1

ABORDAGEM DAS PRINCIPAIS CAUSAS DE HIPOGLICEMIAS NOS

PACIENTES PORTADORES DE DIABETES MELLITUS TIPO 1

Charlene Oliveira Costa Moraes

Instituto Pharmacológica

charlene-ocm@hotmail.com

Edson Negreiros dos Santos- Mestre em Farmacologia

1- INTRODUÇÃO

O Diabetes MelIitus tipo 1 é uma síndrome metabólica grave provocada pela

destruição autoimune das células β (beta) produtoras de insulina o que, consequentemente,

leva ao aumento dos níveis séricos de glicose. Os pacientes diabéticos necessitam da

insulino-terapia para controle e diminuição de glicose sanguínea.

A hipoglicemia é uma das complicações agudas mais graves do DM1 e é

caracterizada pela Sociedade Brasileira de Diabetes como nível de glicose sanguínea baixa,

inferiores a 60mg/dl, em que os pacientes podem, ou não, sentirem os sintomas clássicos e

que se não revertida a tempo, em casos mais graves (níveis inferiores a 40 mg/dl) o paciente

pode entrar em coma que, possivelmente, pode resultar em morte. Geralmente, após a

recuperação do coma hipoglicêmico, a função cerebral se recupera completamente, no

entanto, também pode acontecer sequelas permanentes, com déficit neurológico significativo,

principalmente em crianças que estão em fase de desenvolvimento.

Vários estudos têm demonstrado que a insulino-terapia utilizada no controle

metabólico intenso aumenta a frequência de hipoglicemia. No entanto, diferentemente do que

se pensava, várias são as causas de hipoglicemia no diabético, dentre elas, as principais são:

erro na dose administrada ou no local de aplicação da insulina (hipoglicemia iatrogênica),

atividade física e alimentação inadequada associada a insulino-terapia e insuficiência do

sistema nervoso autonômico.

Dados estatísticos revelam que as hipoglicemias iatrogênicas acometem até 90% dos

diabéticos tratados com insulino-terapia. Estudos, avaliando os exercícios nos DM1, relataram

que é eminente o risco de hipoglicemia durante o exercício devido ao bloqueio dos estoques

de glicogênio em presença de insulina exógena e, ainda, dos episódios de hipoglicemia

associados a exercícios 10% a 20% são encontrados na população pediátrica, os quais são

geralmente maiores em intensidade, duração e frequência (RAMALHO, 2008). Por fim, a

hipoglicemia associada à insuficiência autonômica pode acontecer em todos os pacientes que

possuem mais de 5 anos da doença (diabetes) e, possuem deficiente secreção de adrenalina e

glucagon em tratamento intensivo, esses pacientes têm 25 vezes mais chances de apresentar

hipoglicemia do que pacientes com deficiência somente na secreção de glucagon e em

tratamento convencional (NERY, 2008).

O presente trabalho tem por objetivos abordar as principais causas de hipoglicemias,

ressaltando os possíveis riscos e danos aos portadores de Diabetes MelIitus tipo 1, oferecer

subsídios para uma melhor assistência aos pacientes, servir, também, como fonte de

informações para profissionais da área da saúde, familiares e para futuras pesquisas. A coleta

de material para a revisão bibliográfica foi realizada em sites científicos tais como scielo,

bireme, e outros, utilizando as palavras chaves diabetes tipo 1 e hipoglicemia, observando os

trabalhos publicados no período de 1995 a 2009.

2- ASPECTOS ANÁTOMO-FISIOLÓGICOS

2.1 O Pâncreas

O pâncreas é um órgão constituído de dois tipos principais de tecidos: os acínos que

atuam no controle do metabolismo e secretam sulcos digestivos compostos de enzimas

digestivas no duodeno como, por exemplo: as enzimas amilases, responsáveis pela

degradação dos carboidratos e a enzimas lípases que decompõem os triglicerídeos das células

adiposas em ácidos graxos e glicerol e as ilhotas pancreáticas ou ilhotas de Langerhans

(FIG.1) que constituem um aglomerado de células β (beta) secretoras de insulina, de células α

(alfa) secretoras de glucagon, de células δ (delta) secretoras de somatostatina e de células PP

ou F que secretam o polipeptídeo pancreático (FOX, 2007).

Fonte: SHANG; LIN; PEKING (2004, p.191)

FIGURA 1 – Pâncreas endócrino com as respectivas ilhotas Pancreáticas, as células beta

secretoras de insulina e a captação de glicose através da ligação da insulina nas células do

tecido muscular.

A insulina é um hormônio hipoglicemiante que reduz a concentração glicêmica,

promovendo a movimentação da glicose para o interior dos tecidos musculares, dos tecidos

adiposos e do fígado, já que estes são tecidos sensíveis à insulina e necessitam dela para a

captação de glicose e consequente produção de energia. O glucagon, por sua vez, é um

hormônio hiperglicemiante que age primariamente no fígado, onde estimula a quebra do

glicogênio (glicogenólise) e posteriormente, a formação de glicose hepática (glicogenólise).

Já a somatostatina inibe a secreção de insulina a de glucagon, bem como a secreção de

inúmeros outros hormônios. O efeito fisiológico do peptídeo pancreático ainda é

desconhecido, mas alguns estudos estão descobrindo que ele pode estimular a motilidade

gastrointestinal (HENRY, 2008).

2.1.1 Hormônios Secretados pelo Pâncreas Reguladores de Glicose.

2.1.1.1 Insulina

A insulina é um hormônio hipoglicemiante produzido pelas células beta pancreáticas

nas ilhotas de Langerhans, a forma ativa desse hormônio é constituída de duas cadeias

polipeptídicas: uma cadeia A e uma cadeia B. A insulina ativa é formada nas células beta a

partir da pró- insulina. Durante a conversão da pró-insulina em insulina, as enzimas na célula

beta efetuam a clivagem da pró-insulina em locais específicos da molécula, formando duas

substâncias distintas que são denominadas como: insulina ativa e peptídeo C (FIG.2)

(GUVEN, et al, 2004).

Fonte: http://www.ilfornoantico.it/diagnosi_file/attiv-insulina.png

FIGURA 2 - Molécula de pré-pró-insulina, pró-insulina e insulina ativa.

