ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zarzio 30 MU/0,5 ml solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución contiene 60 millones de unidades (MU) [equivalentes a 600 microgramos (μg)] de filgrastim*. Cada jeringa precargada contiene 30 MU (equivalentes a 300 μg) de filgrastim en 0,5 ml.

* Factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) humano recombinante metionilado producido en E coli por tecnología de DNA recombinante.

Excipiente: cada ml de solución contiene 50 mg de sorbitol (E420)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada (inyectable o perfusión)

Solución transparente, de aspecto incoloro a ligeramente amarillento.

4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

- Reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de la neutropenia febril en los pacientes tratados con quimioterapia citotóxica establecida para enfermedades malignas (con la excepción de la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos) y reducción de la duración de la neutropenia en los pacientes sometidos a tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea que se considere que presentan un mayor riesgo de experimentar neutropenia grave prolongada.

La eficacia y la seguridad del filgrastim son similares en los adultos y en los niños tratados con quimioterapia citotóxica.

- Movilización de las células progenitoras de sangre periférica (PBPC).

- En niños y adultos con neutropenia congénita grave, cíclica o idiopática, con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤ 0,5 x 109/l y una historia de infecciones graves o recurrentes, la administración a largo plazo de filgrastim está indicada para aumentar el recuento de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de los acontecimientos relacionados con las infecciones.

- Tratamiento de la neutropenia persistente (RAN ≤ 1,0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por VIH, para reducir el riesgo de desarrollar infecciones bacterianas cuando otras opciones de tratamiento no sean adecuadas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con filgrastim debe administrarse únicamente en colaboración con un centro de oncología que tenga experiencia en el uso del factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) y en hematología y que disponga de las instalaciones necesarias para el diagnóstico.

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Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro de oncología-hematología con experiencia suficiente en este campo y en el que el seguimiento de las células progenitoras hematopoyéticas pueda realizarse de una forma correcta.

Zarzio está disponible en presentaciones de dosis de 30 MU/0,5 ml y 48 MU/0,5 ml.

Quimioterapia citotóxica establecida

La dosis recomendada de filgrastim es de 0,5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día). La primera dosis de filgrastim no debe administrarse antes de haber transcurrido 24 horas desde la finalización de la quimioterapia citotóxica.

La dosificación diaria se debe mantener hasta que se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células retorne a su rango normal. Después de la quimioterapia establecida en tumores sólidos, linfomas y leucemias linfoides, se prevé que la duración del tratamiento necesario para alcanzar estos criterios sea de hasta 14 días. Tras el tratamiento de inducción y consolidación en la leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede ser bastante mayor (hasta 38 días) dependiendo del tipo, la posología y las pautas de administración de la quimioterapia citotóxica.

Los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica experimentan un aumento transitorio del recuento de neutrófilos que ocurre típicamente 1 - 2 días después de iniciar la administración de filgrastim. Sin embargo, para conseguir una respuesta terapéutica sostenida no se debe suspender el tratamiento con filgrastim hasta que se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células retorne a su rango normal. No se recomienda, por tanto, la interrupción prematura del tratamiento con filgrastim antes de alcanzar el nadir teórico de neutrófilos.

Pacientes tratados con terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea La dosis inicial recomendada de filgrastim es de 1,0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día). La primera dosis de filgrastim no debe aplicarse en las primeras 24 horas después de la administración de la quimioterapia citotóxica, pero sí en un plazo menor de 24 horas con respecto a la realización de la transfusión de médula ósea.

Ajustes de la dosis: una vez sobrepasado el nadir de neutrófilos, la dosis diaria de filgrastim se ajustará en función de la respuesta celular obtenida de la siguiente forma:

Recuento absoluto de neutrófilos Ajuste de la dosis de filgrastim RAN > 1,0 x 109/l durante 3 días consecutivos Reducir a 0,5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día).

Si el RAN permanece > 1,0 x 109/l durante 3 días consecutivos más Suspender el filgrastim

Si el RAN desciende a < 1,0 x 109/l durante el período de tratamiento, se debe reajustar de nuevo la dosis de filgrastim siguiendo los pasos previamente indicados

Movilización de PBPC

Pacientes sometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de trasplante autólogo de PBPC La dosis recomendada de filgrastim cuando se administra solo para la movilización de PBPC es de 1,0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) durante 5 - 7 días consecutivos. Momento de realización de las leucoféresis: una o dos leucoféresis en los días 5 y 6 suelen ser suficientes. En otras circunstancias, pueden ser necesarias leucoféresis adicionales. La administración de filgrastim debe mantenerse hasta la última leucoféresis.

La dosis recomendada de filgrastim para movilizar las PBPC tras una quimioterapia mielosupresora es de 0,5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día), administrados diariamente desde el primer día tras la conclusión de la quimioterapia hasta que se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células alcance su rango normal. Se debe realizar la leucoféresis en el período en el que el RAN aumente de < 0,5 x 109/l a > 5,0 x 109/l. En aquellos pacientes que no hayan sido sometidos a

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quimioterapia extensiva, una única leucoféresis suele ser suficiente. En otras circunstancias, se recomiendan leucoféresis adicionales.

No hay comparaciones prospectivas aleatorizadas de los dos métodos de movilización recomendados (filgrastim solo o en combinación con quimioterapia mielosupresora) dentro del mismo grupo de pacientes. El grado de variación entre los pacientes individuales y los análisis de laboratorio de las células CD34+ significa que la comparación directa entre los diferentes estudios es difícil. Es, por lo tanto, complicado recomendar un método optimo. La elección del método de movilización debería considerarse en función de los objetivos globales del tratamiento individual de cada paciente.

Donantes sanos antes del trasplante alogénico de PBPC Para la movilización de las PBPC en los donantes sanos antes de un trasplante alogénico de PBPC, el filgrastim debe administrarse en dosis de 1,0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) durante 4 - 5 días consecutivos. Las leucoféresis deben iniciarse el día 5 y, si fuera necesario, continuar hasta el día 6 con objeto de recoger 4 x 106 células CD34+/Kg de peso del receptor.

Neutropenia Crónica Grave (NCG)

Neutropenia congénita La dosis inicial recomendada es de 1,2 MU/Kg/día (12 μg/Kg/día), administrada en dosis única o repartida en varias tomas.

Neutropenia idiopática o cíclica La dosis inicial recomendada es de 0,5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día), administrada en dosis única o repartida en varias tomas.

Ajustes de la dosis El filgrastim se debe administrar diariamente hasta alcanzar y poder mantener el recuento de neutrófilos por encima de 1,5 x 109/l. Una vez conseguida la respuesta, se establecerá la dosis mínima eficaz para mantener este nivel. Para mantener un recuento de neutrófilos adecuado, es necesaria la administración diaria a largo plazo.

Al cabo de 1 - 2 semanas de tratamiento, la dosis inicial se puede duplicar o dividir por la mitad, dependiendo de la respuesta del paciente. Posteriormente, la dosis se puede ajustar individualmente en intervalos de 1 - 2 semanas con el fin de mantener un recuento medio de neutrófilos entre 1,5 x 109/l y 10 x 109/l. En los pacientes con infecciones graves se puede proceder a un aumento más rápido de la dosis. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientes que respondieron al tratamiento presentaron una respuesta completa a dosis ≤ 2,4 MU/Kg/día (24 μg/Kg/día). En pacientes con neutropenia crónica grave (NCG), no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la administración de filgrastim por encima de 2,4 MU/Kg/día (24 μg/Kg/día).

Infección por VIH

Reversión de la neutropenia La dosis inicial recomendada de filgrastim es de 0,1 MU/Kg/día (1 μg/Kg/día) administrados diariamente con ajuste de la dosis hasta un máximo de 0,4 MU/Kg/día (4 μg/Kg/día) hasta que se alcance y pueda mantener un recuento normal de neutrófilos (RAN > 2,0 x 109/l). En los ensayos clínicos, > 90% de los pacientes respondieron a estas dosis y presentaron una reversión de la neutropenia en una mediana de 2 días.

En un pequeño número de pacientes (< 10%) se necesitaron dosis de hasta 1,0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) para revertir la neutropenia.

Mantenimiento del recuento normal de neutrófilos Una vez lograda la reversión de la neutropenia, se debe determinar la dosis mínima eficaz necesaria para mantener el recuento normal de los neutrófilos. Se recomienda comenzar el ajuste de dosis con 30 MU/día (300 μg/día) cada dos días. Dependiendo del RAN del paciente, puede ser necesario continuar con el ajuste de la dosis con objeto de mantener el recuento de neutrófilos > 2,0 x 109/l. En los ensayos clínicos, se requirió la administración de 30 MU/día (300 μg/día) durante 1 - 7 días a la

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semana para mantener el RAN > 2,0 x 109/l, con una mediana de la frecuencia de dosis de 3 días a la semana. Puede ser necesaria una administración a largo plazo para mantener el RAN > 2,0 x 109/l.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con insuficiencia renal/hepática Los estudios sobre filgrastim en pacientes con alteración grave de la función renal o hepática demuestran que su perfil farmacodinámico y farmacocinético es similar al observado en individuos normales. No se requiere ajuste de dosis en estas circunstancias.

Pacientes pediátricos con neutropenia crónica grave (NCG) y cáncer El 65% de los pacientes estudiados en los ensayos clínicos sobre NCG eran menores de 18 años. Para este grupo de edad, que incluye mayoritariamente pacientes con neutropenia congénita, la eficacia del tratamiento fue demostrada. No se observó ninguna diferencia en el perfil de seguridad de los pacientes pediátricos tratados de NCG en comparación con los adultos.

Los datos procedentes de estudios clínicos en pacientes pediátricos indican que la seguridad y la eficacia del filgrastim son similares en adultos y niños tratados con quimioterapia citotóxica.

Las dosis recomendadas en los pacientes pediátricos tratados con quimioterapia citotóxica mielosupresora son las mismas que en los adultos.

Pacientes de edad avanzada Los ensayos clínicos con filgrastim han incluido un pequeño número de pacientes ancianos. No se ha realizado ningún estudio específico en este grupo de población. Por lo tanto, no es posible establecer una recomendación posológica específica para estos pacientes.

Forma de administración

Quimioterapia citotóxica establecida El filgrastim puede administrarse diariamente en inyección subcutánea o, alternativamente, en perfusión intravenosa de 30 minutos de duración. Para más instrucciones sobre la dilución en solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%) antes de la perfusión, ver sección 6.6. Es preferible la vía subcutánea en la mayoría de los casos. Existe alguna evidencia procedente de un estudio de adminitración en dosis única de que la administración intravenosa puede acortar la duración del efecto. La relevancia clínica de este hecho con respecto a la administración de múltiples dosis no está clara. La elección de la vía de administración depende de las circustancuas clínicas individuales. En ensayos aleatorizados, se administraron por vía subcutánea dosis de 23 MU/m2/día (230 μg/m2/día), es decir, 0,4 - 0,84 MU/Kg/día (4 - 8,4 μg/Kg/día).

Pacientes tratados con terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea El filgrastim se administra como una perfusión intravenosa breve de 30 minutos o como una perfusión subcutánea o intravenosa continua de 24 horas de duración, en ambos casos tras la dilución en 20 ml de solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%). Para más información acerca de las instrucciones de dilución, ver la sección 6.6.

Movilización de PBPC Inyección subcutánea.

Para la movilización de PBPC en pacientes sometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de trasplante autólogo de PBPC, la dosis recomendada de filgrastim también se puede administrar como perfusión subcutánea continua de 24 horas. Para la perfusión, el filgrastim se debe diluir en 20 ml de solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%). Para más información acerca de las instrucciones de dilución con solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%) antes de la perfusión, ver la sección 6.6.

NCG/Infección por VIH Inyección subcutánea.

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4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Precauciones especiales

Filgrastim no se debe utilizar para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica por encima de las pautas de tratamiento establecidas (ver más adelante).

Filgrastrim no se debe administrar a pacientes con neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) con citogenética anómala (ver más adelante).

Quimioterapia citotóxica establecida

Crecimiento de células malignas Desde que distintas investigaciones mostraron que el G-CSF puede promover el crecimiento in vitro de las células mieloides, es necesario tener en cuenta las siguientes precauciones.

La seguridad y la eficacia de la administración de filgrastim en los pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica no se conocen todavía. Por esta razón, el filgrastim no está indicado en estas enfermedades. Debe ponerse especial cuidado en distinguir el diagnóstico de leucemia mieloide crónica en transformación blástica del de leucemia mieloide aguda.

Debido a los pocos datos disponibles sobre seguridad y eficacia en los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) secundaria, filgrastim debe administrarse con precaución.

La seguridad y la eficacia de la administración de filgrastim en pacientes < 55 años con LMA de novo y buena citogenética [t(8;21), t(15;17) e inv(16)] no han sido establecidas.

Leucocitosis Se han observado recuentos leucocitarios de 100 x 109/l o superiores en menos del 5% de los pacientes tratados con filgrastim en dosis superiores a 0,3 MU/Kg/día (3 μg/Kg/día). No se ha notificado ningún efecto adverso directamente atribuible a este grado de leucocitosis. Sin embargo, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas a esta leucocitosis tan intensa, se debe controlar periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento con filgrastim. Si el recuento leucocitario supera un nivel de 50 x 109/l después del nadir teórico, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con filgrastim. Sin embargo, durante el período de administración de filgrastim para la movilización de PBPC, debe suspenderse o disminuirse la dosis si el recuento de leucocitos aumenta hasta > 70 x 109/l.

Riesgos asociados con el aumento de la dosis de la quimioterapia Se debe tener especial cautela con los pacientes tratados con quimioterapia de altas dosis, ya que no se ha demostrado una mejora de los resultados obtenidos sobre el tumor y la intensificación de las dosis de quimioterapia puede conducir a una mayor toxicidad, incluidos efectos cardíacos, pulmonares, neurológicos y dermatológicos (consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto de los distintos agentes quimioterápicos utilizados).

El tratamiento con filgrastim en monoterapia no evita la trombocitopenia y la anemia secundarias a la quimioterapia mielosupresora. Debido a la posibilidad de recibir dosis más altas de quimioterapia (p. ej., dosis completas de acuerdo con el protocolo prescrito), el paciente puede estar expuesto a un mayor riesgo de trombocitopenia y anemia. Por ello, es recomendable realizar controles periódicos del recuento plaquetario y del valor hematocrito. Deberán tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren agentes quimioterápicos, tanto solos como combinados, con capacidad conocida para producir trombocitopenia grave.

