B-lactamicos - penicilinas
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FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD EUGENIO ESPEJO Antibióticos β-lactámicos Alexander Suárez Haro. Universidad Tecnológica Equinoccial Quito – Ecuador Septiembre 2014
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Antibioticos B-lactñamicos peniclinas - Farmacología Jesus Flores 5ta Edisión.
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FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD EUGENIO ESPEJO
Antibióticos β-lactámicosAlexander Suárez Haro.
Universidad Tecnológica Equinoccial
Quito – Ecuador
Septiembre 2014
Antibióticos β-lactámicos
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En 1928 -> Fleming->hongo del género Penicillium->penicilina por él mismo,capaz de inhibir el crecimiento de Staphylococcus aureus.
CARACTERÍSTICAS DE LOS B-LACTÁMICOS:
Acción bactericidaAmplio espectroLa existencia de preparados que resisten la inactivación enzimática causadapor las bacterias.Características farmacocinéticas favorables: absorción oral, buena difucióntisular.ESCASOS EFECTOS ADVERSOS.
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Penicilinas: anillo beta lactámico asociado a un anillo tiazolidínico = ácido6-aminopenicilánico.
Se asocia una cadena lateral, la cual determina características antibacterianasy farmacocinéticas de las penicilinas.
CLASIFICACIÓN Y CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS
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PENICILINAS
PENICILINA G
Única que se usa clínicamente.
Se asociaron la procaína y la benzatina para prolongar supresencia en el organismo (penicilina G procaína ypenicilina G benzatina) -> vía intramuscular.
Primeras modificaciones de penicilina G originaron lasfenoxialquilpenicilinas:
-Penicilina V.
-Peneticilina .
-Propicilina.
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PENICILINAS
Introducción de un grupo dimetoxifenil o etoxinaftilorigina: METICILINA y NAFCILINA=> resistentes a lainactivación enzimática por las b-lactamasas del S.aureus.
Introducción del núcleo isoxazolil origina: grupo delas ISOXAZOLILPENICILINAS: oxacilina, cloxacilina.
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Grupo amino en la cadena lateral de la bencilpenicilinaes la característica de las AMINOPENICILINAS:ampicilina, amoxicilina, para ampliar el espectro haciabact. gram -.
Mediante adición de diversos radicales se ha obtenido compuestos con ventajas farmacocinéticas.
PENICILINAS
Farmacología Humana de Jesús Flores, 5ta Ed. 2008
PENICILINAS
Grupo de las CARBOXIPENICILINAS (carbenicilina) y de las UREIDOPENICILINAS (azlocilina) ampliación del espectro.
AMIDINOPENICILINAS (amidinocilina o mecilinam): afinidad exclusiva por PBP – 2 y su derivado pivmecilinam que puede administrarse por vía oral.
La presencia de un grupo metoxi en el anillo, b-lactámico de la TICARCILINA dio lugar a la temocilina resistente a la inactivación enzimática por b-lactamasas.
Farmacología Humana de Jesús Flores, 5ta Ed. 2008
CLASIFICACIÓN DE LAS PENICILINAS
Conservan en su estructura el anillo b-lactámico.
-El Ácido Clavulánico (anillo tiazolidínico sustituido anillo oxazolidínico):
Carece de actividad antibacteriana pero al inhibir competitivamente las b-lactamasas, potencian la actividad de penicilinas.
INHIBIDORES DE B-LACTAMASAS
10Farmacología Humana de Jesús Flores, 5ta Ed. 2008
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibición de la síntesis del peptidoglucano o mureína:
polímero esencial en la pared de casi todas las bacterias (las
clamidias carecen de peptidoglucano y son resistentes
a los b-lactámicos).
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ESTRUCTURA DE LA MUREÍNA
Estructura bacteriana responsable de la forma de las bacterias y de su capacidad de resistir la lisis osmótica.
Polímero de naturaleza glucopeptídica.
Las unidades estructurales de la mureína son dos azúcares: la N-acetilglucosamina (NAG) y el ácido N-acetilmurámico (NAM).