A glicose sanguínea entra na célula beta pancreática por meio de um transportador de

glicose, em seguida, ela é fosforilada pela enzima glicoquinase e metabolizada para formar

adesina trifosfato (ATP), uma molécula de energia necessária para fechar os canais de

potássio e despolarizar a célula. Essa despolarização provoca a abertura dos canais de cálcio e

a secreção de insulina (FIG 3). A secreção de insulina se dá de maneira oscilatória ou pulsátil.

Após a exposição à glicose, há uma primeira fase de liberação da insulina pré-formada que

fica armazenada (pró-insulina), em seguida, há uma segunda fase onde há a liberação da

insulina recém-sintetizada (insulina ativa). No Diabetes MelIitus tipo 1, por ocorrer a

destruição das células beta (que são as responsáveis pela liberação de insulina), não há essa

liberação e, conseqüentemente, os níveis de glicose aumentam (GUVEN, et al, 2004).

Fonte: PALLADINO, A. A.; BENNETT, M. J.; STANLEY, C .A.; RIO DE JANEIRO

(2008 p. 414)

FIGURA 3 – Captação da glicose sanguínea pelas células beta pancreáticas e liberação

de insulina para ativação dos transportadores de glicose.

Como mencionado anteriormente, a entrada de glicose nas células dos tecidos

musculares e adiposos é insulino sensível e depende de uma molécula denominada

transportador de glicose. Pesquisas consideráveis revelam basicamente 5 tipos de

transportadores de glicose; o GLUT-1, o GLUT-2, o GLUT-3, o GLUT-4, e o GLUT-5

(MACHADO, et al., 2006).

O GLUT -1 é o transportador de glicose presente em todos os tecidos, não necessita

das ações da insulina e é essencialmente importante no transporte da glicose para o sistema

nervoso, o GLUT-2 é o principal transportador de glicose das células beta e das células

hepáticas, o GLUT-3 é encontrado em todos os tecidos, considerado também como o maior

transportador na superfície neuronal, tem alta afinidade pela glicose e é responsável pelo

transporte de glicose do fluído cérebro-espinhal para as células nervosas o GLUT-4 é o

chamado transportador de glicose insulino sensível, e seu papel principal é proporcionar a

captação de glicose mediada por insulina em tecidos adiposos e musculares (que são os

tecidos que expressam especificamente a proteína transportadora GLUT-4) e por fim o

GLUT-5 é o transportador que está presente na borda das células intestinais, e é também o

transportador específico da frutose (MACHADO, et al., 2006).

2.1.1.2 Glucagon

O Glucagon é um hormônio hiperglicemiante e da mesma maneira que a insulina, a

sua liberação é regulada pela glicose, porém, a diferença entre eles é que o glucagon é

secretado quando os níveis plasmáticos de glicose estão muito baixos diferentemente da

insulina que é secretada quando o nível plasmático de glicose está muito elevado. O efeito

mais significativo do glucagon é a sua capacidade de estimular a hidrolise do glicogênio

hepático (glicogenólise), como meio de elevar a glicose sanguínea. O glucagon também

estimula a hidrólise da gordura armazenada (lipólise) e a consequente liberação de ácidos

graxos livres no sangue (FOX, 2007). A redução da concentração de glicose plasmática em

nível hipoglicêmico produz o aumento imediato na secreção do glucagon, os níveis de

glucagon também aumentam durante exercícios vigorosos, como meio de impedir a redução

da glicose sanguínea (GUVEN, et al., 2004).

O glucagon é um dos hormônios que ajudam a manter a homeostasia durante os

períodos de jejum, os portadores de Diabetes tipo 1 (principalmente aqueles que possuem a

doença há mais de 5 anos), com o tempo, apresentam deficiência progressiva desse hormônio,

essa deficiência resulta em flutuações glicêmicas aumentadas e em dificuldade de recuperação

em uma hipoglicemia (HENRY, 2008). Além disso, a produção e liberação de adrenalina,

acetilcolina, cortisol e hormônio do crescimento (que são os hormônios contrarreguladores),

também pode ser comprometida por falta de secreção do glucagon. A deficiência na secreção

desses hormônios dificulta a recuperação dos níveis plasmáticos de glicose e provocam a

ausência dos sinais e sintomas autonômicos da hipoglicemia, dessa forma, a percepção clínica

dos quadros hipoglicêmicos somente acontecem pelos sinais neuroglicopênicos, ou seja,

quando os níveis de glicose estão realmente baixos (GROSSI, et. al., 2007).

2.1.1.3 Somatostatina

A somatostatina foi primeiramente considerada um hormônio do hipotálamo capaz

de inibir a secreção do hormônio do crescimento, porém a descoberta da somatostatina nas

ilhotas de Langerhans imediatamente induziu novas investigações sobre sua função no

pâncreas endócrino. O hormônio somatostatina é secretado pelas células δ (delta) e

constituem cerca de 5% a 10% das células das Ilhotas pancreáticas. A somatostatina inibe

hormônios hipofisários, gastrointestinais e pancreáticos após a ingestão de alimentos, além

disso, possui funções neuroendócrinas (HENRY, 2008). Um dos efeitos da somatostatina é

aumentar o período no qual o alimento é absorvido para o sangue, também é liberada para

inibir a secreção de insulina e glucagon, tem-se que ela aumenta o uso pelos tecidos dos

nutrientes absorvidos. Entretanto não se sabe a real influência endócrina da somatostatina e

raramente ela é quantificada na prática clínica (GUVEN, et al., 2004).

2.2 Diabetes Mellitus

O termo Diabetes deriva de uma palavra grega que significa "passando por", e

Mellitus deriva da palavra latina que significa "mel" ou "doce". Os relatos sobre o distúrbio

dessa patologia podem ser acompanhados até o primeiro século d.C., quando Areteu, da

Capadócia, descreveu o distúrbio como uma afecção crônica caracterizada por muita sede e

urina adocicada e volumosa (HENRY, 2008).