Se ha demostrado que el uso de PBPC movilizadas por filgrastim reduce la intensidad y la duración de la trombocitopenia tras la quimioterapia mielosupresora o mieloablativa.

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Otras precauciones especiales No se han estudiado los efectos del filgrastim en los pacientes con una reducción considerable de los progenitores mieloides. El filgrastim actúa fundamentalmente sobre los precursores de los neutrófilos y ejerce su efecto mediante el aumento del recuento de neutrófilos. Por ello, en los pacientes con disminución de las células precursoras, la respuesta de los neutrófilos puede estar disminuida (como aquellos tratados con radioterapia o quimioterapia extensivas o aquellos con infiltración tumoral de la médula ósea).

Se han notificado casos de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y de muerte en pacientes tratados con G-CSF tras un trasplante alogénico de médula ósea (ver sección 5.1).

Movilización de PBPC

Exposición previa a agentes citotóxicos Los pacientes que han sido sometidos a una terapia mielosupresora previa muy extensiva, seguida de la administración de filgrastim para la movilización de las PBPC, pueden no manifestar una movilización suficiente de las mencionadas células sanguíneas como para alcanzar el rendimiento mínimo recomendado (≥ 2,0 x 106/células CD34+/Kg) o una aceleración de la recuperación plaquetaria del mismo grado.

Algunos agentes citotóxicos muestran una especial toxicidad sobre el reservorio progenitor hematopoyético y ello puede afectar negativamente a la movilización de las células progenitoras. Agentes como el melfalán, la carmustina (BCNU) y el carboplatino, cuando se administran durante períodos prolongados previos al intento de movilización de las células progenitoras, pueden reducir el rendimiento del mismo. Sin embargo, la administración de melfalán, carboplatino o BCNU junto con filgrastim ha mostrado ser eficaz en la movilización de las células progenitoras. Cuando se contemple la posibilidad de realizar un trasplante de PBPC, se recomienda planificar el procedimiento de movilización de células madre al comienzo del período de tratamiento del paciente. En estos pacientes, antes de administrar altas dosis de quimioterapia, debe prestarse especial atención al número de células progenitoras movilizadas. Si los rendimientos no son adecuados, según los criterios citados anteriormente, se deben considerar otras formas alternativas de tratamiento que no requieran apoyo de células progenitoras.

Valoración del rendimiento de células progenitoras Se recomienda prestar especial atención al método de cuantificación para valorar el número de células progenitoras recolectadas en los pacientes tratados con filgrastim. Los resultados de los análisis de la citometría de flujo del número de células CD34+ varían en función de la metodología utilizada en cada caso y, por lo tanto, deben interpretarse con precaución las recomendaciones numéricas basadas en estudios realizados en otros laboratorios.

Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ transfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras altas dosis de quimioterapia indican que dicha relación es compleja pero continua. La recomendación de un rendimiento mínimo ≥ 2,0 x 106/células CD34+/Kg se basa en las experiencias publicadas que tuvieron como resultado una reconstitución hematológica adecuada. Los rendimientos superiores a este mínimo parecen correlacionarse con una recuperación más rápida y los inferiores con una recuperación más lenta.

Donantes sanos antes de un transplante alogénico de PBPC La movilización de PBPC no ofrece ningún beneficio clínico directo a los donantes sanos y solamente debe considerarse en el marco de un trasplante alogénico de células madre.

La movilización de PBPC solamente debe considerarse en donantes que cumplan los criterios de elegibilidad clínicos y de laboratorio estándar para la donación de células madre, prestando especial atención a los valores hematológicos y a las infecciones.

No se han realizado evaluaciones de la seguridad y la eficacia de filgrastim en donantes sanos < 16 años o > 60 años.

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Después de la administración de filgrastim y de los procedimientos de leucoféresis, se ha observado trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l) en el 35% de los sujetos estudiados. Entre ellos, se notificaron dos casos con plaquetas < 50 x 109/l que se atribuyeron al procedimiento de leucoféresis. En caso de ser necesaria más de una leucoféresis, se debe prestar especial atención a los donantes que antes de la aféresis tengan plaquetas < 100 x 109/l; en general, no se recomienda efectuar aféresis si el recuento de plaquetas es < 75 x 109/l.

No deben realizarse leucoféresis a donantes tratados con anticoagulantes o con alteraciones conocidas de la hemostasia.

Debe suspenderse la administración de filgrastim o reducirse su posología si el recuento de leucocitos alcanza niveles > 70 x 109/l.

Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de las PBPC deben controlarse hasta que los índices hematológicos vuelvan a los valores normales. La seguridad a largo plazo de los donantes continúa en evaluación. Durante hasta un máximo de 4 años, no ha habido ninguna notificación de hematopoyesis anómala en donantes sanos. Aún así, no se puede descartar el riesgo de estimulación de algún clon mieloide maligno. Se recomienda que el centro de aféresis lleve un control y un seguimiento sistemáticos de los donantes de células madre para garantizar la vigilancia de la seguridad a largo plazo.

Se han observado modificaciones citogenéticas transitorias en donantes sanos tratados con G-CSF. Se desconoce el significado de dichos cambios en términos de desarrollo de enfermedades malignas hematológicas. Se han notificado casos frecuentes, pero generalmente asintomáticos, de aumento del tamaño del bazo y casos muy raros de ruptura esplénica en donantes sanos y en pacientes después de la administración de G-CSF. Algunos casos de ruptura esplénica fueron mortales. Por lo tanto, debe realizarse una vigilancia estrecha del tamaño del bazo (p. ej., mediante exploración clínica o ecografía). Debe considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes y/o pacientes que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.

En los estudios postcomercialización, se han notificado acontecimientos adversos pulmonares (hemoptisis, hemorragia pulmonar, infiltrados pulmonares, disnea e hipoxia) en muy raras ocasiones en los donantes sanos. En caso de sospecha o confirmación de acontecimientos adversos pulmonares, debe plantearse la interrupción del tratamiento con filgrastim y proporcionarse la atención médica adecuada.

Receptores de PBPC alogénicas movilizadas con filgrastim Los datos disponibles indican que las interacciones inmunológicas entre el injerto alogénico de PBPC y el receptor pueden estar asociadas a un mayor riesgo de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) aguda o crónica que el trasplante de médula ósea.

Neutropenia crónica grave (NCG)

Hemograma El recuento de plaquetas se debe controlar cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. En los pacientes que desarrollen trombocitopenia, es decir, aquellos con un recuento de plaquetas persistentemente < 100.000/mm3, debe valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con filgrastim de forma intermitente o de reducir su dosis.

Existen también otros cambios del hemograma, como anemia y aumento transitorio de los progenitores mieloides, que obligan a vigilar cuidadosamente los recuentos celulares.

Transformación hacia leucemia o síndrome mielodisplásico Conviene poner especial cuidado en el diagnóstico de neutropenia crónica grave para diferenciarlo de otros trastornos hematopoyéticos como la anemia aplásica, la mielodisplasia y la leucemia mieloide. Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas, así como un estudio de la morfología de la médula ósea y del cariotipo.

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Se ha observado una baja frecuencia (aproximadamente el 3%) de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia en los pacientes con NCG incluidos en ensayos clínicos que recibieron tratamiento con filgrastim. Esta observación sólo se ha hecho en pacientes con neutropenia congénita. El SMD y las leucemias son complicaciones naturales de la enfermedad y su relación con el tratamiento con filgrastim es incierta. Un subgrupo de aproximadamente el 12% de los pacientes cuyas evaluaciones citogenéticas fueron normales en condiciones basales, presentaron posteriormente anomalías, incluida una monosomía 7, en las evaluaciones repetidas sistemáticas. Si los pacientes con NCG desarrollan anomalías citogenéticas, se debe sopesar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio de continuar con el tratamiento con filgrastim; éste se debe interrumpir si se desarrolla un SDM o una leucemia. No está claro en la actualidad si el tratamiento a largo plazo de los pacientes con NCG los predispone a sufrir anomalías citogenéticas, SMD o transformación leucémica. Se recomienda efectuarles exámenes morfológicos y citogenéticos de la médula ósea en intervalos regulares (aproximadamente cada 12 meses).

Otras precauciones especiales Se deben excluir las causas de neutropenia transitoria, como las infecciones víricas.

El aumento del tamaño del bazo es una consecuencia directa del tratamiento con filgrastim. El 31% de los pacientes participantes en estudios presentaron esplenomegalia detectable por palpación. El aumento del volumen del bazo, medido radiográficamente, se presentó al comienzo del tratamiento con filgrastim y tendió a estabilizarse. La progresión del aumento del tamaño del bazo disminuyó o quedó frenada al reducir la dosis y sólo un 3% de los pacientes requirieron esplenectomía. Debe evaluarse de forma regular el tamaño del bazo. Para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico, basta con realizar una palpación abdominal.

Se observó hematuria/proteinuria en un pequeño número de pacientes, por lo que es necesario efectuar análisis periódicos de la orina para vigilar esta complicación.

La seguridad y la eficacia del filgrastim no están establecidas en los recién nacidos y en los pacientes con neutropenia autoinmune.

Infección por VIH

Hemograma El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe monitorizarse cuidadosamente, en especial durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. Algunos pacientes responden muy rápidamente a la dosis inicial de filgrastim con un aumento considerable del recuento de neutrófilos. Se recomienda la medición diaria del RAN durante los 2 - 3 primeros días de tratamiento con filgrastim. A partir de entonces, se recomienda medir el RAN al menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas y, posteriormente, una vez a la semana o una vez cada dos semanas durante la terapia de mantenimiento. Durante la administración intermitente de 30 MU/día (300 μg/día) de filgrastim pueden producirse grandes fluctuaciones del RAN a lo largo del tiempo. Con objeto de determinar el nadir o nivel valle del RAN del paciente, se recomienda que se tomen muestras sanguíneas para medir el RAN inmediatamente antes de la administración de cualquier dosis prevista de filgrastim.

Riesgos asociados con dosis más altas de medicamentos mielosupresores El tratamiento con filgrastim solo no evita la trombocitopenia ni la anemia causadas por los tratamientos mielosupresores. Como consecuencia de la posibilidad de recibir dosis más altas o un mayor número de estos medicamentos con el tratamiento con filgrastim, el paciente puede presentar un riesgo mayor de desarrollar trombocitopenia y anemia. Se recomienda vigilar los recuentos sanguíneos de forma regular (ver más arriba).

Infecciones y enfermedades malignas causantes de mielosupresión La neutropenia puede deberse a la infiltración de la médula ósea por infecciones oportunistas, como el complejo Mycobacterium avium, o a enfermedades malignas como los linfomas. En los pacientes con enfermedades malignas o infecciones que han infiltrado la médula ósea, se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado para dichos trastornos, además de la administración de

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filgrastim para el tratamiento de la neutropenia. No están bien establecidos los efectos del filgrastim sobre la neutropenia causada por infecciones o tumores con infiltración de la médula ósea.

Otras precauciones especiales

En raras ocasiones, se han notificado efectos adversos pulmonares, en particular neumonía intersticial, tras la administración de G-CSF (ver la sección 4.8). Los pacientes con historia reciente de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar un mayor riesgo. La aparición de síntomas respiratorios como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar, puede ser un indicio preliminar de un síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA). En estos casos, se debe suspender la administración de filgrastim y administrar el tratamiento apropiado.

La monitorización de la densidad ósea puede estar indicada en los pacientes que presenten una enfermedad osteoporótica de base y reciban tratamiento continuado con filgrastim durante más de 6 meses.

Se han notificado crisis de células falciformes, en algunos casos con desenlace mortal, en pacientes con anemia de células falciformes tratados con filgrastim. El médico debe obrar con cautela en aquellos casos en los que considere la administración de filgrastim en pacientes con anemia de células falciformes, que sólo se planteará tras evaluar minuciosamente los potenciales riesgos y beneficios.

El aumento de la actividad hematopoyética de la médula ósea en respuesta a la terapia con el factor de crecimiento se ha asociado con hallazgos positivos transitorios en las pruebas de imagen ósea. Esto se debe tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados de dichas pruebas.

Excipientes

Zarzio contiene sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben utilizar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han establecido definitivamente la seguridad y la eficacia del filgrastim cuando éste se administra el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora. No se recomienda el empleo de filgrastim desde 24 horas antes hasta 24 horas después de la quimioterapia, debido a la sensibilidad de las células mieloides en fase de replicación rápida a la quimioterapia citotóxica mielosupresora. Las evidencias preliminares provenientes de un pequeño número de pacientes tratados concomitantemente con filgastrim y 5-fluorouracilo indican que se puede exacerbar la gravedad de la neutropenia.

Todavía no se han investigado en ensayos clínicos las posibles interacciones con otros factores de crecimiento hematopoyético y citocinas.

Debido a que el litio estimula la liberación de neutrófilos, es probable que potencie el efecto del filgrastim. Aunque esta interacción no se ha investigado formalmente, no hay evidencias de que pueda ser nociva.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de filgrastim en mujeres embarazadas. En la literatura médica hay publicaciones en las que se demuestra que filgrastim atraviesa la barrera placentaria en las mujeres embarazadas. En los ensayos realizados en ratas y conejos, no se encontraron evidencias de que filgrastim sea teratogénico. Se ha observado una mayor incidencia de pérdidas embrionarias en los conejos, pero ningún tipo de malformación.

Por lo tanto, en el embarazo es preciso valorar el posible riesgo que implica para el feto el empleo del filgrastim frente a los beneficios terapéuticos esperados.