Los gramnegativos tienen una segunda membrana, la membrana externa y se crea espacio periplásmico en el cual esta la mureína.
En las grampositivas no existe la membrana externa y la mureína aparece como una capa más gruesa.
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Estructura de la pared bactriana
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BIOSÍNTESIS DE LA MUREÍNA
FASE 1
• Ocurre en el citoplasma.
El UDP-NAM se obtiene a partir del UDP-NAG en una reacción que es inhibida de forma específica por la fosfomicina.
Los cinco aminoácidos del pentapéptido se añaden al UDP-NAM excepto los dos últimos restos de D-ala que se añaden como un dipéptido.
Se realizana por sintetasas específicas que son independientes de ARNm y ribosomas.
Intervienen racemasas.
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FASE 2
El UDP-NAM pentapéptido se transfiere a bactoprenol anclado en la cara interna de la membrana (bactoprenol) y en esta posición se adiciona la mitad NAG.
Se obtiene una unidad estructural de la mureína : NAG-NAM-pentapéptido unido a la membrana por medio del bactoprenol.
El bactoprenol se difunde a la cara externa de la membrana arrastrando la unidad estructural de mureina.
BIOSÍNTESIS DE LA MUREÍNA
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BIOSÍNTESIS DE LA MUREÍNA
FASE 3
• Fase de polimerización.
¡Una unidad básica se transfiere a un punto de crecimiento de la mureína.
Las enzimas que catalizan esta reacción se denominan transglucolasas.
La biosíntesis de mureína siempre significa crecimiento de mureína que ya existe, no biosíntesis de novo.
La mureína se encuentra sometida a un equilibrio fisiológico de biosíntesis-degradación.
El bactoprenol se debe regenerar a su forma activa para iniciar otro ciclo de polimerización.
La bacitracina inhibe este reciclaje y con ello bloquea la síntesis de mureína.
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BIOSÍNTESIS DE LA MUREÍNA
FASE 4
Producto: polímero lineal de unidades NAG y NAM-pentapéptido.
Formación de los enlaces cruzados entre las cadenas lineales para formar una malla bi o tridimensional.
Estos enlaces se establecen entre los aminoácidos del pentapéptido en posición 3 y el residuo D-ala en posición 4.
La transpeptidasas y la D-ala-carboxipeptidasa son inhibidas por los antibióticos b-lactámicos.
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PROTEÍNAS QUE UNEN PENICILINA (PBP)
Se localizan generalmente en la cara externa de la membranacitoplasmática, las llamamos PBP.
Todas las bacterias presentan un número variable. Ejm: En E. coliexisten unas (PBP1, 1a, 2 y 3) de alto peso molecular y otras (PBP4, 5y 6) de bajo peso molecular con actividad transglucolasa ytranspeptidasa.
La división de E. coli exige dos formas crecimiento de la mureína:
• En la que la célula crece y aumenta de tamaño denominada fase deelongaciónde la mureína, en la que participa principalmente la PBP2
• La división de la célula madre cuando alcanza cierto tamaño y consisteen la formación de un tabique intercelular llamado Septo.
Las PBP de bajo peso molecular presentan diversas actividadeshidrolásicas.
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ACCIÓN DE LOS B-LACTÁMICOS
Inhibición de la transpeptidación en la fase 4 de labiosíntesis de mureína.
La estructura de estos antibióticos en su anillo b-lactámico es similar a la del dipéptido D-ala-D-ala;sustrato natural reconocido por las transpeptidasas enla reacción de entrecruzamiento de mureína.
Los b-lactámicos se unen a la transglucolasa formandoun enlace covalente con una serina de su centro activo,lo que produce la inactivación irreversible de la enzima.
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ACCIÓN DE LOS B-LACTÁMICOS
Los b-lactámicos, para ser activos, deben acceder a lamembrana donde se encuentran las enzimas a las quehan de inhibir.
ACCIÓN DE LOS B-LACTÁMICOS:
Acceso de los b-lactámicos a los sitios de acción.
Interacción del b-lactámico con sitios específicos de
fijación: interacción fármaco-receptor.