O Diabetes MelIitus é caracterizada também como um distúrbio do metabolismo dos

carboidratos, proteínas e lipídios, decorrente de desequilíbrio entre a disponibilidade de

insulina e a necessidade desta. O DM pode ser diferenciada por: deficiência absoluta de

insulina, distúrbio da liberação da insulina pelas células beta pancreáticas, ou ainda, por

receptores, para a ligação da insulina, inadequados e defeituosos (ou produção de insulina

destruída, antes que ela possa exercer sua ação)(GUVEN, et al., 2004).

De acordo com os dados estatísticos do Ministério da Saúde do Brasil (Vigitel,

2007), o DM afeta cerca de 246 milhões de pessoas em todo o mundo e, no Brasil, a

ocorrência média de diabetes na população adulta é de 5,2%, o que representa 6.399.187 de

pessoas.

2.3 Classificação do Diabetes Mellitus

O Diabetes pode ocorrer associada a diversos distúrbios, como doenças pancreáticas,

anormalidades endócrinas, gestação ou uso abusivo de fármacos. As formas de diabetes

mellitus são basicamente divididas em 3: Diabetes MelIitus tipo I, insulino-dependente;

Diabetes MelIitus tipo II, não-insulino-dependente (ou insulino-resistente); e Diabetes

MelIitus gestacional (HANSEL; DINTZIS, 2007).

2.3.1 Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1)

O DM1, também conhecida como diabetes insulino-dependente geralmente ocorre

devido a destruição autoimune das células β produtoras de insulina (nas ilhotas pancreáticas),

levando a uma deficiência absoluta na produção e liberação de insulina, o que provoca níveis

mais altos de glicose sanguínea, com perda da glicose na urina. Além disso, a falta de glicose

intracelular muscular e adiposa provoca a metabolização da gordura corporal, resultando na

produção de corpos cetônicos e produção continuada de glicose no fígado o que piora muito

mais o quadro hiperglicêmico do diabético (HENRY, 2008).

2.3.2 Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2)

O DM2, também conhecida como Diabetes MelIitus não-insulino-dependente,

caracteriza-se por redução da sensibilidade tecidual à insulina e diminuição da liberação de

insulina que é estimulada pelo aumento da glicose plasmática (HANSEL; DINTZIS, 2007).

Essa doença é familiar, mas os defeitos genéticos de base, para a maioria das pessoas

acometidas, ainda não foram definidos. Os fatores de risco incluem obesidade, sedentarismo,

história familiar, idade avançada, etnia, e histórias de diabetes gestacional, comprometimento

do metabolismo da glicose, hipertensão ou dislipidemia (HENRY, 2008).

2.3.3 Diabetes Mellitus Gestacional (DMG)

O DMG, designa a intolerância à glicose detectada pela primeira vez durante a

gravidez. Afeta frequentemente as mulheres com história familiar de diabetes; com história de

abortos espontâneos, anormalidade fetais (com um bebê pesado para a data de nascimento) e

mulheres que possuem idade avançada ou tiveram mais de cinco gestações. As pacientes com

DMG tem maior risco de vir a apresentar diabetes de cinco a dez anos após o parto. As

mulheres nas quais for diagnosticado, deverão ser acompanhadas após o parto, para detectar a

diabetes ao inicio da evolução (GUVEN, et al., 2004).

2.4 Epidemiologia do Diabetes Mellitus

Com bases nos dados estatísticos obtidos pelo Ministério da Saúde do Brasil (2007),

o Diabetes MelIitus está se tornando a epidemia do século e já afeta cerca de 246 milhões de

pessoas em todo o mundo. A previsão é que, até 2025, esse número chegue a 380 milhões de

portadores. Estima-se que boa parte das pessoas que têm diabetes (doença que pode atingir

crianças de qualquer idade), desconhece a sua própria condição.

No Brasil, de acordo com Vigitel 2007 (Sistema de Monitoramento de Fatores de

Risco e Proteção para Doenças Crônicas Não Transmissíveis), a ocorrência média de diabetes

na população adulta (acima de 18 anos) é de 5,2%, o que representa 6.399.187 de pessoas que

confirmaram ser portadoras da doença. A prevalência aumenta com a idade: a diabetes atinge

18, 6% da população com idade superior a 65 anos. Como pode ser observado nos gráficos

abaixo:

Fonte: Brasil (Ministério da Saúde, 2007)

FIGURA 4 - Número de portadores de Diabetes MelIitus, estimativa por faixa etária

no Brasil.

Fonte: Brasil (Ministério da Saúde, 2007)

FIGURA 5 - Proporção de portadores de Diabetes MelIitus, estimativa por faixa

etária no Brasil

2.5 Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1)

O Diabetes MelIitus tipo 1 é um distúrbio metabólico caracterizado por

hiperglicemia, causada pela destruição autoimune de células beta pancreáticas, embora possa

ocorrer em qualquer idade, o DM1 geralmente ocorre na época da puberdade e a maioria dos

pacientes tem menos de 20 anos de idade e precisa de insulina exógena e de dieta especial

para que os níveis de glicose sejam controlados (BIRNEY, et al., 2007). O paciente, em geral,

é magro, pois como não há glicose intracelular para a produção de energia, o organismo

decompõe os lipídeos e as proteínas que deveriam ser armazenados, produzindo energia, mas

ao mesmo tempo, gastando as reservas calóricas que deveriam ser utilizadas em períodos de

jejum ou de períodos de estresse (HANSEL; DINTZIS, 2007).

2.5.1 Etiologia e Patogenia

A DM1 subdivide-se em dois tipos: tipo 1A, diabetes imunologicamente mediado, e

tipo 1B, diabetes idiopático (HANSEL; DINTZIS, 2007). O termo diabetes idiopático tipo

1B é usado para descrever os casos de destruição das células beta em que não está presente

evidência de autoimunidade. Somente um reduzido número de pessoas com o Diabetes tipo 1

pertence a essa categoria, no entanto o Diabetes tipo 1B é fortemente hereditário. Os

portadores desse distúrbio têm cetoacidose episódica devido a graus variáveis de deficiência

da insulina com períodos de deficiência absoluta de insulina que podem ir e vir. Porém,

observa que 95% dos pacientes possuem Diabetes tipo 1A. O pico de início do tipo 1A

geralmente ocorre na época da puberdade e a maioria dos pacientes tem menos de 20 anos de

idade no início da doença (GUVEN, et al., 2004). Em crianças abaixo de 5 anos de idade, a

ocorrência de Diabetes MelIitus tipo 1 é rara, mas vem apresentando um aumento em sua

incidência em vários países do mundo (CALLIARI; MONTE, 2008).