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Se desconoce si el filgrastim se excreta en leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante el período de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia del filgrastim sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

La reacción adversa comunicada con mayor frecuencia en relación con el filgrastim es dolor musculoesquelético de intensidad leve a moderada, síntoma que aparece en más de un 10% de los pacientes. En general, el dolor musculoesquelético responde satisfactoriamente a los analgésicos habituales.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación aparecen clasificadas en función de su frecuencia y de la clase de órganos y sistemas a la que afectan. Los grupos de frecuencia de dichas reacciones adversas se definen conforme a la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes(≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas en ensayos clínicos con pacientes con cáncer

Trastornos del sistema inmunológico Muy raras: Reacciones de tipo alérgico*, entre las que se encuentran anafilaxia,

exantema cutáneo, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión Trastornos vasculares

Poco frecuentes: Hipotension (transitoria) Raras: Trastornos vasculares* entre los que se encuentran enfermedades

venooclusivas y alteraciones del volumen de fluidos Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raras: Edema pulmonar*, neumonia intersticial*, infiltrados pulmonares* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raras: Síndrome de Sweet*, vasculitis cutánea Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: Dolor musculoesquelético (leve o moderado) Frecuentes: Dolor musculoesquelético (grave) Muy raras: Exacerbación de una artritis reumatoide previa

Trastornos renales y urinarios Muy raras: Trastornos urinarios (predominantemente disuria)

Exploraciones complementarias Muy frecuentes: Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, la lactodeshidrogenasa en

sangre (LDH), la gamma-glutamiltransferasa (GGT) y el ácido úrico en sangre (reversible, dosis-dependiente, leve o moderado)

* ver más adelante

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Tabla 2. Reacciones adversas en ensayos clínicos con donantes sanos sometidos a movilización de PBPC

Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes: Reacciones alérgicas graves: anafilaxia, angioedema, urticaria,

exantema Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: Leucocitosis (recuento leucocitario > 50 x 109/l), trombocitopenia (plaquetas < 100 x 109/l; transitoria)

Frecuentes: Esplenomegalia (generalmente asintomática, también en pacientes) Poco frecuentes: Trastornos esplénicos Muy raras: Ruptura esplénica (también en pacientes)

Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: Cefalea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy raras: Hemoptisis*, hemorragia pulmonar*, infiltrados pulmonares*, disnea*,

hopoxia* Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: Dolor musculoesquéletico (leve a moderado, transitorio) Poco frecuentes: Exacerbación de una artritis reumatoide previa y de los síntomas de

artritis Exploraciones complementarias

Frecuentes: Aumento de la fosfatasa alcalina y de la LDH en sangre (transitorio, menor)

Poco frecuentes: Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) y del ácido úrico en sangre (transitorio, menor)

* ver más adelante

Tabla 3. Reacciones adversas en ensayos clínicos con pacientes con NCG

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Anemia, esplenomegalia (puede ser progresiva en una minoría de los

casos) Frecuentes: Trombocitopenia Poco frecuentes: Trastornos esplénicos

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Cefalea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes: Epistaxis

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Diarrea

Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Hepatomegalia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Vasculitis cutánea (durante el uso a largo plazo), alopecia, exantema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: Dolor musculoesquelético general, dolor óseo Frecuentes: Osteoporosis, artralgias

Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: Hematuria, proteinuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: Dolor en el lugar de la inyección

Exploraciones complementarias Muy frecuentes: Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, de la LDH y del ácido

úrico en sangre (transitorio), disminución de la glucosa en sangre (transitoria, moderada)

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Tabla 4. Reacciones adversas en ensayos clínicos con pacientes con VIH

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Trastornos esplénicos, esplenomegalia*

Trastornos muscoloesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: Dolor muscoloesquelético (leve a moderado)

* ver más adelante

En ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, filgrastim no aumentó la incidencia de reacciones adversas asociadas con la quimioterapia citotóxica. En los pacientes tratados con filgrastim/quimioterapia y con placebo/quimioterapia, las siguientes reacciones adversas se notificaron con la misma frecuencia: náuseas y vómitos, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, exantema, dolor torácico, debilidad generalizada, dolor de garganta, estreñimiento y dolor no especificado.

Se ha notificado la aparición de reacciones alérgicas durante el tratamiento inicial o el tratamiento subsiguiente en pacientes tratados con filgrastim. En conjunto, estas reacciones fueron más frecuentes tras la administración intravenosa. En algunos casos, los síntomas reaparecieron tras la reexposición al fármaco, lo que sugiere la existencia de una relación causal. Se debe suspender permanentemente el tratamiento con filgrastrim en aquellos pacientes que desarrollen alguna reacción alérgica grave.

También se han notificado trastornos vasculares en pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia seguidas de trasplante autólogo de médula ósea. No se ha establecido una relación causal con filgrastim.

En algunos casos, se han notificado reacciones adversas pulmonares que evolucionaron hacia insuficiencia respiratoria o síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), que pueden llegar a ser mortales. En los estudios postcomercialización, se han notificado acontecimientos adversos pulmonares (hemoptisis, hemorragia pulmonar, infiltrados pulmonares, disnea e hipoxia) en muy raras ocasiones en los donantes sanos (ver sección 4.4).

Ocasionalmente también se ha notificado la aparición de un síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda) en pacientes con cáncer. No obstante, no se ha establecido una relación causal con el filgrastim, ya que un porcentaje importante de estos pacientes padecían leucemia, enfermedad que se sabe que se asocia al síndrome de Sweet.

Se han notificado casos aislados de crisis de células falciformes en pacientes con anemia de células falciformes (ver sección 4.4). Se desconoce su frecuencia.

En todos los casos notificados de aumento del tamaño del bazo en pacientes con VIH, éste se consideró de grado leve a moderado en la exploración física y la evolución clínica fue benigna; a ningún paciente se le diagnosticó de hiperesplenismo y ninguno tuvo que someterse a una esplenectomía. Como el aumento del tamaño del bazo es un hallazgo frecuente en los pacientes con infección por VIH y la mayoría de los pacientes con SIDA lo presentan en mayor o menor grado, su relación con el tratamiento con filgrastim no está clara.

Inmunogenicidad

En cuatro ensayos clínicos, ninguno de los voluntarios sanos ni de los pacientes con cáncer desarrolló anticuerpos contra el rhG-CSF (ni de unión ni neutralizantes) durante el tratamiento con Zarzio.

4.9 Sobredosis

No se han establecido los efectos de la sobredosis de filgrastim.

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5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: factores estimulantes de colonias, código ATC: L03AA02

El G-CSF humano es una glucoproteína que regula la producción y la liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. Zarzio contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), que aumenta considerablemente el recuento de neutrófilos en sangre periférica en un plazo de 24 horas, con un incremento de escasa magnitud en las cifras de monocitos. En algunos pacientes con neutropenia crónica grave (NCG), filgrastim también puede inducir un leve aumento de los eosinófilos y basófilos circulantes con respecto a los valores iniciales; algunos de estos pacientes pueden presentar eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento. El incremento del recuento de neutrófilos depende de la dosis cuando se aplica conforme a la posología recomendada. Los neutrófilos producidos en respuesta al filgrastim muestran una función normal o superior a la habitual, de acuerdo con las pruebas de función quimiotáctica y fagocitaria. Después de interrumpir el tratamiento con filgrastim, el recuento de neutrófilos circulantes se reduce un 50% al cabo de 1-2 días y se normaliza en un plazo de 1 a 7 días. Tal como sucede con otros factores de crecimiento hematopoyéticos, el G-CSF ha mostrado propiedades estimulantes in vitro sobre las células endoteliales humanas, las cuales tienen receptores específicos para el G-CSF. En consonancia con esto, se ha constatado que el G-CSF induce funciones de las células endoteliales relacionadas con la angiogénesis. Además, el G-CSF ha mostrado aumentar la migración de neutrófilos a lo largo del endotelio vascular.

El empleo de filgrastim en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica reduce de forma significativa la incidencia, la gravedad y la duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. El tratamiento con filgrastim reduce significativamente la duración de la neutropenia febril, el uso de antibióticos y las hospitalizaciones después del tratamiento de inducción con quimioterapia para la leucemia mieloide aguda o la terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea. La incidencia de fiebre e infecciones documentadas no se redujo en ninguna de las dos situaciones citadas. La duración de la fiebre en los pacientes sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea tampoco disminuyó.

La administración de filgrastim, solo o tras la quimioterapia, moviliza las células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica. Estas PBPC autólogas se pueden recolectar y transfundir después de altas dosis de terapia citotóxica, bien junto con trasplante de médula ósea o en lugar de éste. La transfusión de las PBPC acelera la recuperación hematopoyética, con lo que reduce el período de riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones plaquetarias.

Un estudio retrospectivo europeo mediante el que se evaluó el uso de G-CSF tras el trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con leucemias agudas sugirió un aumento en el riesgo de EICH, de muerte relacionada con el tratamiento (MRT) y de muerte en los pacientes tratados con G-CSF. En otro estudio internacional retrospectivo en pacientes con leucemias mieloides agudas y crónicas, no se observó efecto alguno sobre el riesgo de EICH, MRT y muerte. Un metaanálisis de los estudios sobre trasplantes alogénicos, incluidos los resultados de nueve ensayos prospectivos aleatorizados, ocho estudios retrospectivos y un estudio de casos y controles, no detectó efectos sobre el riesgo de EICH aguda, EICH crónica o muerte precoz relacionada con el tratamiento.

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Riesgo relativo (IC del 95%) de EICH y MRT Tras tratamiento con G-CSF después de un trasplante de médula ósea

Publicación Período de estudio N

EICH aguda de grado II - IV

EICH crónica MRT

Metaanálisis (2003)

1986 - 2001a

1198

1,08 (0,87, 1,33)

1,02 (0,82, 1,26)

0,70 (0,38, 1,31)

Estudio retrospectivo europeo (2004)

1992 - 2002b

1789

1,33 (1,08, 1,64)

1,29 (1,02, 1,61)

1,73 (1,30, 2,32)

Estudio retrospectivo internacional (2006)

1995 - 2000 b

2110

1,11 (0,86, 1,42)

1,10 (0,86, 1,39)

1,26 (0,95, 1,67)

aEl análisis incluye estudios relativos al trasplante de médula ósea durante este período; en algunos estudios se utilizó GM-CSF bEl análisis incluye pacientes que recibieron un trasplante de la médula ósea durante este período

Utilización del filgrastim para la movilización de PBPC en donantes sanos antes del trasplante alogénico de PBPC En donantes sanos, la administración por vía subcutánea de 1 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) durante 4 - 5 días consecutivos permite obtener ≥ 4 x 106 células CD34+ por kilogramo de peso del receptor en la mayoría de los donantes después de dos leucoféresis.

Los receptores de PBPC alogénicas movilizadas con filgrastim experimentaron una recuperación hematológica significativamente más rápida que los tratados con trasplante alogénico de médula ósea, con una disminución significativa del tiempo transcurrido hasta la recuperación de las plaquetas sin apoyo externo.

El uso de filgrastim en pacientes, tanto niños como adultos, con NCG (neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica y neutropenia idiopática) induce un aumento mantenido del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en sangre periférica y una reducción del número de infecciones y procesos relacionados.

La administración de filgrastim a pacientes con infección por VIH mantiene el recuento de neutrófilos en los niveles normales, lo que permite la administración programada del tratamiento antiviral y/u otras terapias mielosupresoras. No hay evidencia de que los pacientes con infección por VIH tratados con filgrastim presenten un aumento de la replicación del VIH.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Ensayos cruzados, aleatorizados, doble ciego, de dosis únicas y múltiples, en 146 voluntarios sanos mostraron que el perfil farmacocinético de Zarzio es comparable al del producto de referencia tras su administración subcutánea e intravenosa.

Absorción

Una dosis subcutánea única de 0,5 MU/Kg (5 µg/Kg) dio lugar a concentraciones séricas máximas tras un tmax de 4,5 ± 0,9 horas (media ± DE).

Distribución

El volumen de distribución en sangre es de alrededor de 150 ml/Kg. Tras la administración subcutánea de las dosis recomendadas, las concentraciones séricas se mantuvieron por encima de 10 ng/ml durante 8 - 16 horas. Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de filgrastim, tanto administrado por vía intravenosa como por vía subcutánea.

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Eliminación

La eliminación del filgrastim no es lineal con respecto a la dosis; el aclaramiento sérico disminuye al incrementar la dosis. El filgrastim parece eliminarse fundamentalmente a través de un aclaramiento mediado por los neutrófilos, mecanismo que se satura a dosis altas. No obstante, el aclaramiento sérico aumenta con las dosis repetidas, mientras aumenta el recuento de neutrófilos. La mediana de la semivida de eliminación sérica (t1/2) del filgrastim tras dosis únicas administradas por vía subcutánea osciló desde 2,7 horas (1,0 MU/Kg, 10 µg/Kg) hasta 5,7 horas (0,25 MU/Kg, 2,5 µg/Kg) y se prolongó tras siete días de administración a 8,5 - 14 horas, respectivamente.

La perfusión continua de filgrastim a lo largo de un período de hasta 28 días en pacientes en fase de recuperación de un trasplante autólogo de médula ósea no reveló datos indicativos de acumulación del fármaco y dio lugar a semividas de eliminación comparables.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No existen datos preclínicos de relevancia para el prescriptor además de los ya incluidos en otras secciones de esta ficha técnica o resumen de las características del producto.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Acido glutámico Sorbitol (E420) Polisorbato 80 Agua para inyectables

6.2 Incompatibilidades

Zarzio no debe diluirse con soluciones de cloruro sódico.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Filgrastim diluido puede adsorberse al vidrio y a los materiales plásticos, a menos que esté diluido en solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%) (ver sección 6.6).

6.3 Período de validez

30 meses.

Tras la dilución: se ha demostrado que, durante el uso, la solución diluida para perfusión permanece fisicoquímicamente estable durante 24 horas a 2 – 8°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de forma inmediata, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían sobrepasar las 24 horas a 2 - 8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsia validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

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6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa precargada (de vidrio tipo I) con aguja para inyección (de acero inoxidable), con o sin protector de seguridad para la aguja, que contienen 0,5 ml de solución.

Tamaños de envases correspondientes a 1, 3, 5 ó 10 jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución debe inspeccionarse visualmente antes del uso. Tan sólo se deben utilizar soluciones transparentes sin partículas. La exposición accidental a temperaturas de congelación no afecta de forma adversa a la estabilidad de Zarzio.

Zarzio no contiene conservantes: en vista del posible riesgo de contaminación microbiológica, las jeringas de Zarzio son para un solo uso.

Dilución previa a la administración (opcional)

Zarzio se puede diluir, si es necesario, en una solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%).

No se recomienda en ningún caso diluir a concentraciones finales < 0,2 MU/ml (2 μg/ml).

En los pacientes tratados con filgrastim diluido hasta concentraciones < 1,5 MU/ml (15 μg/ml), debe añadirse albúmina sérica humana (ASH) hasta una concentración final de 2 mg/ml.

Ejemplo: si el volumen de inyección final es de 20 ml y la dosis total de filgrastim inferior a 30 MU (300 μg), deben agregarse 0,2 ml de una solución de albúmina sérica humana de 200 mg/ml (al 20%) Ph. Eur.

Diluido en una solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%), filgrastim es compatible con el vidrio y con diversos plásticos, incluidos el cloruro de polivinilo, la poliolefina (un copolímero de polipropileno y polietileno) y el polipropileno.