Consecuencias de esta
interacción sobre la bacteria.
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ACCIÓN DE LOS B-LACTÁMICOS
La dificultad para alcanzar los sitios de acción puedeexplicar la ineficacia de los b-lactámicos: localizaciónintracelular o bacterias ácido-resistentes.
GRAMPOSITIVOS: Membrana externa accesible.
GRAMNEGATIVOS: Membrana externa que constituye unafuerte barrera para la entrada de solutos polares.
Modificada de Patrignani et al., 1997; Fitzgerald et al., 2001; Patrono C, 2006.
ACCIÓN DE LOS B-LACTÁMICOS
PORINAS: PIM, que contienen un poro de carácterhidrófilo -> permite el paso de compuestos polares pordifusión.
Los compuestos con carga - tienen más dificultades parapasar, ya que el poro está formado por aminoácidoscargados (repulsión electrostática).
La mayoría de los b-lactámicos atraviesan la ME.
En E. coliexisten dos porinas: OmpF y OmpC.
ACCIÓN DE LOS B-LACTÁMICOS
Difusión por las porinas es proceso pasivo: la concentración del antibiótico en el espacio extracelular y periplasmático tienden igualarse.
Concentración del antibiótico en espacio periplasmático depende:
La difusión a través de las membranas externas La susceptibilidad a enzimas inactivadoras (b-
lactamasas)
LPS: barrera de permeabilidad de carácter iónico.Evita la entrada de componentes menos polares.
Para que los B-lactámicos muestren actividad es necesario que la bacteria este creciendo.
En estas condiciones:
Falta de transpeptidación y las autolisinas: hacen que la mureína se debilite y la bacteria muere por lisis osmótica.
Si bacterias no están en crecimiento son insensibles a la acción de las penicilinas.
ACCIÓN DE LOS B-LACTÁMICOS
Para que los B-lactámicos muestren actividad es necesario que la bacteria este creciendo.
En estas condiciones:
Falta de transpeptidación y las autolisinas: hacen que la mureína se debilite y la bacteria muere por lisis osmótica.
Si bacterias no están en crecimiento son insensibles a la acción de las penicilinas.
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SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Las células que no son lisiadas por varias razones dan lugar a un
fenómeno denominado Tolerancia (Fracaso en el tratamiento).
Tolerancia: respuesta bacteriostática en lugar de bactericida a los b-
lactámicos.
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Alteraciones del transporte
Modificación de los sitios de acción
Producción de b-lactamasas
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA
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ALTERACIÓN DEL TRANSPORTE
Los b-lactámicos deben alcanzar sus puntos defijación (PBP) en la cara externa de la membranacitoplasmática.
-Grampositivas: Fácilmente.
-Gramnegativas: difusión a través de las porinas.
Acción de las bombas de salida o de expulsión.
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MODIFICACIÓN DE LOS SITIOS DE ACCIÓN
Producción de PBP con una afinidad disminuida por los b-lactámicos.
S. aureus: PBP2 normal=> PBP2a o PBP2’ que tiene muy baja afinidad por la meticilina
Los enterococos =>PBP5 con afinidad disminuida.
Neumococos: 3 PBP alterados PBP1a, 2b y 2x
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PRODUCCIÓN DE B-LACTAMASAS
Las b-lactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo b-lactámico compuestos inactivos.
En organismos grampositivos síntesis de b-lactamasassuele ser inducible por la presencia de antibiótico y las enzimas se secretan al medio externo en gran cantidad, produciendo su destoxificación.
En bacterias gramnegativas se sintetizan de forma constitutiva y en pequeña cantidad; inactivan al antibiótico cuando pasan al periplasma a través de las porinas.
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TIPOS DE B-LACTAMASAS
Especificidad de sustrato: penicilinasa o cefalosporinasa.
Clase molecular: Comparaciones de secuencias de aminoácidos de proteínas .
Susceptibilidad a inhibidores:
Localización genética: en un plásmido o en el cromosoma.
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EVOLUCIÓN DE LAS B-LACTAMASAS
Origen evolutivo PBP con actividad D-ala-D-ala carboxipeptidasa.