Os pacientes com DM1 apresentam como sintomas poliúria (urinar em excesso),

polifagia (fome excessiva) e polidipsia (sede excessiva), hiperglicemia e redução dos níveis

séricos de insulina, devido a uma diminuição intensa das células β pancreáticas e da produção

de insulina. A elevação crônica da glicemia pode levar o paciente a sérias complicações

como: retinopatia, nefropatia e neuropatia. Isso frequentemente afeta pequenos vasos

provocando alterações microvasculares que podem evoluir a uma vasculopatia, levando a

úlceras distais e gangrena, contribuindo para cerca de 40% de amputações menos traumáticas

de membro (HANSEL; DINTZIS, 2007).

2.6 Complicações Agudas do Diabetes Mellitus Tipo 1

As duas principais complicações agudas do Diabetes MelIitus tipo 1 são: a

cetoacidose diabética, e a hipoglicemia ( BIRNEY, 2007).

2.6.1 Cetoacidose Diabética (CAD)

A Cetoacidose Diabética, em pacientes portadores de DM1, é mais comum, pois a

falta de insulina acarreta a mobilização dos ácidos graxos a partir do tecido adiposo, sendo

assim, há a ativação das enzimas lipases que decompõem os triglicerídeos das células

adiposas em ácidos graxos e glicerol. O aumento dos níveis de ácidos graxos acarreta a

produção de cetonas pelo fígado, podendo ocorrer, no início da doença, muitas vezes antes de

ter sido diagnosticada. A CAD geralmente tem início mais lento e a recuperação mais

demorada. A pessoa apresenta tipicamente história de um ou dois dias de poliúria, polidipsia,

náuseas, vômito e fadiga acentuada, podendo evoluir para um coma. Sensibilidade e dor

abdominais podem ocorrer sem doença abdominal. O hálito tem um odor característico de

fruta cítrica ou acetona devido à presença dos cetoácidos voláteis (GUVEN, et al., 2004).

2.6.2 – Hipoglicemia

A hipoglicemia é uma das complicações mais graves durante o tratamento do DM1,

os sinais e sintomas são decorrentes da descarga de adrenalina do sistema nervoso autonômico

e da queda da concentração de açúcar no sistema nervoso central (neuroglicopênia)

(DICHTCHEKENIAM, 1997) e pode ser provocada por vários fatores, como: o erro na dose

de insulina, mudanças de medicação, alteração no local de aplicação da insulina, não-ingestão

de alimento, aumento do exercício, diminuição da necessidade de insulina após a saída de

situação de estresse, (GUVEN, et al., 2004) e ainda, sem sinais de alarme, associada à

insuficiência autonômica (NERY, 2008).

2.7 Classificação e Quantificação da Hipoglicemia

Apesar de parecer óbvio que a hipoglicemia fosse definida como níveis glicêmicos

inferiores a 60 mg/dl, os portadores do DM1, podem ter sintomas sob concentrações

glicêmicas diversas, além disso, a maioria das hipoglicemias percebidas e tratadas no dia-a-

dia não são registradas. Sendo assim, o grupo de trabalho da American Diabetes Association

(Associação Americana de Diabetes) (ROBERTS, 2005) propõe classificar a hipoglicemia

em:

A Hipoglicemia grave é o evento em que o paciente necessita de uma outra pessoa

para administração de carboidrato, glucagon, glicose oral ou glicose endovenosa com estado

de neuroglicopênia suficiente para induzir convulsão, alteração de comportamento e ou coma.

Não-necessariamente é o nível da glicemia que classifica a hipoglicemia como severa, mas

sim os efeitos neurológicos. A Hipoglicemia sintomática documentada é caracterizada pelas

crises hipoglicêmicas com sintomas característicos em que a glicemia plasmática é medida

com valor inferior a 70mg/dl. A Hipoglicemia assintomática (sem alarme) caracteriza-se pela

hipoglicemia associada à insuficiência autonômica, em que o organismo não demonstra os

sintomas típicos de uma hipoglicemia, mas os níveis de glicose são encontrados bem abaixo

dos valores normais em torno de 50mg/dl. A Hipoglicemia sintomática provável, evento em

que os sintomas são confirmados por dosagem de glicose sanguínea. E a Hipoglicemia

relativa, evento que acomete, principalmente, nos portadores de diabetes MelIitus tipo 1, em

que o paciente tem os sintomas hipoglicêmicos, porém seus níveis de glicemia estão acima de

70mg/dl , isto ocorre quando não há controle glicêmico adequado (NERY,2008).

2.8 Resposta Contra Hipoglicemia em Indivíduos Normais

A hipoglicemia em indivíduos normais, provoca uma série de mecanismos contra-

reguladores, que são: a supressão da secreção de insulina pelas células β-pancreáticas, a

liberação de glucagon pelas células α-pancreáticas, a liberação de adrenalina pela medula

adrenal, e também a liberação do cortisol e do hormônio de crescimento em estados mais

graves. Além disso, observa-se também que há liberação de noradrenalina, acetilcolina, além

de outros neuropeptídeos. Esses mecanismos contrarreguladores são responsáveis por

provocar os sinais e sintomas típicos de uma hipoglicemia (HENRY, 2008).

Estudos feitos em humanos, utilizando somatostatina, comprovam que a diminuição

da secreção insulínica da célula beta é um importante sinal para a liberação de glucagon na

vigência de uma hipoglicemia. Em indivíduos normais, são dois os estímulos responsáveis

pela liberação do hormônio glucagon: a diminuição de secreção de insulina intra-ilhota e a

diminuição de concentração de glicose na célula α (GOSMANOV, et al., 2005). O hormônio

glucagon tem como função aumentar o transporte dos aminoácidos para o fígado e estimular a

conversão desses aminoácidos em glicose (gliconeogênese). No entanto, o efeito mais

significativo do glucagon é a sua capacidade de iniciar a glicogenólise ou a decomposição do

glicogênio hepático, como meio de elevar a glicose sanguínea, geralmente em questão de

minutos (BIRNEY, et al., 2007).