Uso de la jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

El protector de seguridad para la aguja cubre ésta tras haber realizado la inyección con el fin de prevenir pinchazos accidentales. Ello no afecta a la forma de utilizar la jeringa. Empujar el émbolo lenta y uniformemente hasta que se haya administrado la totalidad de la dosis y el émbolo no pueda seguir avanzando. Retirar la jeringa manteniendo la presión sobre el émbolo. El protector de seguridad para la aguja cubrirá ésta una vez que se suelte el émbolo.

Uso de la jeringa precargada sin protector de seguridad para la aguja

Administrar la dosis según el protocolo estándar.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

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8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zarzio 48 MU/0,5 ml solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución contiene 96 millones de unidades (MU) [equivalentes a 960 microgramos (μg)] de filgrastim*. Cada jeringa precargada contiene 48 MU (equivalentes a 480 μg) de filgrastim en 0,5 ml.

* Factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) humano recombinante metionilado producido en E coli por tecnología de DNA recombinante.

Excipiente: cada ml de solución contiene 50 mg de sorbitol (E420)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada (inyectable o perfusión)

Solución transparente, de aspecto incoloro a ligeramente amarillento.

4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

- Reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de la neutropenia febril en los pacientes tratados con quimioterapia citotóxica establecida para enfermedades malignas (con la excepción de la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos) y reducción de la duración de la neutropenia en los pacientes sometidos a tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea que se considere que presentan un mayor riesgo de experimentar neutropenia grave prolongada.

La eficacia y la seguridad del filgrastim son similares en los adultos y en los niños tratados con quimioterapia citotóxica.

- Movilización de las células progenitoras de sangre periférica (PBPC).

- En niños y adultos con neutropenia congénita grave, cíclica o idiopática, con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤ 0,5 x 109/l y una historia de infecciones graves o recurrentes, la administración a largo plazo de filgrastim está indicada para aumentar el recuento de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de los acontecimientos relacionados con las infecciones.

- Tratamiento de la neutropenia persistente (RAN ≤ 1,0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por VIH, para reducir el riesgo de desarrollar infecciones bacterianas cuando otras opciones de tratamiento no sean adecuadas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con filgrastim debe administrarse únicamente en colaboración con un centro de oncología que tenga experiencia en el uso del factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) y en hematología y que disponga de las instalaciones necesarias para el diagnóstico.

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Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro de oncología-hematología con experiencia suficiente en este campo y en el que el seguimiento de las células progenitoras hematopoyéticas pueda realizarse de una forma correcta.

Zarzio está disponible en presentaciones de dosis de 30 MU/0,5 ml y 48 MU/0,5 ml.

Quimioterapia citotóxica establecida

La dosis recomendada de filgrastim es de 0,5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día). La primera dosis de filgrastim no debe administrarse antes de haber transcurrido 24 horas desde la finalización de la quimioterapia citotóxica.

La dosificación diaria se debe mantener hasta que se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células retorne a su rango normal. Después de la quimioterapia establecida en tumores sólidos, linfomas y leucemias linfoides, se prevé que la duración del tratamiento necesario para alcanzar estos criterios sea de hasta 14 días. Tras el tratamiento de inducción y consolidación en la leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede ser bastante mayor (hasta 38 días) dependiendo del tipo, la posología y las pautas de administración de la quimioterapia citotóxica.

Los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica experimentan un aumento transitorio del recuento de neutrófilos que ocurre típicamente 1 - 2 días después de iniciar la administración de filgrastim. Sin embargo, para conseguir una respuesta terapéutica sostenida no se debe suspender el tratamiento con filgrastim hasta que se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células retorne a su rango normal. No se recomienda, por tanto, la interrupción prematura del tratamiento con filgrastim antes de alcanzar el nadir teórico de neutrófilos.

Pacientes tratados con terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea La dosis inicial recomendada de filgrastim es de 1,0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día). La primera dosis de filgrastim no debe aplicarse en las primeras 24 horas después de la administración de la quimioterapia citotóxica, pero sí en un plazo menor de 24 horas con respecto a la realización de la transfusión de médula ósea.

Ajustes de la dosis: una vez sobrepasado el nadir de neutrófilos, la dosis diaria de filgrastim se ajustará en función de la respuesta celular obtenida de la siguiente forma:

Recuento absoluto de neutrófilos Ajuste de la dosis de filgrastim RAN > 1,0 x 109/l durante 3 días consecutivos Reducir a 0,5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día).

Si el RAN permanece > 1,0 x 109/l durante 3 días consecutivos más Suspender el filgrastim

Si el RAN desciende a < 1,0 x 109/l durante el período de tratamiento, se debe reajustar de nuevo la dosis de filgrastim siguiendo los pasos previamente indicados

Movilización de PBPC

Pacientes sometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de trasplante autólogo de PBPC La dosis recomendada de filgrastim cuando se administra solo para la movilización de PBPC es de 1,0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) durante 5 - 7 días consecutivos. Momento de realización de las leucoféresis: una o dos leucoféresis en los días 5 y 6 suelen ser suficientes. En otras circunstancias, pueden ser necesarias leucoféresis adicionales. La administración de filgrastim debe mantenerse hasta la última leucoféresis.

La dosis recomendada de filgrastim para movilizar las PBPC tras una quimioterapia mielosupresora es de 0,5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día), administrados diariamente desde el primer día tras la conclusión de la quimioterapia hasta que se haya sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células alcance su rango normal. Se debe realizar la leucoféresis en el período en el que el RAN aumente de < 0,5 x 109/l a > 5,0 x 109/l. En aquellos pacientes que no hayan sido sometidos a

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quimioterapia extensiva, una única leucoféresis suele ser suficiente. En otras circunstancias, se recomiendan leucoféresis adicionales.

No hay comparaciones prospectivas aleatorizadas de los dos métodos de movilización recomendados (filgrastim solo o en combinación con quimioterapia mielosupresora) dentro del mismo grupo de pacientes. El grado de variación entre los pacientes individuales y los análisis de laboratorio de las células CD34+ significa que la comparación directa entre los diferentes estudios es difícil. Es, por lo tanto, complicado recomendar un método optimo. La elección del método de movilización debería considerarse en función de los objetivos globales del tratamiento individual de cada paciente.

Donantes sanos antes del trasplante alogénico de PBPC Para la movilización de las PBPC en los donantes sanos antes de un trasplante alogénico de PBPC, el filgrastim debe administrarse en dosis de 1,0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) durante 4 - 5 días consecutivos. Las leucoféresis deben iniciarse el día 5 y, si fuera necesario, continuar hasta el día 6 con objeto de recoger 4 x 106 células CD34+/Kg de peso del receptor.

Neutropenia Crónica Grave (NCG)

Neutropenia congénita La dosis inicial recomendada es de 1,2 MU/Kg/día (12 μg/Kg/día), administrada en dosis única o repartida en varias tomas.

Neutropenia idiopática o cíclica La dosis inicial recomendada es de 0,5 MU/Kg/día (5 μg/Kg/día), administrada en dosis única o repartida en varias tomas.

Ajustes de la dosis El filgrastim se debe administrar diariamente hasta alcanzar y poder mantener el recuento de neutrófilos por encima de 1,5 x 109/l. Una vez conseguida la respuesta, se establecerá la dosis mínima eficaz para mantener este nivel. Para mantener un recuento de neutrófilos adecuado, es necesaria la administración diaria a largo plazo.

Al cabo de 1 - 2 semanas de tratamiento, la dosis inicial se puede duplicar o dividir por la mitad, dependiendo de la respuesta del paciente. Posteriormente, la dosis se puede ajustar individualmente en intervalos de 1 - 2 semanas con el fin de mantener un recuento medio de neutrófilos entre 1,5 x 109/l y 10 x 109/l. En los pacientes con infecciones graves se puede proceder a un aumento más rápido de la dosis. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientes que respondieron al tratamiento presentaron una respuesta completa a dosis ≤ 2,4 MU/Kg/día (24 μg/Kg/día). En pacientes con neutropenia crónica grave (NCG), no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la administración de filgrastim por encima de 2,4 MU/Kg/día (24 μg/Kg/día).

Infección por VIH

Reversión de la neutropenia La dosis inicial recomendada de filgrastim es de 0,1 MU/Kg/día (1 μg/Kg/día) administrados diariamente con ajuste de la dosis hasta un máximo de 0,4 MU/Kg/día (4 μg/Kg/día) hasta que se alcance y pueda mantener un recuento normal de neutrófilos (RAN > 2,0 x 109/l). En los ensayos clínicos, > 90% de los pacientes respondieron a estas dosis y presentaron una reversión de la neutropenia en una mediana de 2 días.

En un pequeño número de pacientes (< 10%) se necesitaron dosis de hasta 1,0 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) para revertir la neutropenia.

Mantenimiento del recuento normal de neutrófilos Una vez lograda la reversión de la neutropenia, se debe determinar la dosis mínima eficaz necesaria para mantener el recuento normal de los neutrófilos. Se recomienda comenzar el ajuste de dosis con 30 MU/día (300 μg/día) cada dos días. Dependiendo del RAN del paciente, puede ser necesario continuar con el ajuste de la dosis con objeto de mantener el recuento de neutrófilos > 2,0 x 109/l. En los ensayos clínicos, se requirió la administración de 30 MU/día (300 μg/día) durante 1 - 7 días a la

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semana para mantener el RAN > 2,0 x 109/l, con una mediana de la frecuencia de dosis de 3 días a la semana. Puede ser necesaria una administración a largo plazo para mantener el RAN > 2,0 x 109/l.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con insuficiencia renal/hepática Los estudios sobre filgrastim en pacientes con alteración grave de la función renal o hepática demuestran que su perfil farmacodinámico y farmacocinético es similar al observado en individuos normales. No se requiere ajuste de dosis en estas circunstancias.

Pacientes pediátricos con neutropenia crónica grave (NCG) y cáncer El 65% de los pacientes estudiados en los ensayos clínicos sobre NCG eran menores de 18 años. Para este grupo de edad, que incluye mayoritariamente pacientes con neutropenia congénita, la eficacia del tratamiento fue demostrada. No se observó ninguna diferencia en el perfil de seguridad de los pacientes pediátricos tratados de NCG en comparación con los adultos.

Los datos procedentes de estudios clínicos en pacientes pediátricos indican que la seguridad y la eficacia del filgrastim son similares en adultos y niños tratados con quimioterapia citotóxica.

Las dosis recomendadas en los pacientes pediátricos tratados con quimioterapia citotóxica mielosupresora son las mismas que en los adultos.

Pacientes de edad avanzada Los ensayos clínicos con filgrastim han incluido un pequeño número de pacientes ancianos. No se ha realizado ningún estudio específico en este grupo de población. Por lo tanto, no es posible establecer una recomendación posológica específica para estos pacientes.

Forma de administración

Quimioterapia citotóxica establecida El filgrastim puede administrarse diariamente en inyección subcutánea o, alternativamente, en perfusión intravenosa de 30 minutos de duración. Para más instrucciones sobre la dilución en solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%) antes de la perfusión, ver sección 6.6. Es preferible la vía subcutánea en la mayoría de los casos. Existe alguna evidencia procedente de un estudio de adminitración en dosis única de que la administración intravenosa puede acortar la duración del efecto. La relevancia clínica de este hecho con respecto a la administración de múltiples dosis no está clara. La elección de la vía de administración depende de las circustancuas clínicas individuales. En ensayos aleatorizados, se administraron por vía subcutánea dosis de 23 MU/m2/día (230 μg/m2/día), es decir, 0,4 - 0,84 MU/Kg/día (4 - 8,4 μg/Kg/día).

Pacientes tratados con terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea El filgrastim se administra como una perfusión intravenosa breve de 30 minutos o como una perfusión subcutánea o intravenosa continua de 24 horas de duración, en ambos casos tras la dilución en 20 ml de solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%). Para más información acerca de las instrucciones de dilución, ver la sección 6.6.

Movilización de PBPC Inyección subcutánea.

Para la movilización de PBPC en pacientes sometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de trasplante autólogo de PBPC, la dosis recomendada de filgrastim también se puede administrar como perfusión subcutánea continua de 24 horas. Para la perfusión, el filgrastim se debe diluir en 20 ml de solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%). Para más información acerca de las instrucciones de dilución con solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%) antes de la perfusión, ver la sección 6.6.

NCG/Infección por VIH Inyección subcutánea.

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4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Precauciones especiales

Filgrastim no se debe utilizar para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica por encima de las pautas de tratamiento establecidas (ver más adelante).

Filgrastrim no se debe administrar a pacientes con neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) con citogenética anómala (ver más adelante).

Quimioterapia citotóxica establecida

Crecimiento de células malignas Desde que distintas investigaciones mostraron que el G-CSF puede promover el crecimiento in vitro de las células mieloides, es necesario tener en cuenta las siguientes precauciones.

La seguridad y la eficacia de la administración de filgrastim en los pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica no se conocen todavía. Por esta razón, el filgrastim no está indicado en estas enfermedades. Debe ponerse especial cuidado en distinguir el diagnóstico de leucemia mieloide crónica en transformación blástica del de leucemia mieloide aguda.

Debido a los pocos datos disponibles sobre seguridad y eficacia en los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) secundaria, filgrastim debe administrarse con precaución.

La seguridad y la eficacia de la administración de filgrastim en pacientes < 55 años con LMA de novo y buena citogenética [t(8;21), t(15;17) e inv(16)] no han sido establecidas.

Leucocitosis Se han observado recuentos leucocitarios de 100 x 109/l o superiores en menos del 5% de los pacientes tratados con filgrastim en dosis superiores a 0,3 MU/Kg/día (3 μg/Kg/día). No se ha notificado ningún efecto adverso directamente atribuible a este grado de leucocitosis. Sin embargo, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas a esta leucocitosis tan intensa, se debe controlar periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento con filgrastim. Si el recuento leucocitario supera un nivel de 50 x 109/l después del nadir teórico, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con filgrastim. Sin embargo, durante el período de administración de filgrastim para la movilización de PBPC, debe suspenderse o disminuirse la dosis si el recuento de leucocitos aumenta hasta > 70 x 109/l.

Riesgos asociados con el aumento de la dosis de la quimioterapia Se debe tener especial cautela con los pacientes tratados con quimioterapia de altas dosis, ya que no se ha demostrado una mejora de los resultados obtenidos sobre el tumor y la intensificación de las dosis de quimioterapia puede conducir a una mayor toxicidad, incluidos efectos cardíacos, pulmonares, neurológicos y dermatológicos (consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto de los distintos agentes quimioterápicos utilizados).