Las B-lactamasas actuales evolucionan a partir de las más primitivas.
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EVOLUCIÓN DE LAS B-LACTAMASAS
CLASE A
• Son enzimas de tipo TEM.
• Frecuentes en plásmidos de enterobacterias.
• TEM1 hidrolizaban penicilinas y cefalosporinas
• Las b-lactamasas de tipo TEM son capaces de aceptar cambios en su secuencia, ampliando su gama de sustratos, sin afectar su estabilidad ni su actividad enzimática.
• Otros tipos de enzimas son las SHV, han sufrido un proceso de evolución paralelo.
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CLASE B
• Son metalo-beta- lactamasa que requieren un átomo
• de Zn para hidrolizar el antibiótico.
CLASE C
• Son cefalosporinasascromosómicas presentes en muchas enterobacterias, que pueden ser o no inducibles.
CLASE D
• Tienen gran actividad frente a axacilina y cloxacilina.
VARIANTES
Beta lactamasas de espectro extendido ( BLEE): Son similares a las enzimas clásicas pero tiene la capacidad de inactivar la mayoria de antibióticos b-lactamicos excepto la cefmicina y los cabapenemes. Se derivan de la CLASE A
B-lactamasas resistentes a los inhibidores : Son los de clase A
Enzimas de clase C (plasmídicas) eran de localización cromosómica y no transmisibles por conjugación pero cuando pasan a plásmidos amplían su espectro
INHIBIDORES DE B-LACTAMASAS
Compuestos de estructura química
análoga a los B-lactámicos.
Son inhibidores competitivos de ciertas B-lactamasas mediadas
por plásmidos o cromosomas.
Carecen de actividad antibacteriana propia
pero potencian la actividad de los B-
lactámicos.
Tienen acción sinérgica ( ácidos clavulámico y
amoxicilina).
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
Gran actividad de la penicilina G sobre varias especies bacterianas: gram positivas y anaerobias.
Escasa sensibilidad de Enterococus faecalis a los B-lactámicos.
Amplio espectro que cubren las penicilinas con actividad anti pseudomonas.
Actividad de cefalosporinas de primera generación sobre grampositivas.
Actividad de cefalosporina de tercera generación sobre pseudomonas aeruginosa.
Penicilinas con actividad sobre bacterias anaeróbias ( excepción b fragilis).
La actividad de los monobactámicos queda limitada a bacterias gramnegativas, siendo su espectro comparable al de los aminoglucósidos.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
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CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
• La absorción oral de la ampicilina mejora cuando se modifica ligeramente la molécula.
• Los niveles plasmáticos de los derivados son el doble de los conseguidos con ampicilina.
• Las diferencias entre la velocidad de absorción y eliminación hacen posible incrementar el intervalo entre dosis.
• Monobactámicos y carbapenemes deben administrarse por vía parenteral.
ABSORCIÓN: buena
absorción oral.
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CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
• b-lactámicos son sustancias hidrófilas, con bajo grado de unión a las proteínas plasmáticas, que favorece la difusión tisular.
• Distribución es buena.
• Concentraciones adecuadas en:
• Liquido pleural.
• Pericardio.
• Líquido sinovial.
• Paso al SNC escaso en condiciones normales.
• Atraviesan la barrera placentaria y son recomendados por su escasa toxicidad.
DISTRIBUCIÓN:
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CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
• La mayoría son eliminados por la orina sin ser metabolizados.
• La excreción renal de penicilinas se produce por filtración y secreción tubular activa.
• Intervalo de administración de un antibiótico debe ser de 4 veces la semivida en infecciones graves, 6 veces para infecciones de gravedad moderada.
METABOLISMO Y EXCRECIÓN:
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CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
Penicilina G semivida de 30min.
Esta semivida puede variar en diferentes situacionesfisiopatológicas que tienen variaciones en el mecanismode eliminación.
Insuficiencia renal: reducir la dosis o aumentar el intervalo deadministración cuando el aclaramiento de creatinina es menora 50ml/min.
Recién nacido: especialmente prematuros.