Os efeitos das catecolaminas, a epinefrina e a noradrenalina são similares aos do

glucagon, pois elas inibem a liberação de insulina e promovem a glicogenólise, estimulando a

conversão do glicogênio muscular e hepático em glicose. O efeito de elevação da glicose

sanguínea pela epinefrina é um mecanismo homeostático importante durante os períodos de

hipoglicemia (FOX, 2007).

Sintomas neuroautonômicos (causados

pela resposta autonômica)

Sintomas neuroglicopênicos (causados pela

concentração reduzida de glicose no SNC)

Falta de estabilidade, tremor

Ansiedade

Nervosismo

Palpitações

Sudorese

Pele pegajosa

Boca seca

Fome

Palidez

Dilatação da pupila

Sensações estranhas (calor, formigamentos)

Irritabilidade

Confusão mental

Dificuldade de raciocínio

Dificuldade de fala

Visão borrada

Parestesias

Dor de cabeça

Confusão mental

Convulsão

Coma

Morte

Fonte: NERY M. São Paulo,(2008 p.290)

FIGURA 6 - Sinais e Sintomas de Hipoglicemia em indivíduos normais.

2.9 Resposta Contra Hipoglicemia em Portadores do DM1

Em indivíduos portadores do DM1, a insulina é administrada exogenamente, sendo

assim, obviamente, não ocorre diminuição de secreção de insulina em resposta a uma

hipoglicemia.

A resposta esperada de liberação de glucagon pelo pâncreas deixa de existir durante

o curso da doença, portanto os pacientes ficam sem uma das principais "armas" contra a

hipoglicemia. Algumas hipóteses que tentam explicar a queda da secreção de glucagon pelo

pâncreas como, por exemplo: a alteração na arquitetura das Ilhotas de Langerhans, a

neuropatia autonômica e a alteração no receptor de glicose na célula α. No entanto, esses

fatores podem contribuir, mas, não são fatores únicos, visto que a secreção de glucagon ocorre

em presença de outros estímulos, o que sugere que este problema é ocasionado pela

sinalização e não pela estrutura das células α- pancreáticas respectivamente (GUVEN, et al.,

2004.

2.10 As Principais Causas de Hipoglicemia nos Portadores do DM1

Muitas são as causas que favorecem o aparecimento da hipoglicemia em pessoas

com DM1, como, por exemplo: o erro na dose de insulina administrada, mudança da

medicação hipoglicemiante e alteração no local da aplicação da insulina (hipoglicemia

iatrogênica), falta de ingestão de alimento e aumento do exercício (hipoglicemia causada pelo

exercício) e ainda, por insuficiência dos hormônios contrarreguladores da parte do sistema

nervoso autonômico que provoca a hipoglicemia sem sinais de alarme (hipoglicemia

associada à insuficiência autonômica). E, por fim, o álcool que não é uma das principais

causas de hipoglicemia nos diabéticos, mas é muito perigoso, pois ele diminui a

gliconeogênese hepática tanto em diabéticos quanto em indivíduos normais, especialmente

quando é consumido em grande quantidade ou com o estômago vazio, por isso é importante

alertar as pessoas diabéticas o risco do consumo abusivo de álcool (GUVEN, et al., 2004).

2.11 Hipoglicemia Iatrogênica

Para entender melhor a hipoglicemia iatrogênica, é necessário conhecer o significado

da palavra iatrogênico, sendo assim, a palavra iatrogênico, segundo Bueno (2000, p.579)

significa: "reação ou doença que surge em conseqüência de intervenção médica ou

medicamentosa" portanto, a Hipoglicemia Iatrogênica; é o evento causado pela administração

de insulina ou medicamento hipoglicemiante em que o paciente pode ou não perceber os

sintomas e sua glicemia estar inferior a 70md/dl. Acomete cerca de 90% dos portadores do

DM1 e é descrita como um dos principais riscos durante o tratamento do Diabetes MelIitus

tipo 1 (GRAZIA, 1989).

2.11.1 Hipoglicemia Silenciosa Noturna

A hipoglicemia silenciosa é uma hipoglicemia proveniente da hipoglicemia

iatrogênica por acontecer quando a insulina ou outros medicamentos hipoglicêmicos são

prescritos antes do jantar, porém a denominação de hipoglicemia silenciosa noturna ocorreu

pelo fato de ser observada mais comumente durante o sono do pacientes e sem que os

pacientes consigam perceber os sinais e sintomas hipoglicêmicos (WAJCHENBERG, et al.,

2000).

No entanto, os pacientes com níveis adequados de hemoglobina glicosilada passam

por episódios frequentes de hipoglicemia noturna e hiperglicemia pós-prandial (HPP), que são

os possíveis fatores complicadores da adesão ao tratamento intensivo e rígido dos pacientes

do DM1. O termo hemoglobina glicosilada refere - se a um grupo de substâncias formadas

com base em reações entre a hemoglobina A (HbA) e alguns açúcares, e esta reação é um tipo

de glicação não-enzimática, contínua, lenta e irreversível. A hemoglobina glicosilada é que

reflete o grau de controle glicêmico dos 120 dias anteriores ao exame e é também o parâmetro

de escolha para o controle glicêmico dos diabéticos a longo prazo, sendo assim a hemoglobina

glicosilada, estando em valor baixo ou normal, indica que o paciente teve bom controle

glicêmico, mas. ao mesmo tempo, indica que ele pode ter tido valor glicêmico muito menor

do que o esperado (ABDALLA, 2007).

A hipoglicemia silenciosa é comumente encontrada no período noturno, cerca de

60% a 70% dos pacientes portadores do DM1 apresentam hipoglicemia silenciosa noturna. Os

grandes estudos prospectivos, do DCCT verificaram cerca de duas vezes mais eventos

hipoglicêmicos no grupo de tratamento intensivo do que no tratamento convencional de

portadores do DM1, o que evidencia uma complicação natural do controle glicêmico ideal

(MAIA, et al., 2008).