El tratamiento con filgrastim en monoterapia no evita la trombocitopenia y la anemia secundarias a la quimioterapia mielosupresora. Debido a la posibilidad de recibir dosis más altas de quimioterapia (p. ej., dosis completas de acuerdo con el protocolo prescrito), el paciente puede estar expuesto a un mayor riesgo de trombocitopenia y anemia. Por ello, es recomendable realizar controles periódicos del recuento plaquetario y del valor hematocrito. Deberán tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren agentes quimioterápicos, tanto solos como combinados, con capacidad conocida para producir trombocitopenia grave.

Se ha demostrado que el uso de PBPC movilizadas por filgrastim reduce la intensidad y la duración de la trombocitopenia tras la quimioterapia mielosupresora o mieloablativa.

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Otras precauciones especiales No se han estudiado los efectos del filgrastim en los pacientes con una reducción considerable de los progenitores mieloides. El filgrastim actúa fundamentalmente sobre los precursores de los neutrófilos y ejerce su efecto mediante el aumento del recuento de neutrófilos. Por ello, en los pacientes con disminución de las células precursoras, la respuesta de los neutrófilos puede estar disminuida (como aquellos tratados con radioterapia o quimioterapia extensivas o aquellos con infiltración tumoral de la médula ósea).

Se han notificado casos de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y de muerte en pacientes tratados con G-CSF tras un trasplante alogénico de médula ósea (ver sección 5.1).

Movilización de PBPC

Exposición previa a agentes citotóxicos Los pacientes que han sido sometidos a una terapia mielosupresora previa muy extensiva, seguida de la administración de filgrastim para la movilización de las PBPC, pueden no manifestar una movilización suficiente de las mencionadas células sanguíneas como para alcanzar el rendimiento mínimo recomendado (≥ 2,0 x 106/células CD34+/Kg) o una aceleración de la recuperación plaquetaria del mismo grado.

Algunos agentes citotóxicos muestran una especial toxicidad sobre el reservorio progenitor hematopoyético y ello puede afectar negativamente a la movilización de las células progenitoras. Agentes como el melfalán, la carmustina (BCNU) y el carboplatino, cuando se administran durante períodos prolongados previos al intento de movilización de las células progenitoras, pueden reducir el rendimiento del mismo. Sin embargo, la administración de melfalán, carboplatino o BCNU junto con filgrastim ha mostrado ser eficaz en la movilización de las células progenitoras. Cuando se contemple la posibilidad de realizar un trasplante de PBPC, se recomienda planificar el procedimiento de movilización de células madre al comienzo del período de tratamiento del paciente. En estos pacientes, antes de administrar altas dosis de quimioterapia, debe prestarse especial atención al número de células progenitoras movilizadas. Si los rendimientos no son adecuados, según los criterios citados anteriormente, se deben considerar otras formas alternativas de tratamiento que no requieran apoyo de células progenitoras.

Valoración del rendimiento de células progenitoras Se recomienda prestar especial atención al método de cuantificación para valorar el número de células progenitoras recolectadas en los pacientes tratados con filgrastim. Los resultados de los análisis de la citometría de flujo del número de células CD34+ varían en función de la metodología utilizada en cada caso y, por lo tanto, deben interpretarse con precaución las recomendaciones numéricas basadas en estudios realizados en otros laboratorios.

Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ transfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras altas dosis de quimioterapia indican que dicha relación es compleja pero continua. La recomendación de un rendimiento mínimo ≥ 2,0 x 106/células CD34+/Kg se basa en las experiencias publicadas que tuvieron como resultado una reconstitución hematológica adecuada. Los rendimientos superiores a este mínimo parecen correlacionarse con una recuperación más rápida y los inferiores con una recuperación más lenta.

Donantes sanos antes de un transplante alogénico de PBPC La movilización de PBPC no ofrece ningún beneficio clínico directo a los donantes sanos y solamente debe considerarse en el marco de un trasplante alogénico de células madre.

La movilización de PBPC solamente debe considerarse en donantes que cumplan los criterios de elegibilidad clínicos y de laboratorio estándar para la donación de células madre, prestando especial atención a los valores hematológicos y a las infecciones.

No se han realizado evaluaciones de la seguridad y la eficacia de filgrastim en donantes sanos < 16 años o > 60 años.

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Después de la administración de filgrastim y de los procedimientos de leucoféresis, se ha observado trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l) en el 35% de los sujetos estudiados. Entre ellos, se notificaron dos casos con plaquetas < 50 x 109/l que se atribuyeron al procedimiento de leucoféresis. En caso de ser necesaria más de una leucoféresis, se debe prestar especial atención a los donantes que antes de la aféresis tengan plaquetas < 100 x 109/l; en general, no se recomienda efectuar aféresis si el recuento de plaquetas es < 75 x 109/l.

No deben realizarse leucoféresis a donantes tratados con anticoagulantes o con alteraciones conocidas de la hemostasia.

Debe suspenderse la administración de filgrastim o reducirse su posología si el recuento de leucocitos alcanza niveles > 70 x 109/l.

Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de las PBPC deben controlarse hasta que los índices hematológicos vuelvan a los valores normales. La seguridad a largo plazo de los donantes continúa en evaluación. Durante hasta un máximo de 4 años, no ha habido ninguna notificación de hematopoyesis anómala en donantes sanos. Aún así, no se puede descartar el riesgo de estimulación de algún clon mieloide maligno. Se recomienda que el centro de aféresis lleve un control y un seguimiento sistemáticos de los donantes de células madre para garantizar la vigilancia de la seguridad a largo plazo.

Se han observado modificaciones citogenéticas transitorias en donantes sanos tratados con G-CSF. Se desconoce el significado de dichos cambios en términos de desarrollo de enfermedades malignas hematológicas. Se han notificado casos frecuentes, pero generalmente asintomáticos, de aumento del tamaño del bazo y casos muy raros de ruptura esplénica en donantes sanos y en pacientes después de la administración de G-CSF. Algunos casos de ruptura esplénica fueron mortales. Por lo tanto, debe realizarse una vigilancia estrecha del tamaño del bazo (p. ej., mediante exploración clínica o ecografía). Debe considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes y/o pacientes que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.

En los estudios postcomercialización, se han notificado acontecimientos adversos pulmonares (hemoptisis, hemorragia pulmonar, infiltrados pulmonares, disnea e hipoxia) en muy raras ocasiones en los donantes sanos. En caso de sospecha o confirmación de acontecimientos adversos pulmonares, debe plantearse la interrupción del tratamiento con filgrastim y proporcionarse la atención médica adecuada.

Receptores de PBPC alogénicas movilizadas con filgrastim Los datos disponibles indican que las interacciones inmunológicas entre el injerto alogénico de PBPC y el receptor pueden estar asociadas a un mayor riesgo de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) aguda o crónica que el trasplante de médula ósea.

Neutropenia crónica grave (NCG)

Hemograma El recuento de plaquetas se debe controlar cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. En los pacientes que desarrollen trombocitopenia, es decir, aquellos con un recuento de plaquetas persistentemente < 100.000/mm3, debe valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con filgrastim de forma intermitente o de reducir su dosis.

Existen también otros cambios del hemograma, como anemia y aumento transitorio de los progenitores mieloides, que obligan a vigilar cuidadosamente los recuentos celulares.

Transformación hacia leucemia o síndrome mielodisplásico Conviene poner especial cuidado en el diagnóstico de neutropenia crónica grave para diferenciarlo de otros trastornos hematopoyéticos como la anemia aplásica, la mielodisplasia y la leucemia mieloide. Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas, así como un estudio de la morfología de la médula ósea y del cariotipo.

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Se ha observado una baja frecuencia (aproximadamente el 3%) de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia en los pacientes con NCG incluidos en ensayos clínicos que recibieron tratamiento con filgrastim. Esta observación sólo se ha hecho en pacientes con neutropenia congénita. El SMD y las leucemias son complicaciones naturales de la enfermedad y su relación con el tratamiento con filgrastim es incierta. Un subgrupo de aproximadamente el 12% de los pacientes cuyas evaluaciones citogenéticas fueron normales en condiciones basales, presentaron posteriormente anomalías, incluida una monosomía 7, en las evaluaciones repetidas sistemáticas. Si los pacientes con NCG desarrollan anomalías citogenéticas, se debe sopesar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio de continuar con el tratamiento con filgrastim; éste se debe interrumpir si se desarrolla un SDM o una leucemia. No está claro en la actualidad si el tratamiento a largo plazo de los pacientes con NCG los predispone a sufrir anomalías citogenéticas, SMD o transformación leucémica. Se recomienda efectuarles exámenes morfológicos y citogenéticos de la médula ósea en intervalos regulares (aproximadamente cada 12 meses).

Otras precauciones especiales Se deben excluir las causas de neutropenia transitoria, como las infecciones víricas.

El aumento del tamaño del bazo es una consecuencia directa del tratamiento con filgrastim. El 31% de los pacientes participantes en estudios presentaron esplenomegalia detectable por palpación. El aumento del volumen del bazo, medido radiográficamente, se presentó al comienzo del tratamiento con filgrastim y tendió a estabilizarse. La progresión del aumento del tamaño del bazo disminuyó o quedó frenada al reducir la dosis y sólo un 3% de los pacientes requirieron esplenectomía. Debe evaluarse de forma regular el tamaño del bazo. Para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico, basta con realizar una palpación abdominal.

Se observó hematuria/proteinuria en un pequeño número de pacientes, por lo que es necesario efectuar análisis periódicos de la orina para vigilar esta complicación.

La seguridad y la eficacia del filgrastim no están establecidas en los recién nacidos y en los pacientes con neutropenia autoinmune.

Infección por VIH

Hemograma El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe monitorizarse cuidadosamente, en especial durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. Algunos pacientes responden muy rápidamente a la dosis inicial de filgrastim con un aumento considerable del recuento de neutrófilos. Se recomienda la medición diaria del RAN durante los 2 - 3 primeros días de tratamiento con filgrastim. A partir de entonces, se recomienda medir el RAN al menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas y, posteriormente, una vez a la semana o una vez cada dos semanas durante la terapia de mantenimiento. Durante la administración intermitente de 30 MU/día (300 μg/día) de filgrastim pueden producirse grandes fluctuaciones del RAN a lo largo del tiempo. Con objeto de determinar el nadir o nivel valle del RAN del paciente, se recomienda que se tomen muestras sanguíneas para medir el RAN inmediatamente antes de la administración de cualquier dosis prevista de filgrastim.

Riesgos asociados con dosis más altas de medicamentos mielosupresores El tratamiento con filgrastim solo no evita la trombocitopenia ni la anemia causadas por los tratamientos mielosupresores. Como consecuencia de la posibilidad de recibir dosis más altas o un mayor número de estos medicamentos con el tratamiento con filgrastim, el paciente puede presentar un riesgo mayor de desarrollar trombocitopenia y anemia. Se recomienda vigilar los recuentos sanguíneos de forma regular (ver más arriba).

Infecciones y enfermedades malignas causantes de mielosupresión La neutropenia puede deberse a la infiltración de la médula ósea por infecciones oportunistas, como el complejo Mycobacterium avium, o a enfermedades malignas como los linfomas. En los pacientes con enfermedades malignas o infecciones que han infiltrado la médula ósea, se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado para dichos trastornos, además de la administración de

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filgrastim para el tratamiento de la neutropenia. No están bien establecidos los efectos del filgrastim sobre la neutropenia causada por infecciones o tumores con infiltración de la médula ósea.

Otras precauciones especiales

En raras ocasiones, se han notificado efectos adversos pulmonares, en particular neumonía intersticial, tras la administración de G-CSF (ver la sección 4.8). Los pacientes con historia reciente de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar un mayor riesgo. La aparición de síntomas respiratorios como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar, puede ser un indicio preliminar de un síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA). En estos casos, se debe suspender la administración de filgrastim y administrar el tratamiento apropiado.

La monitorización de la densidad ósea puede estar indicada en los pacientes que presenten una enfermedad osteoporótica de base y reciban tratamiento continuado con filgrastim durante más de 6 meses.

Se han notificado crisis de células falciformes, en algunos casos con desenlace mortal, en pacientes con anemia de células falciformes tratados con filgrastim. El médico debe obrar con cautela en aquellos casos en los que considere la administración de filgrastim en pacientes con anemia de células falciformes, que sólo se planteará tras evaluar minuciosamente los potenciales riesgos y beneficios.

El aumento de la actividad hematopoyética de la médula ósea en respuesta a la terapia con el factor de crecimiento se ha asociado con hallazgos positivos transitorios en las pruebas de imagen ósea. Esto se debe tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados de dichas pruebas.

Excipientes

Zarzio contiene sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben utilizar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han establecido definitivamente la seguridad y la eficacia del filgrastim cuando éste se administra el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora. No se recomienda el empleo de filgrastim desde 24 horas antes hasta 24 horas después de la quimioterapia, debido a la sensibilidad de las células mieloides en fase de replicación rápida a la quimioterapia citotóxica mielosupresora. Las evidencias preliminares provenientes de un pequeño número de pacientes tratados concomitantemente con filgastrim y 5-fluorouracilo indican que se puede exacerbar la gravedad de la neutropenia.

Todavía no se han investigado en ensayos clínicos las posibles interacciones con otros factores de crecimiento hematopoyético y citocinas.

Debido a que el litio estimula la liberación de neutrófilos, es probable que potencie el efecto del filgrastim. Aunque esta interacción no se ha investigado formalmente, no hay evidencias de que pueda ser nociva.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de filgrastim en mujeres embarazadas. En la literatura médica hay publicaciones en las que se demuestra que filgrastim atraviesa la barrera placentaria en las mujeres embarazadas. En los ensayos realizados en ratas y conejos, no se encontraron evidencias de que filgrastim sea teratogénico. Se ha observado una mayor incidencia de pérdidas embrionarias en los conejos, pero ningún tipo de malformación.

Por lo tanto, en el embarazo es preciso valorar el posible riesgo que implica para el feto el empleo del filgrastim frente a los beneficios terapéuticos esperados.