Personas de edad avanzada.
Niños y jóvenes puede estar reducida la semivida.
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RELACIÓN ENTRE LA FARMACOCINÉTICA Y LA FARMACODINAMIA
El tiempo durante el cual las penicilinas se encuentren en concentraciones superiores a la CMI en el lugar de infección es le parámetro que determina la respuesta al tratamiento.
Depende del efecto postantibiótico.
• GRAMPOSITIVAS: 2 A 3h.
• GRAMNEGATIVAS: es muy corto.
Es por eso que hay una buena evolución en pacientes en los que se administra estos antibióticos en infusión continua o con una administración intermitente.
42FLORES, Jesús, Farmacología Humana 5Ta edición
REACCIONES ADVERSAS
Reacciones de hipersensibilidad:
• Aparición inmediata: 2-30min.
• Aparición a acelerada: 1-72 hora.
• Tardías: mayor a 72 horas.
Gravedad: desde erupciones cutáneas hasta reacción
anafiláctica inmediata a su administración.
• Reacciones anafilácticas : 0.2%
• Mortales : 0. 001%
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REACCIONES ADVERSAS
Debe evitarse la terapia con penicilinas en un paciente realmente
alérgico siempre que sea posible,
pero si el tratamiento con estos antibióticos es imprescindible, existe la
posibilidad de desensibilizar al paciente
mediante la administración oral o
subcutánea de cantidades muy
pequeñas y crecientes de
penicilina con los intervalos
recomendados.
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EFECTOS ADVERSOS
Alteraciones gastrointestinales: diarreas.
Aumento reversible de las transaminasas ej: oxacilina.
Alteraciones hematológicas: anemias, neutropenias y disminución de plaquetas (carbenicilina).
Hipopotasemia compuestos con gran cantidad de Na (carbenicilina, ticarcilina).
Nefritis intersticial (metilcilinas).
Encefalopatía: mioclonias, convulsiones clónicas, o tónico clónicas de extremidades, somnolencia, estupor, coma (penicilinas G).
45FLORES, Jesús, Farmacología Humana 5Ta
edición págs. 1197- 1219
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Infecciones ORL
• Amigdalitis Bacteriana. Penicilina G Benzatina intramuscular.
• 1200000 U en adultos y 600000 en niños .
• Penicilina V oral 50mg/kg/día 4 tomas por 7-10 d.
• Otitis media y sinusitis aguda. Amoxicilina 250-500mg cada 8h por 7-10d.
Infecciones respiratorias
• Neumonía extrahospitalaria. Penicilina G procaína 600000 U c/12h por 5 días.
• penicilina oral 400000-600000 U c/6h por 5 días.
• Bronquitis. Amoxicilina 500 mg c/8h por 7-10 días.
Infecciones óseas y articulares
• S. Aureus Penicilinas resistentes a B-lactamasas: isoxazolilpenicilinas.
Infecciones cutáneas y de tejidos blandos
• S. Aureus y S. pyogenes. Penicilina G o penicilina oral.
Infecciones del S. Nervioso
Meningitis. Bacilos gram – y estreptococo del grupo B.
• Ampieilina 100- 200 mg/kg/dia en 2-4 dosis.
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APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Infecciones urinarias
• Extrahospitalarias. Amoxicilina 3g o 500mg cada 8h por 3-5días.
Infecciones ginecológicas
Infecciones de trasmisión sexual
• Sifilis. Penicilina G Benzatina 2,4 millones de U vía IV.
• Eritromicina 500mg c/6h por 15 días.
Infecciones intestinales Ampicilina.
Endocarditis bacteriana S viridans.
Endocarditis estreptocócica. Penicilina G 2 millones de U c/4h por 4 semanas.
Infecciones dentarias
• Penicilina G o V. 250-500 mgc/6h.
Profilaxias quirúrgica
• Otras infecciones
• Clotridium tetani. Penicilina G, 2 millones de U c/ah por VI.
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BIBLIOGRAFÍA
FARMACOLOGÍA HUMANA: Jesús Flórez; 5ta Edición.
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