2.11.2 Hipoglicemia Causada pelo Exercício

Os benefícios do exercício incluem aptidão cardiovascular e bem-estar físico e

psicológico, porém em um estudo analisando o papel do exercício no tratamento do Diabetes

MelIitus tipo 1, vários pontos mereceram discussão como, por exemplo:

Há relatos contraditórios sobre resultados benéficos da atividade física no controle

metabólico para esses pacientes, pois pacientes diabéticos que se exercitam durante períodos

de controle glicêmico deficiente à glicose e cetonas sanguíneas encontram –se elevadas (a

níveis ainda maiores), pois o estresse causado pelo exercício é mais grave do que a deficiência

à insulina preexistente e também há maior liberação dos hormônios contrarreguladores que

também são responsáveis no aumento da glicemia plasmática. Outro ponto contraditório foi o

tipo de exercício considerado mais benéfico para os portadores do DM1 e, por fim qual, deve

ser a dose de insulina recomendada para a prática de exercícios físicos (RAMALHO, et al.,

2008).

Em indivíduos normais, o exercício físico moderado e prolongado diminui Mesmo

depois que o exercício cessa o efeito da redução glicêmica pela insulina, nos pacientes com

DM1 continuam, os sintomas de hipoglicemia que ocorrem muitas horas após o término do

exercício, isso acontece porque as doses subsequentes de insulina geralmente não são

ajustadas, de modo a incorporar a redução da glicose induzida pelo exercício, fazendo assim,

com que os tecidos musculares captem mais glicose e o nível sanguíneo de glicose diminua

drasticamente, faltando glicose no Sistema Nervoso Central SNC (RAMALHO; SOARES,

2008).

Apesar do exercício ser considerado parte do tratamento do DM1, a American

Diabetes Association (2005) ressalta a necessidade do desenvolvimento de estratégia a fim de

permitir aos pacientes com DM1 que participem de atividades físicas programadas com

segurança, para diminuir os riscos de hipoglicemia durante a atividade e até 31 horas, após a

atividade (durante o período de recuperação).

2.12 Hipoglicemia Associada à Insuficiência Autonômica

A hipoglicemia associada à insuficiência autonômica ocorre pela deficiência da

liberação de hormônios contrarreguladores mediada pelo Sistema Nervoso Central (SNC), do

sistema simpático/adrenal, nos quais incluem a secreção de adrenalina ou noradrenalina, e do

sistema adrenérgico pela liberação de acetilcolina (NERY, 2008; GUVEN, et al., 2004).

A hipoglicemia sem sinais de alarme foi descrita há mais de 50 anos nos pacientes

portadores do DM1 e também em pacientes com insulinoma, os quais toleraram

concentrações glicêmicas realmente baixas e sem apresentar os principais sinais e sintomas de

alarme, os quais permitiriam que esse paciente reconhecesse e tomasse as devidas

providencias para inibir o início da crise hipoglicêmica. No entanto, portadores do DM1 e que

frequentemente sofrem de hipoglicemia sem alarme têm menor ativação nas regiões

envolvidas no reconhecimento do valor do alimento e portanto, possuem também menor

desativação de percepções prazerosas (NERY, 2008).

2.13 Riscos e Danos Causados pela Hipoglicemia

A hipoglicemia, durante a insulino terapia, pode provocar desconforto situações

constrangedoras no dia-a-dia e é uma das complicações encontradas durante obtenção do

controle glicêmico ideal em paciente portadores do DM1, especialmente em crianças que

estão sob risco em desenvolvimento. A incidência de hipoglicemia em pacientes tratados

adequadamente com insulina é de cerca de 25%, possivelmente esse número pode ser alterado

se incluirmos os casos subclínicos, nos quais não há sintomas evidentes relatados pelos

pacientes, (DICHTCHEKENIAM, 1997). Na maioria das vezes é difícil definir a partir de

quais níveis glicêmicos os pacientes manifestam os sintomas, mas geralmente com a glicemia

inferior a 60 mg/dl, já aparecem os sintomas característicos do sistema autonômico e quando

os níveis de glicose sanguínea diminuem para, aproximadamente, 40mg/dl os sintomas

neuroglicopênicos instalam-se fazendo com que o paciente necessite do auxílio de outra

pessoa para reversão do quadro. Reações de hipoglicemias severas como, por exemplo, a

letargia, convulsões e inconsciência se apresentam quando os níveis glicêmicos ficam abaixo

de 40mg/dl, comprometendo a vida ou podendo provocar danos neurológicos acumulativos e

permanentes no paciente (GROSSI, et al., 2007).

À medida que a glicemia cai, os sinais clínicos de disfunção cerebral aparecem,

acompanhados de alterações na neurotransmissão e nas sinapses cerebrais, mostrando

primária lentidão e aumento de amplitude. Quanto mais grave a atividade subcrítica neuronal

fica mais evidente (atividade paroxística) e quando as concentrações glicêmicas estão

inferiores a 18mg/dl, para a inatividade elétrica cerebral, porém cerca de 10 minutos após a

infusão de glicose, inicia-se a recuperação do padrão elétrico (NERY, 2007).

Os DM1 podem ter valores glicêmicos entre 50 e 60mg/dl em até 10% do dia;

hipoglicemias sintomáticas várias vezes por semana, hipoglicemias graves com perda de

consciência, convulsões e coma a cada um ou dois anos. (NERY, 2008). Com isso, observa-se

que as frequentes crises hipoglicêmicas causadas durante o tratamento do DM1, se não

revertida a tempo, pode levar os pacientes a terem sérios problemas, tanto de desenvolvimento

físico e psicológico quanto de saúde e pode ser tão perigosa quanto a própria patologia.

2.13.1 Hipoglicemia na Infância e na Velhice

O Diabetes MelIitus tipo 1 é a segunda doença crônica mais frequente da infância, a

complexidade é o principal desafio dessa faixa etária, pois o tratamento inclui terapia

insulínica, plano alimentar, plano de exercícios físicos e educação sobre a doença. O impacto

da doença sobre um organismo em formação deve ser levado em consideração sobre todos os

aspectos do tratamento. Os objetivos para um bom tratamento devem incluir um plano que

permita o crescimento e desenvolvimento adequado, evitando sequelas neurológicas e que

proporcione um ambiente emocional saudável para o amadurecimento da criança (BRASIL,

Diretrizes da SBD, 2007 p. 80-82).