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Se desconoce si el filgrastim se excreta en leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante el período de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia del filgrastim sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

La reacción adversa comunicada con mayor frecuencia en relación con el filgrastim es dolor musculoesquelético de intensidad leve a moderada, síntoma que aparece en más de un 10% de los pacientes. En general, el dolor musculoesquelético responde satisfactoriamente a los analgésicos habituales.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación aparecen clasificadas en función de su frecuencia y de la clase de órganos y sistemas a la que afectan. Los grupos de frecuencia de dichas reacciones adversas se definen conforme a la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes(≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas en ensayos clínicos con pacientes con cáncer

Trastornos del sistema inmunológico Muy raras: Reacciones de tipo alérgico*, entre las que se encuentran anafilaxia,

exantema cutáneo, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión Trastornos vasculares

Poco frecuentes: Hipotension (transitoria) Raras: Trastornos vasculares* entre los que se encuentran enfermedades

venooclusivas y alteraciones del volumen de fluidos Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raras: Edema pulmonar*, neumonia intersticial*, infiltrados pulmonares* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raras: Síndrome de Sweet*, vasculitis cutánea Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: Dolor musculoesquelético (leve o moderado) Frecuentes: Dolor musculoesquelético (grave) Muy raras: Exacerbación de una artritis reumatoide previa

Trastornos renales y urinarios Muy raras: Trastornos urinarios (predominantemente disuria)

Exploraciones complementarias Muy frecuentes: Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, la lactodeshidrogenasa en

sangre (LDH), la gamma-glutamiltransferasa (GGT) y el ácido úrico en sangre (reversible, dosis-dependiente, leve o moderado)

* ver más adelante

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Tabla 2. Reacciones adversas en ensayos clínicos con donantes sanos sometidos a movilización de PBPC

Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes: Reacciones alérgicas graves: anafilaxia, angioedema, urticaria,

exantema Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: Leucocitosis (recuento leucocitario > 50 x 109/l), trombocitopenia (plaquetas < 100 x 109/l; transitoria)

Frecuentes: Esplenomegalia (generalmente asintomática, también en pacientes) Poco frecuentes: Trastornos esplénicos Muy raras: Ruptura esplénica (también en pacientes)

Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: Cefalea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy raras: Hemoptisis*, hemorragia pulmonar*, infiltrados pulmonares*, disnea*,

hopoxia* Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: Dolor musculoesquéletico (leve a moderado, transitorio) Poco frecuentes: Exacerbación de una artritis reumatoide previa y de los síntomas de

artritis Exploraciones complementarias

Frecuentes: Aumento de la fosfatasa alcalina y de la LDH en sangre (transitorio, menor)

Poco frecuentes: Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) y del ácido úrico en sangre (transitorio, menor)

* ver más adelante

Tabla 3. Reacciones adversas en ensayos clínicos con pacientes con NCG

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Anemia, esplenomegalia (puede ser progresiva en una minoría de los

casos) Frecuentes: Trombocitopenia Poco frecuentes: Trastornos esplénicos

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Cefalea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes: Epistaxis

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Diarrea

Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Hepatomegalia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Vasculitis cutánea (durante el uso a largo plazo), alopecia, exantema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: Dolor musculoesquelético general, dolor óseo Frecuentes: Osteoporosis, artralgias

Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: Hematuria, proteinuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: Dolor en el lugar de la inyección

Exploraciones complementarias Muy frecuentes: Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, de la LDH y del ácido

úrico en sangre (transitorio), disminución de la glucosa en sangre (transitoria, moderada)

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Tabla 4. Reacciones adversas en ensayos clínicos con pacientes con VIH

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Trastornos esplénicos, esplenomegalia*

Trastornos muscoloesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: Dolor muscoloesquelético (leve a moderado)

* ver más adelante

En ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, filgrastim no aumentó la incidencia de reacciones adversas asociadas con la quimioterapia citotóxica. En los pacientes tratados con filgrastim/quimioterapia y con placebo/quimioterapia, las siguientes reacciones adversas se notificaron con la misma frecuencia: náuseas y vómitos, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, exantema, dolor torácico, debilidad generalizada, dolor de garganta, estreñimiento y dolor no especificado.

Se ha notificado la aparición de reacciones alérgicas durante el tratamiento inicial o el tratamiento subsiguiente en pacientes tratados con filgrastim. En conjunto, estas reacciones fueron más frecuentes tras la administración intravenosa. En algunos casos, los síntomas reaparecieron tras la reexposición al fármaco, lo que sugiere la existencia de una relación causal. Se debe suspender permanentemente el tratamiento con filgrastrim en aquellos pacientes que desarrollen alguna reacción alérgica grave.

También se han notificado trastornos vasculares en pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia seguidas de trasplante autólogo de médula ósea. No se ha establecido una relación causal con filgrastim.

En algunos casos, se han notificado reacciones adversas pulmonares que evolucionaron hacia insuficiencia respiratoria o síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), que pueden llegar a ser mortales. En los estudios postcomercialización, se han notificado acontecimientos adversos pulmonares (hemoptisis, hemorragia pulmonar, infiltrados pulmonares, disnea e hipoxia) en muy raras ocasiones en los donantes sanos (ver sección 4.4).

Ocasionalmente también se ha notificado la aparición de un síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda) en pacientes con cáncer. No obstante, no se ha establecido una relación causal con el filgrastim, ya que un porcentaje importante de estos pacientes padecían leucemia, enfermedad que se sabe que se asocia al síndrome de Sweet.

Se han notificado casos aislados de crisis de células falciformes en pacientes con anemia de células falciformes (ver sección 4.4). Se desconoce su frecuencia.

En todos los casos notificados de aumento del tamaño del bazo en pacientes con VIH, éste se consideró de grado leve a moderado en la exploración física y la evolución clínica fue benigna; a ningún paciente se le diagnosticó de hiperesplenismo y ninguno tuvo que someterse a una esplenectomía. Como el aumento del tamaño del bazo es un hallazgo frecuente en los pacientes con infección por VIH y la mayoría de los pacientes con SIDA lo presentan en mayor o menor grado, su relación con el tratamiento con filgrastim no está clara.

Inmunogenicidad

En cuatro ensayos clínicos, ninguno de los voluntarios sanos ni de los pacientes con cáncer desarrolló anticuerpos contra el rhG-CSF (ni de unión ni neutralizantes) durante el tratamiento con Zarzio.

4.9 Sobredosis

No se han establecido los efectos de la sobredosis de filgrastim.

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5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: factores estimulantes de colonias, código ATC: L03AA02

El G-CSF humano es una glucoproteína que regula la producción y la liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. Zarzio contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), que aumenta considerablemente el recuento de neutrófilos en sangre periférica en un plazo de 24 horas, con un incremento de escasa magnitud en las cifras de monocitos. En algunos pacientes con neutropenia crónica grave (NCG), filgrastim también puede inducir un leve aumento de los eosinófilos y basófilos circulantes con respecto a los valores iniciales; algunos de estos pacientes pueden presentar eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento. El incremento del recuento de neutrófilos depende de la dosis cuando se aplica conforme a la posología recomendada. Los neutrófilos producidos en respuesta al filgrastim muestran una función normal o superior a la habitual, de acuerdo con las pruebas de función quimiotáctica y fagocitaria. Después de interrumpir el tratamiento con filgrastim, el recuento de neutrófilos circulantes se reduce un 50% al cabo de 1-2 días y se normaliza en un plazo de 1 a 7 días. Tal como sucede con otros factores de crecimiento hematopoyéticos, el G-CSF ha mostrado propiedades estimulantes in vitro sobre las células endoteliales humanas, las cuales tienen receptores específicos para el G-CSF. En consonancia con esto, se ha constatado que el G-CSF induce funciones de las células endoteliales relacionadas con la angiogénesis. Además, el G-CSF ha mostrado aumentar la migración de neutrófilos a lo largo del endotelio vascular.

El empleo de filgrastim en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica reduce de forma significativa la incidencia, la gravedad y la duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. El tratamiento con filgrastim reduce significativamente la duración de la neutropenia febril, el uso de antibióticos y las hospitalizaciones después del tratamiento de inducción con quimioterapia para la leucemia mieloide aguda o la terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea. La incidencia de fiebre e infecciones documentadas no se redujo en ninguna de las dos situaciones citadas. La duración de la fiebre en los pacientes sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea tampoco disminuyó.

La administración de filgrastim, solo o tras la quimioterapia, moviliza las células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica. Estas PBPC autólogas se pueden recolectar y transfundir después de altas dosis de terapia citotóxica, bien junto con trasplante de médula ósea o en lugar de éste. La transfusión de las PBPC acelera la recuperación hematopoyética, con lo que reduce el período de riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones plaquetarias.

Un estudio retrospectivo europeo mediante el que se evaluó el uso de G-CSF tras el trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con leucemias agudas sugirió un aumento en el riesgo de EICH, de muerte relacionada con el tratamiento (MRT) y de muerte en los pacientes tratados con G-CSF. En otro estudio internacional retrospectivo en pacientes con leucemias mieloides agudas y crónicas, no se observó efecto alguno sobre el riesgo de EICH, MRT y muerte. Un metaanálisis de los estudios sobre trasplantes alogénicos, incluidos los resultados de nueve ensayos prospectivos aleatorizados, ocho estudios retrospectivos y un estudio de casos y controles, no detectó efectos sobre el riesgo de EICH aguda, EICH crónica o muerte precoz relacionada con el tratamiento.

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Riesgo relativo (IC del 95%) de EICH y MRT Tras tratamiento con G-CSF después de un trasplante de médula ósea

Publicación Período de estudio N

EICH aguda de grado II - IV

EICH crónica MRT

Metaanálisis (2003)

1986 - 2001a

1198

1,08 (0,87, 1,33)

1,02 (0,82, 1,26)

0,70 (0,38, 1,31)

Estudio retrospectivo europeo (2004)

1992 - 2002b

1789

1,33 (1,08, 1,64)

1,29 (1,02, 1,61)

1,73 (1,30, 2,32)

Estudio retrospectivo internacional (2006)

1995 - 2000 b

2110

1,11 (0,86, 1,42)

1,10 (0,86, 1,39)

1,26 (0,95, 1,67)

aEl análisis incluye estudios relativos al trasplante de médula ósea durante este período; en algunos estudios se utilizó GM-CSF bEl análisis incluye pacientes que recibieron un trasplante de la médula ósea durante este período

Utilización del filgrastim para la movilización de PBPC en donantes sanos antes del trasplante alogénico de PBPC En donantes sanos, la administración por vía subcutánea de 1 MU/Kg/día (10 μg/Kg/día) durante 4 - 5 días consecutivos permite obtener ≥ 4 x 106 células CD34+ por kilogramo de peso del receptor en la mayoría de los donantes después de dos leucoféresis.

Los receptores de PBPC alogénicas movilizadas con filgrastim experimentaron una recuperación hematológica significativamente más rápida que los tratados con trasplante alogénico de médula ósea, con una disminución significativa del tiempo transcurrido hasta la recuperación de las plaquetas sin apoyo externo.

El uso de filgrastim en pacientes, tanto niños como adultos, con NCG (neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica y neutropenia idiopática) induce un aumento mantenido del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en sangre periférica y una reducción del número de infecciones y procesos relacionados.

La administración de filgrastim a pacientes con infección por VIH mantiene el recuento de neutrófilos en los niveles normales, lo que permite la administración programada del tratamiento antiviral y/u otras terapias mielosupresoras. No hay evidencia de que los pacientes con infección por VIH tratados con filgrastim presenten un aumento de la replicación del VIH.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Ensayos cruzados, aleatorizados, doble ciego, de dosis únicas y múltiples, en 146 voluntarios sanos mostraron que el perfil farmacocinético de Zarzio es comparable al del producto de referencia tras su administración subcutánea e intravenosa.

Absorción

Una dosis subcutánea única de 0,5 MU/Kg (5 µg/Kg) dio lugar a concentraciones séricas máximas tras un tmax de 4,5 ± 0,9 horas (media ± DE).

Distribución

El volumen de distribución en sangre es de alrededor de 150 ml/Kg. Tras la administración subcutánea de las dosis recomendadas, las concentraciones séricas se mantuvieron por encima de 10 ng/ml durante 8 - 16 horas. Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de filgrastim, tanto administrado por vía intravenosa como por vía subcutánea.

32

Eliminación

La eliminación del filgrastim no es lineal con respecto a la dosis; el aclaramiento sérico disminuye al incrementar la dosis. El filgrastim parece eliminarse fundamentalmente a través de un aclaramiento mediado por los neutrófilos, mecanismo que se satura a dosis altas. No obstante, el aclaramiento sérico aumenta con las dosis repetidas, mientras aumenta el recuento de neutrófilos. La mediana de la semivida de eliminación sérica (t1/2) del filgrastim tras dosis únicas administradas por vía subcutánea osciló desde 2,7 horas (1,0 MU/Kg, 10 µg/Kg) hasta 5,7 horas (0,25 MU/Kg, 2,5 µg/Kg) y se prolongó tras siete días de administración a 8,5 - 14 horas, respectivamente.

La perfusión continua de filgrastim a lo largo de un período de hasta 28 días en pacientes en fase de recuperación de un trasplante autólogo de médula ósea no reveló datos indicativos de acumulación del fármaco y dio lugar a semividas de eliminación comparables.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No existen datos preclínicos de relevancia para el prescriptor además de los ya incluidos en otras secciones de esta ficha técnica o resumen de las características del producto.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Acido glutámico Sorbitol (E420) Polisorbato 80 Agua para inyectables

6.2 Incompatibilidades

Zarzio no debe diluirse con soluciones de cloruro sódico.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Filgrastim diluido puede adsorberse al vidrio y a los materiales plásticos, a menos que esté diluido en solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%) (ver sección 6.6).

6.3 Período de validez

30 meses.

Tras la dilución: se ha demostrado que, durante el uso, la solución diluida para perfusión permanece fisicoquímicamente estable durante 24 horas a 2 – 8°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de forma inmediata, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían sobrepasar las 24 horas a 2 - 8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsia validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

33

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa precargada (de vidrio tipo I) con aguja para inyección (de acero inoxidable), con o sin protector de seguridad para la aguja, que contienen 0,5 ml de solución.

Tamaños de envases correspondientes a 1, 3, 5 ó 10 jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución debe inspeccionarse visualmente antes del uso. Tan sólo se deben utilizar soluciones transparentes sin partículas. La exposición accidental a temperaturas de congelación no afecta de forma adversa a la estabilidad de Zarzio.

Zarzio no contiene conservantes: en vista del posible riesgo de contaminación microbiológica, las jeringas de Zarzio son para un solo uso.

Dilución previa a la administración (opcional)

Zarzio se puede diluir, si es necesario, en una solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%).

No se recomienda en ningún caso diluir a concentraciones finales < 0,2 MU/ml (2 μg/ml).

En los pacientes tratados con filgrastim diluido hasta concentraciones < 1,5 MU/ml (15 μg/ml), debe añadirse albúmina sérica humana (ASH) hasta una concentración final de 2 mg/ml.

Ejemplo: si el volumen de inyección final es de 20 ml y la dosis total de filgrastim inferior a 30 MU (300 μg), deben agregarse 0,2 ml de una solución de albúmina sérica humana de 200 mg/ml (al 20%) Ph. Eur.

Diluido en una solución de glucosa de 50 mg/ml (al 5%), filgrastim es compatible con el vidrio y con diversos plásticos, incluidos el cloruro de polivinilo, la poliolefina (un copolímero de polipropileno y polietileno) y el polipropileno.

Uso de la jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

El protector de seguridad para la aguja cubre ésta tras haber realizado la inyección con el fin de prevenir pinchazos accidentales. Ello no afecta a la forma de utilizar la jeringa. Empujar el émbolo lenta y uniformemente hasta que se haya administrado la totalidad de la dosis y el émbolo no pueda seguir avanzando. Retirar la jeringa manteniendo la presión sobre el émbolo. El protector de seguridad para la aguja cubrirá ésta una vez que se suelte el émbolo.

Uso de la jeringa precargada sin protector de seguridad para la aguja

Administrar la dosis según el protocolo estándar.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

34

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

35

ANEXO II

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

36

A. FABRICANTE DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) del principio activo biológico

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl Austria

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, 4.2).

• CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede

• OTRAS CONDICIONES

Sistema de farmacovigilancia

El titular de la autorización de comercialización debe asegurar que el sistema de farmacovigilancia, tal como se describe en la versión 7.0, con fecha del 1 de julio de 2008, presentado en el Módulo 1.8.1. de la Solicitud de autorización de comercialización, se encuentre implementado y en funcionamiento antes de y durante la presencia del producto en el mercado.

Plan de Gestión de Riesgos

El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de farmacovigilancia que se detallan en el Plan de Farmacovigilancia, tal como se acordó en la versión 4.0, con fecha del 20 de octubre de 2008, del Plan de Gestión de Riesgos (PGR) presentado en el Módulo 1.8.2 de la Solicitud de autorización de comercialización y toda actualización posterior del PGR aceptada por el CHMP.

De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre los sistemas de gestión de riesgos para los medicamentos de uso humano, el PGR actualizado debe presentarse junto con el siguiente Informe periódico de seguridad (IPS).

Además, debe remitirse un PGR actualizado • Cuando se reciba información nueva que pudiera repercutir sobre las versiones vigentes de la

Especificación de seguridad, el Plan de farmacovigilancia o las actividades de minimización de riesgos

37

• En un plazo de 60 días tras la consecución de un hito (de farmacovigilancia o de minimización de riesgos) importante

• A petición de la EMEA

38

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

39

A. ETIQUETADO

40

INFORMACION QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA EXTERIOR - JERINGA PRECARGADA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zarzio 30 MU/0,5 ml solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

Filgrastim

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada jeringa precargada contiene 30 millones de unidades (equivalentes a 300 microgramos) de filgrastim en 0,5 ml (60 MU/ml).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: ácido glutámico, polisorbato 80, agua para preparaciones inyectables y sorbitol (E420) - para más información, consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACEUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

1 jeringa precargada 3 jeringas precargadas 5 jeringas precargadas 10 jeringas precargadas

5. FORMA Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para un solo uso. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vías subcutánea o intravenosa.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD Tras la dilución, utilizar en 24 horas.

41

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACION

Conservar en nevera. Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCION DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/0/00/000/001 – envase de 1 EU/0/00/000/002 – envase de 3 EU/0/00/000/003 – envase de 5 EU/0/00/000/004 – envase de 10

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Zarzio 30 MU/0,5 ml

42

INFORMACION QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA EXTERIOR - JERINGA PRECARGADA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zarzio 48 MU/0,5 ml solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

Filgrastim

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada jeringa precargada contiene 48 millones de unidades (equivalentes a 480 microgramos) de filgrastim en 0,5 ml (96 MU/ml).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: ácido glutámico, polisorbato 80, agua para preparaciones inyectables y sorbitol (E420) - para más información, consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACEUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

1 jeringa precargada 3 jeringas precargadas 5 jeringas precargadas 10 jeringas precargadas

5. FORMA Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para un solo uso. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vías subcutánea o intravenosa.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD Tras la dilución, utilizar en 24 horas.

43

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACION

Conservar en nevera. Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCION DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/0/00/000/001 – envase de 1 EU/0/00/000/002 – envase de 3 EU/0/00/000/003 – envase de 5 EU/0/00/000/004 – envase de 10

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Zarzio 48 MU/0,5 ml

44

INFORMACION QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA EXTERIOR – JERINGA PRECARGADA CON PROTECTOR DE SEGURIDAD PARA LA AGUJA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zarzio 30 MU/0,5 ml solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

Filgrastim

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada jeringa precargada contiene 30 millones de unidades (equivalentes a 300 microgramos) de filgrastim en 0,5 ml (60 MU/ml).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: ácido glutámico, polisorbato 80, agua para preparaciones inyectables y sorbitol (E420) - para más información, consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja 3 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja 5 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja 10 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

5. FORMA Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para un solo uso. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vías subcutánea o intravenosa.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD Tras la dilución, utilizar en 24 horas.

45

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACION

Conservar en nevera. Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCION DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

12. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

EU/0/00/000/001 – envase de 1 EU/0/00/000/002 – envase de 3 EU/0/00/000/003 – envase de 5 EU/0/00/000/004 – envase de 10

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Zarzio 30 MU/0,5 ml

46

INFORMACION QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA EXTERIOR – JERINGA PRECARGADA CON PROTECTOR DE SEGURIDAD PARA LA AGUJA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zarzio 48 MU/0,5 ml solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

Filgrastim

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada jeringa precargada contiene 48 millones de unidades (equivalentes a 480 microgramos) de filgrastim en 0,5 ml (96 MU/ml).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: ácido glutámico, polisorbato 80, agua para preparaciones inyectables y sorbitol (E420) - para más información, consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja 3 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja 5 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja 10 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

5. FORMA Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para un solo uso. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vías subcutánea o intravenosa.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD Tras la dilución, utilizar en 24 horas.

47

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACION

Conservar en nevera. Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCION DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

12. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

EU/0/00/000/001 – envase de 1 EU/0/00/000/002 – envase de 3 EU/0/00/000/003 – envase de 5 EU/0/00/000/004 – envase de 10

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Zarzio 48 MU/0,5 ml

48

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLISTERS O TIRAS ENVASE BLISTER CON JERINGA PRECARGADA / JERINGA PRECARGADA CON PROTECTOR DE SEGURIDAD PARA LA AGUJA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zarzio 30 MU/0,5 ml inyectable o perfusión

Filgrastim

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz GmbH

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. OTROS

49

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLISTERS O TIRAS ENVASE BLISTER CON JERINGA PRECARGADA / JERINGA PRECARGADA CON PROTECTOR DE SEGURIDAD PARA LA AGUJA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zarzio 48 MU/0,5 ml inyectable o perfusión

Filgrastim

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz GmbH

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. OTROS

50

INFORMACION MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS JERINGA PRECARGADA / JERINGA PRECARGADA CON PROTECTOR DE SEGURIDAD PARA LA AGUJA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Zarzio 30 MU/0,5 ml inyectable o perfusión

Filgrastim SC/IV

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

0,5 ml

6. OTROS

51

INFORMACION MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS JERINGA PRECARGADA / JERINGA PRECARGADA CON PROTECTOR DE SEGURIDAD PARA LA AGUJA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Zarzio 48 MU/0,5 ml inyectable o perfusión

Filgrastim SC/IV

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

0,5 ml

6. OTROS

52

B. PROSPECTO

53

PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Zarzio 30 MU/0,5 ml solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada Zarzio 48 MU/0,5 ml solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada

Filgrastim

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto, ya que puede tener que volverlo a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan

los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles. - Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto

adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto: 1. Qué es Zarzio y para qué se utiliza 2. Antes de usar Zarzio 3. Cómo usar Zarzio 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Zarzio 6. Información adicional

1. QUÉ ES ZARZIO Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Zarzio contiene el principio activo filgrastim. Pertenece a un grupo de proteínas llamadas citocinas y es muy similar a una sustancia producida por el organismo humano denominada factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF). Filgrastim estimula la médula ósea para que produzca más glóbulos blancos que ayuden a luchar contra las infecciones. Si el número de glóbulos blancos es demasiado bajo (neutropenia), el riesgo de sufrir infecciones aumenta.

Quimioterapia anticancerosa

Zarzio se utiliza para reducir la duración de la neutropenia y la aparición de la neutropenia febril (con fiebre) potencialmente causadas por el uso de la quimioterapia citotóxica anticancerosa en niños y adultos. No se usa en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) o síndromes mielodisplásicos (SMD).

Trasplante de médula ósea

Zarzio se utiliza para reducir la duración de la neutropenia tras la quimioterapia a dosis altas y la irradiación corporal completa (radioterapia) seguidas de trasplante de médula ósea en niños y adultos con riesgo elevado de neutropenia grave prolongada.

Movilización de las células madre a la sangre periférica

Zarzio se utiliza para estimular la liberación (movilización) por parte de la médula ósea de células progenitoras de la sangre periférica (PBPC, un tipo de células madre) a la sangre, de forma que, a continuación, crezcan y se desarrollen para dar lugar a todo tipo de células sanguíneas: glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas.

Si usted es un paciente con cáncer, estas PBPC se eliminarán de su sangre y posteriormente se devolverán a la misma tras haber recibido su tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia. Dado que la quimioterapia y/o la radioterapia pueden disminuir la actividad de la médula ósea, este tratamiento le ayudará a acelerar la recuperación de la misma.

Si es usted donante de células madre, le quitarán células PBPC de su sangre para dárselas al receptor de la donación una vez haya recibido su correspondiente tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia.

54

Neutropenia crónica grave

Zarzio se utiliza tanto en niños como en adultos para aumentar el número de glóbulos blancos y reducir la aparición y la duración de las infecciones relacionadas con formas específicas de neutropenia crónica grave: congénita (de nacimiento), cíclica (recurrente) o idiopática (de causa desconocida).

Neutropenia por infección por VIH

Zarzio se utiliza para tratar la neutropenia persistente en los pacientes con infección avanzada por VIH, con el fin de reducir el riesgo de infecciones bacterianas cuando otros tratamientos no resulten adecuados.

2. ANTES DE USAR ZARZIO

No use Zarzio - si es alérgico (hipersensible) al filgrastim o a cualquiera de los demás componentes de Zarzio

(ver la lista que aparece en la sección 6. “Composición de Zarzio”).

Tenga especial cuidado con Zarzio Por favor, informe a su médico: - Si padece osteoporosis - Si padece anemia de células falciformes (trastorno de los glóbulos rojos sanguíneos que hace

que dichos glóbulos tomen forma de hoz) - Si padece trastornos sanguíneos específicos, como síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia

mieloide crónica (LMC) - Si va a ser donante para otra persona y se encuentra en tratamiento con anticoagulantes

(medicamentos que hacen que la sangre se vuelva más líquida) o tiene problemas de coagulación de la sangre

Uso de otros medicamentos Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Embarazo y lactancia Es importante que informe a su médico si usted está embarazada, cree que puede estarlo o planea quedarse embarazada, ya que el médico puede decidir que no debe usar este medicamento. Filgrastim podría afectar a su capacidad para quedarse o mantenerse embarazada.

Si se encuentra en período de lactancia, su médico puede decidir que no debe usar este medicamento, ya que se desconoce si pasa a la leche materna.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

Conducción y uso de máquinas La influencia de Zarzio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

Información importante sobre algunos de los componentes de Zarzio Este medicamento contiene sorbitol (un tipo de azúcar). Si su médico le ha indicado que padece intolerancia a algunos azúcares, consulte a su médico antes de usar este medicamento.

3. CÓMO USAR ZARZIO

La cantidad de Zarzio que necesita depende de su peso corporal y de la enfermedad para la que esté siendo tratado.

55

Quimioterapia anticancerosa

La dosis habitual es de 0,5 millones de unidades (MU) por kilogramo de peso corporal al día. Por ejemplo, si pesa 60 Kg, su dosis diaria será de 30 MU. La primera dosis debe administrarse como mínimo 24 horas después de finalizada la quimioterapia citotóxica. Su tratamiento puede durar hasta 14 días. No obstante, en algunos tipos de enfermedad pueden ser necesarios tratamientos más largos, de hasta aproximadamente 1 mes.

Trasplante de médula ósea

La dosis de inicio habitual es de 1 MU por kilogramo de peso corporal al día. Por ejemplo, si pesa 60 Kg, su dosis diaria será de 60 MU. Normalmente se le administrará su primera dosis al menos 24 horas después de la quimioterapia, pero en un plazo de 24 horas con respecto a la realización de la transfusión de médula ósea. A continuación, su médico le realizará análisis de sangre para comprobar cómo está funcionando el tratamiento y determinar cuánto tiempo debe durar.

Movilización de células madre a la sangre periférica

- Si actúa como donante de células madre para usted mismo, la dosis habitual es de 1 MU por kilogramo de peso corporal al día. Zarzio se administrará durante 5 - 7 días consecutivos. El tratamiento con Zarzio debe mantenerse hasta la última recolección de células madre.

- Si actúa como donante de células madre para usted mismo tras la quimioterapia, la dosis habitual es de 0,5 MU por kilogramo de peso corporal al día. Zarzio se administrará hasta que se haya sobrepasado el nivel inferior esperado de glóbulos blancos y se haya recobrado el rango normal.

- Si actúa como donante de células madre para otra persona, la dosis habitual es de 1 MU por kilogramo de peso corporal al día. El tratamiento con Zarzio se prolongará durante 4 - 5 días consecutivos.

Su médico le realizará análisis sanguíneos periódicos para determinar cuál es el mejor momento para realizar la recolección de células madre.

Neutropenia crónica grave

La dosis de inicio habitual es de 0,5 a 1,2 MU por kilogramo de peso corporal al día, ya sea en dosis única o en diversas dosis. Su médico le realizará análisis de sangre para ver cómo está funcionando el tratamiento y establecer su dosis óptima. En el caso de la neutropenia, se necesita un tratamiento a largo plazo con Zarzio.

Neutropenia por infección por VIH

La dosis de inicio habitual es de 0,1 a 0,4 MU por kilogramo de peso corporal al día. Su médico le realizará análisis de sangre en intervalos regulares para ver cómo está funcionando el tratamiento. Cuando el número de glóbulos blancos en sangre haya vuelto a valores normales, es posible que se reduzca la frecuencia de administración a menos de una vez al día. Su médico continuará realizándole análisis de sangre con regularidad y le recomendará su dosis más adecuada. Para mantener niveles normales de glóbulos blancos en sangre, puede ser necesario un tratamiento a largo plazo con Zarzio.