As crianças que frequentemente passam por crises hipoglicêmicas podem ter como

consequência distúrbios cognitivos definitivos. Os estudos experimentais apontam que o risco

de lesão por hipoglicemia é maior no cérebro em desenvolvimento, acometendo crianças dos

5 aos 7 anos de idade. A ocorrência do Diabetes MelIitus tipo 1 em crianças abaixo de 5 anos

de idade é rara, mas vem apresentando um aumento em sua incidência em vários países do

mundo. A avaliação do controle metabólico é um dos itens mais importantes do tratamento da

diabetes, principalmente em crianças pequenas pelas irregularidades na alimentação e na

atividade física (CALLIARI; MONTE, 2008).

Um estudo recente prospectivo com sete anos de duração demonstrou que crianças

que haviam iniciado o DM1 antes do 5 anos, tinham escore significativamente inferior ao

normal em habilidades motoras delicadas. Isso ocorreu no grupo que teve hipoglicemias

severas, com convulsões o que sugere que episódios hipoglicêmicos menos intensos não têm

efeito significativo nas funções cognitivas, mas alerta, também, para o risco das hipoglicemias

intensas em faixa etária precoce (BRASIL, Diretrizes da SBD, 2007. p.70-72).

De acordo com as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes (2007, p.81), um

estudo da DCCT demonstrou, equivocadamente, a relação entre controle glicêmico e

complicações microvasculares o que objetivou a modificação do controle glicêmico ideal em

adultos. Como o estudo do DCCT não envolveu crianças e o grupo mais jovem analisado

tinha entre 13 e 17 anos, este grupo apresentou menor redução de hemoglobina glicosilada

quando comparado ao grupo de tratamento convencional. Contudo, no grupo de tratamento

intensivo analisado pelo DCCT, o controle glicêmico normal foi acompanhado por um maior

taxa de hipoglicemia principalmente nos adolescente e o fato mais grave é que as frequentes

crises hipoglicêmicas na infância são acompanhadas de possíveis consequências nas funções

neurocognitivas.

No tratamento do Diabetes MelIitus tipo 1, um dos fatores mais graves é que crianças

normalmente são excluídas de ensaios clínicos e até agora várias questões relacionadas ao

tratamento da DM1 durante a infância necessitam de evidências claras para elaboração e

definição de novas diretrizes. A maioria das recomendações para o tratamento do DM1 em

crianças derivam de ensaios realizados em adultos ou em consenso de médicos especialista no

assunto (BRASIL, Diretrizes da SBD, 2007 p. 80).

As hipoglicemias, principalmente em idosos, induzem deficiente mecanismo de

contra-regulação, com diminuição de liberação de adrenalina e dos sintomas de alarme. Em

função da má nutrição e diminuição do apetite, a reserva de glicogênio hepático poderá ficar

comprometida, o que, em associação ao déficit de catecolaminas e cortisol, poderá também

predispor o paciente idoso a uma hipoglicemia, contudo a hipoglicemia no idoso vem

acompanhada com potencial de lesão de órgãos vitais, principalmente o cérebro, órgão que

mais necessita de glicose para manter as funções neurais eficientes e o coração que é o órgão

que mais necessita da energia produzida pelo organismo para bombear o sangue juntamente

com o oxigênio para nutrição e oxigenação de todos os tecidos do corpo (NERY, M, 2008).

2.14 Tratamento da Hipoglicemia em Portadores do DM1.

Provavelmente não há doença crônica que exija mais regularidade nos hábitos dos

pacientes do que o DM1. A diabetes exige, desde a eliminação do açúcar, a regularização da

atividade física até responsabilidade no tratamento insulínico. No entanto a aplicação eficaz

de novas tecnologias, tais como a monitoração contínua da glicemia, oferece a esperança de

que sejam atingidos níveis mais baixos de glicose em diabéticos sem o aumento de episódios

de hipoglicemia (SICHIERI, et al.,1995).

As recomendações atuais de controle glicêmico devem ser adequadas por faixa

etária, visando a um melhor controle possível e balanceado com menor risco hipoglicêmico,

como pode ser observado na tabela a seguir (TABELA I):

TABELA I - Objetivos glicêmicos e de hemoglobina glicosilada por idade.

Idade Pré-prandial

(mg/dl)

Pós-prandial

(mg/dl)

Hemoglobina

glicada (%)

< 6 anos 100-180 110-200 < 8,5 (> 7,5)

6-12 anos 90-180 100-180 < 8

13-19 anos 90-130 90-150 < 7-7,5

Fonte: BRASIL (Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes,2007. p.81)

De acordo com as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes (2007, p.80-82),

diante de um paciente hipoglicêmico, a conduta depende da gravidade do episódio

hipoglicêmico. Hipoglicemias leves (caracterizadas por fome, tremor, nervosismo, ansiedade,

sudorese, palidez, taquicardia e déficit de atenção) ou assintomáticas devem ser tratadas com

15 gramas de carboidrato, preferencialmente glicose, ou também uma colher de sopa de

açúcar ou mel.

Nos casos moderados a graves (caracterizados por cefaléia, dor abdominal,

agressividade, visão turva, tonteira e midríase), deve-se oferecer imediatamente 30 gramas de

açúcar por via oral ou duas colheres de sopa de açúcar ou mel. Se o paciente estiver

inconsciente ou com quadro convulsivo, o tratamento extra-hospitalar opcional é a

administração subcutânea de glucagon na dose de 0,5mg em menores de 5 anos, e de 1mg em

maiores de 5 anos, caso não haja resposta em 10 minutos a aplicação pode ser repetida. O

tratamento hospitalar consiste em infusão venosa de glicose 0,3-0,5mg/kg seguido por glicose

intra- venosa de manutenção.

Com relação aos exercícios físicos, a monitorização antes e depois do exercício é

fundamental para identificar quando será necessária a mudança na dosagem de insulina ou a

ingestão de alimentos, evitando, assim, que os pacientes sofram uma crise hipoglicêmica e,

consequentemente, um possível acidente (RAMALHO; SOARES, 2008).

3 CONSIDERAÇÕES FINAIS

As hipoglicemias podem ter diferentes causas nos pacientes diabéticos, a principal

causa é a insulino-terapia utilizada de forma incorreta. Deve-se adotar um controle rigoroso

no tratamento de diabéticos que fazem uso de insulina, pois as complicações decorrentes da

hipoglicemia iatrogênica pode dificultar o tratamento e na maioria das vezes piorar o estado

clínico do paciente.