Niños y adolescentes

Las recomendaciones en cuanto a dosis son las mismas que las de los adultos tratados con quimioterapia.

Cómo se usa Zarzio Siga exactamente las instrucciones de administración de Zarzio indicadas por su médico. Consulte a su médico, profesional de enfermería o farmacéutico si tiene dudas. Este medicamento se administra

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mediante inyección en el tejido que está justo por debajo de la piel (inyección subcutánea) o a través de una perfusión intravenosa ( “gotero”).

Su médico puede decidir que es más cómodo que se administre Zarzio usted mismo. Su médico o profesional de enfermería le indicará cómo inyectarse. No intente inyectarse usted mismo si no le han enseñado cómo hacerlo.

Al final de este prospecto, puede encontrar las instrucciones de autoinyección de Zarzio.

Si usa más Zarzio del que debiera

Si ha usado más Zarzio del que debiera, contacte inmediatamente con su profesional de enfermería, médico o farmacéutico.

Si olvidó usar Zarzio

Si olvidó inyectarse una dosis de Zarzio, consulte con su médico para que le indique cuándo debe inyectarse la siguiente dosis.

Si interrumpe el tratamiento con Zarzio

Su médico le indicará cuándo puede dejar de utilizar Zarzio. Es bastante habitual que se realicen varios ciclos de tratamiento con Zarzio.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Zarzio puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente • si padece tos, fiebre y dificultades para respirar, ya que podría desarrollar efectos adversos

pulmonares graves como neumonía y molestias respiratorias. • si siente dolor en la región superior izquierda del abdomen (al lado del estómago) o en el extremo

del hombro, ya que puede ser un síntoma de la existencia de un problema en el bazo. • si padece repentinamente dificultades para respirar o mareos, hinchazón de la cara o garganta o

ronchas o exantema en la piel. Dado que puede tratarse de una reacción alérgica grave, deje de inyectarse y acuda inmediatamente a un servicio de atención médica.

Los efectos adversos se citan a continuación de acuerdo con las siguientes categorías de frecuencia de aparición: • Muy frecuentes: afectan a más de 1 de cada 10 pacientes • Frecuentes: afectan a entre 1 y 10 de cada 100 pacientes • Poco frecuentes: afectan a entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes • Raros: afectan a entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes • Muy raros: afectan a menos de 1 de cada 10.000 pacientes • Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Efectos adversos muy frecuentes • Dolor óseo, articular y muscular • Aumento de las concentraciones sanguíneas de ácido úrico y ciertas enzimas • Disminución de la glucosa en sangre • Leucocitosis (número anómalamente elevado de glóbulos blancos en la sangre) • Concentraciones bajas de plaquetas en sangre (lo que aumenta el riesgo de hemorragias y

hematomas) • Concentraciones bajas de glóbulos rojos en sangre (lo que puede causar palidez facial y debilidad

y falta de aliento) • Dolor de cabeza • Hemorragia nasal

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• Aumento del tamaño del bazo

Efectos adversos frecuentes • Diarrea • Dolor en el lugar de la inyección • Caída del cabello • Exantema • Aumento del tamaño del hígado • Inflamación de los vasos sanguíneos de la piel • Pérdida de calcio en los huesos (osteoporosis) • Trastornos del bazo

Efectos adversos poco frecuentes • Disminución de la presión arterial • Reacciones de tipo alérgico, incluida anafilaxia (mareo, caída grave de la presión arterial,

dificultad para respirar), angioedema (hinchazón dolorosa de la cara o la garganta), dificultad para respirar, hipotensión, exantema, urticaria; estas reacciones pueden producirse al inicio del tratamiento o durante el mismo

• Empeoramiento de una artritis reumatoide previa o de los síntomas de artritis • Presencia de sangre o proteínas en la orina

Efectos adversos raros • Trastornos vasculares, incluidas enfermedad venooclusiva (un trastorno que afecta al hígado) y

retención de líquidos, que puede causar hinchazón de las extremidades

Efectos adversos muy raros • Dificultades en la micción • Síndrome de Sweet (aparición de lesiones dolorosas, de color púrpura y aspecto elevado en las

extremidades y, a veces, también en la cara y el cuello, junto con fiebre) • Edema pulmonar, hemorragia pulmonar, tos con sangre, falta de oxígeno, inflamación de los

pulmones (que puede causar falta de aliento, tos, aumento de la temperatura); en algunos casos, esto puede llevar a una insuficiencia respiratoria o a un síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA, una enfermedad que causa sensación de falta de aire en pacientes muy enfermos), que puede ser mortal

• Crisis de células falciformes (colapso agudo de glóbulos rojos) en pacientes con anemia de células falciformes previa

• Ruptura del bazo

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE ZARZIO

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Zarzio después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en la etiqueta de la jeringa después de CAD y EXP, respectivamente. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

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6. INFORMACION ADICIONAL

Composición de Zarzio

- El principio activo es filgrastim. Zarzio 30 MU/0,5 ml solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada: cada jeringa precargada contiene 30 MU de filgrastim en 0,5 ml, que corresponden a 60 MU/ml Zarzio 48 MU/0,5 ml solución inyectable o para perfusión en jeringa precargada: cada jeringa precargada contiene 48 MU de filgrastim en 0,5 ml, que corresponden a 96 MU/ml

- Los demás componentes son ácido glutámico, sorbitol (E420), polisorbato 80 y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Zarzio es una solución inyectable o para perfusión transparente y de aspecto incoloro a ligeramente amarillento, que se suministra en una jeringa precargada.

Zarzio se encuentra disponible en envases de 1, 3, 5 ó 10 jeringas precargadas con aguja de inyección y con o sin protector de seguridad para la aguja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797

Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

България Представителство Сандоз д.д. Младост 4, Бизнес Парк София, Сграда 8Б, ет.6 София 1715 Тел.: +359 2 970 347 47

Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890

Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 office.cz@sandoz.com

Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 600

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Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 902 4000 info@sandoz.de

Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: +47 64913000

Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400

Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL – 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00

España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 548 84 04 sandoz.responde@sandoz.com

Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar – Esc. 15 P-2710−693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 sandoz.pt@sandoz.com

France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: + 33 1 49 64 48 00

România S.C. Sandoz SRL Str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120

Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 27 50077 reg@rowa-pharma.ie

Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11

Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600

Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541

Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30

Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Sverige Sandoz AB Berga Allé 1 E SE-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065

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info.helsingborg@sandoz.com

Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006

United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE – UK Tel: +44 1420 478301 uk.drugsafety@sandoz.com

Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038

Este prospecto ha sido aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

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Instrucciones de autoinyección

Esta sección contiene información sobre cómo administrarse usted mismo una inyección de Zarzio. Es importante que no intente administrarse la inyección sin que antes su médico o profesional de enfermería le haya explicado cómo hacerlo. Zarzio puede suministrarse o no con un protector de seguridad para la aguja, que su médico o profesional de enfermería le enseñará a utilizar. Si no está seguro de querer administrarse la inyección a usted mismo o tiene alguna pregunta, consulte a su médico o profesional de enfermería.

¿Cómo debo inyectarme el medicamento?

La inyección debe realizarse en el tejido situado por debajo de la piel, técnica que se conoce como inyección subcutánea. Su médico o profesional de enfermería le indicará con cuánta frecuencia debe administrarse el medicamento.

¿Qué necesito?

Para la administración de la inyección subcutánea se necesitan los siguientes elementos:

1. Una jeringa precargada nueva de Zarzio con o sin protector de seguridad para la aguja 2. Compresas con alcohol o similar 3. Un recipiente adecuado, a prueba de pinchazos, para desechar de forma segura las jeringas

usadas si emplea jeringas precargadas de Zarzio sin protector de seguridad para la aguja.

¿Qué debo hacer antes de inyectarme Zarzio por vía subcutánea?

1. Saque el envase de Zarzio de la nevera. La exposición accidental a temperaturas de congelación no afecta de forma adversa a la estabilidad de Zarzio.

2. No agite el envase que contiene la jeringa precargada. 3. Compruebe que es la presentación correcta del medicamento necesaria para la dosis que le ha

prescrito su médico. 4. Compruebe la fecha de caducidad que aparece en la caja (CAD) y en la etiqueta de la jeringa

(EXP). No use el medicamento si la fecha es posterior al último día del mes que se indica. 5. Compruebe el aspecto de Zarzio. Debe ser transparente. Si es turbio o se observan partículas en

su interior, no debe utilizarlo.

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6. Para que la inyección sea más confortable, deje reposar la jeringa precargada durante 30 minutos hasta que alcance la temperatura ambiente o manténgala cuidadosamente en sus manos durante unos minutos. No caliente Zarzio de ninguna otra forma (por ejemplo, no lo caliente en el microondas ni en agua caliente).

7. No retire la tapa de plástico de la aguja hasta que esté preparado para efectuar la inyección. 8. Lávese las manos cuidadosamente. 9. Busque un lugar cómodo y bien iluminado y coloque la jeringa, las compresas de alcohol y, si

es necesario, el recipiente a prueba de pinchazos en un lugar en el que le resulten fáciles de alcanzar.

¿Cómo preparo la inyección?

Antes de inyectarse Zarzio debe hacer lo siguiente:

1. Retire suavemente la tapa de plástico de la aguja sin retorcerla. No toque la aguja ni presione el émbolo.

2. Sujete la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba para ver si hay burbujas de aire en su interior. Si hay burbujas, empuje el émbolo suavemente hacia arriba hasta que haya salido todo el aire (evite que salga líquido).

3. La jeringa tiene una escala en su parte más gruesa. Empuje el émbolo hasta el número (ml) que corresponda con la dosis de Zarzio que le ha prescrito su médico.

4. Compruebe de nuevo que la dosis de Zarzio que contiene la jeringa es la correcta. 5. La jeringa precargada ya está lista para su uso.

¿Dónde debo administrarme la inyección?

Los lugares más adecuados para la inyección son:

- La parte superior de los muslos - El abdomen, exceptuando el área alrededor del ombligo

Cambie el lugar de la inyección de cada vez para evitar la irritación de una determinada zona. Si otra persona le administra la inyección, puede hacerlo también en la parte posterior de los brazos.

¿Cómo me administro la inyección?

1. Desinfecte la piel utilizando una compresa con alcohol y pellizque la piel entre el pulgar y el índice, sin apretar.

2. Inserte completamente la aguja en la piel con un ángulo de aproximadamente 45° como le habrá indicado su profesional de enfermería o su médico.

3. Tire ligeramente del émbolo para confirmar que no ha pinchado un vaso sanguíneo. Si ve sangre en la jeringa, retire la aguja e insértela en otro lugar.

Jeringa precargada sin protector de seguridad para la aguja

4. Manteniendo la piel pellizcada, presione el émbolo lenta y uniformemente. 5. Una vez inyectado el líquido, retire la aguja y suelte la piel. 6. Introduzca la jeringa usada en el recipiente especial de desecho. Use cada

jeringa sólo para una inyección.

Jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

4. Manteniendo la piel pellizcada, presione el émbolo lenta y uniformemente hasta que se haya administrado la totalidad de la dosis y el émbolo no pueda avanzar más. ¡No deje de mantener la presión sobre el émbolo!

5. Una vez inyectado el líquido, retire la aguja mientras mantiene la presión sobre el émbolo y suelte la piel.

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6. Suelte el émbolo. El protector de seguridad para la aguja se desplazará rápidamente hasta cubrir la aguja.

7. Use cada jeringa sólo para una inyección.

Recuerde

Si tiene algún problema, no dude en solicitar ayuda o consejo a su médico o profesional de enfermería.

Cómo desechar las jeringas usadas

Las jeringas usadas deben desecharse según dispongan las leyes locales.

Jeringas precargadas sin protector de seguridad para la aguja

- No vuelva a poner la cubierta protectora sobre las jeringas usadas. - Introduzca las jeringas usadas en el recipiente a prueba de pinchazos y manténgalo fuera del

alcance y de la vista de los niños. - Deseche el recipiente según las instrucciones de su médico, profesional de enfermería o

farmacéutico. - NUNCA tire las jeringas usadas en el cubo de la basura doméstico.

Jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

- El protector de seguridad para la aguja previene de posibles heridas con la misma tras su uso. No se requieren precauciones especiales para su eliminación. Deshágase de la jeringa según las instrucciones de su médico, profesional de enfermería o farmacéutico.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

La solución debe inspeccionarse visualmente antes del uso. Tan sólo se deben utilizar soluciones transparentes sin partículas. La exposición accidental a temperaturas de congelación no afecta de forma adversa a la estabilidad de Zarzio.

Zarzio no contiene conservantes: en vista del posible riesgo de contaminación microbiológica, las jeringas de Zarzio son para un solo uso.

Dilución previa a la administración (opcional)

Zarzio se puede diluir, si es necesario, en una solución glucosa de 50 mg/ml (al 5%). Zarzio no debe diluirse con soluciones de cloruro sódico.

No se recomienda en ningún caso diluir a concentraciones finales < 0,2 MU/ml (2 μg/ml).

En los pacientes tratados con filgrastim diluido a concentraciones < 1,5 MU/ml (15 μg/ml), debe añadirse albúmina sérica humana (ASH) hasta una concentración final de 2 mg/ml.

Ejemplo: si el volumen de inyección final es de 20 ml y la dosis total de filgrastim inferior a 30 MU (300 μg), deben agregarse 0,2 ml de una solución de albúmina sérica humana de 200 mg/ml (al 20%) Ph. Eur.

Diluido en una solución glucosa de 50 mg/ml (al 5%), filgrastim es compatible con el vidrio y con diversos plásticos, incluidos el cloruro de polivinilo, la poliolefina (un copolímero de polipropileno y polietileno) y el polipropileno.

Tras la dilución: se ha demostrado que, durante el uso, la solución diluida para perfusión permanece fisicoquímicamente estable durante 24 horas a 2 - 8°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de forma inmediata, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario y

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normalmente no deberían sobrepasar las 24 horas a 2 - 8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsia validadas y controladas.

Uso de la jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

El protector de seguridad para la aguja cubre ésta tras haber realizado la inyección con el fin de prevenir pinchazos accidentales. Ello no afecta a la forma de utilizar la jeringa. Empujar el émbolo lenta y uniformemente hasta que se haya administrado la totalidad de la dosis y el émbolo no pueda seguir avanzando. Retirar la jeringa manteniendo la presión sobre el émbolo. El protector de seguridad para la aguja cubrirá ésta una vez que se suelte el émbolo.

Uso de la jeringa precargada sin protector de seguridad para la aguja

Administrar la dosis según el protocolo estándar.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

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