A hipoglicemia decorrente do exercício físico no diabético é menos grave, pois

raramente leva o paciente à convulsão ou coma, mas não deixa de ser importante, pois o

paciente em crise hipoglicêmica pode apresentar estados de perda de consciência passageiros

e consequentemente causar ou sofrer acidentes. O paciente deve ser rigorosamente observado

nas horas que sucedem a atividade física.

Pacientes idosos e portadores do Diabetes Mellitus tipo 1 a mais de 5 anos, possuem

resposta autonômica deficiente e redução das reações envolvidas no reconhecimento do valor

do alimento e das percepções prazerosas, levando a uma má nutrição que, em associação com

déficit da secreção dos hormônios contrarreguladores, predispõe o paciente a uma

hipoglicemia com potencial de provocar lesões em órgãos vitais, podendo levar ao óbito.

Dependendo da idade, frequência e gravidade, os efeitos das hipoglicemias podem ser

danosos, acumulativos e até permanentes. Crianças abaixo de 5 anos de idade, com frequentes

episódios hipoglicêmicos severos, seguidos de convulsões durante a infância, podem

apresentar danos cognitivos da coordenação motora (danos nas habilidades motoras

delicadas).

Observa-se que a hipoglicemia oferece muito mais riscos aos pacientes portadores do

DM1 em comparação a indivíduos normais. Sugere-se que sejam realizados novos estudos

voltados à identificação de pacientes com risco de hipoglicemia severa e avaliação detalhada

do impacto da hipoglicemia no sistema nervoso central, descrevendo possíveis

comprometimentos agudos e crônicos. Novos estudos também são de fundamental

importância na avaliação risco-benefício da terapia insulínica em paralelo com as crises

hipoglicêmicas, principalmente na infância.

REFERÊNCIAS

ABDALLA, L. F. Avaliação do controle Metabólico de pacientes diabéticos do

monitoramento contínuo da glicose por 72 horas- estudo comparativo com métodos

bioquímicos convencionais. 2007. 88f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde)

Universidade de Brasília, Goiás, 2007.

ALBUQUERQUE, R. Hipoglicemia. Comissão Científica do site da Sociedade Brasileira

de Diabetes. Disponível em: <http://www.diabetes.org.br/sintomas-de-diabetes/137-

hipoglicemia> Acesso em: 30 set. 2009.

BIRNEY, M. H.; BRADY, C. L.; BRUCHAK, K. T. Fisiopatologia. 1 ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan S.A, p.472- 473. 2007.

BRASIL. Ministério da Saúde. - Dados estatísticos. Esplanada dos Ministérios. Brasília,

DF, 2009. Disponível em: http://portal.saude.gov.br/portal/saude/area.cfm?id_area=1457>

Acesso em: 15 de outubro de 2009.

BRASIL. Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD). Diretrizes da Sociedade Brasileira de

Diabetes. Diagnóstico, Classificação e Tratamento das Hipoglicemias. Rio de Janeiro,

p.132-134, 2007.

BUENO, F. da S., Dicionário escolar da língua portuguesa, 18.ed. Rio de Janeiro, 2000.

p.579.

CALLIARI, L. E. P.; MONTE, O. Abordagem do diabetes melito na infância. Arq Brás

Endocrinol Metab, v.52, n.2, 2008. p. 243-249. Disponível em:

<http://www.scielo.br/pdf/abem/v52n2/11.pdf> Acesso em: 07 set. 2009.

COELI, C. A.; CAMARGO, K. R. Jr. Ç; BENCHIMOL, D.; FERRAZ, I. S.; MEYES, A.

D. B; CHIMENO, M. T. S. Incidência de Episódios de Hipoglicemia Severa Durante a

Terapia Insulínica Intensiva. Arq Bras Endocrinol Metab, v. 39, n. 4, p.164, 1995.

DICHTCHEKENIAM, V. Hipoglicemia: Complicação aguda ou grave? Pediatria

Moderna, v. 34, n.5, p. 258-260, 1997.

FOX, S. I. Fisiologia Humana. 7 ed. Barueri SP: Manole, p.620 – 626, 2007.

GOSMANOV, N. R.; SKOKE, E.; ISRAELIAN, Z.; SMITH, T.; CRYER, P. E.; GERICH,

J. E. Role of the decrement in intraislet insulin for the glucagon reponse to hypoglycemia

in humans. Diabetes Care, v 28, p. 1124-1131, 2005.

GRAZIA Y. R. Hipoglicemia iatrogênica: principal risco dos tratamentos com insulina em

Diabetes Mellitus insulino- dependente. R. Med. PUCRS., v.3, p.118-119, 1989.

GROSSI, S. A. A.; LOTTENBERG, S. A.; LOTTENBERG, A. M. P.; DELLE MANNA,

T.; KUPERMAN, H. Hipoglicemia em pacientes com Diabetes Mellitus do tipo 1. Revista

Gaúcha de Enfermagem, v.28, n.3, p.368-376, 2007.

GUVEN, S.; KUENZI J. A.; MATFIN, G.; Diabetes Mellitus. In: PORTH, C. M.;

KUNERT, M. P. Fisiopatologia. Rio de Janeiro RJ: Guanabara Koogan S.A, 2004. p.897

– 921.

HENRY, J. B. Diagnósticos Clínicos e tratamento por métodos laboratoriais. 20 ed.

Barueri SP: Manole, 2008. p.245-254.

HANSEL, D. E.; DINTZIS, R. Z. Fundamento de Patologia. 1 ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan S.A, 2007. p.685- 686.

MACHADO, U. F.; SCHAAN, B. D.; SERAPHIM, P. M. Transportadores de Glicose na

Síndrome Metabólica. Arq Bras Endocrinol Metab, v. 50, n.2, 2006.

MAIA, F. F. R.; ARAÚJO, L. R. A Hipoglicemia silenciosa é parte do controle glicêmico

ideal em pacientes com DM1?- Tempo de Hipoglicemia pelo CGMS versus Média

Glicêmica. Arq Bras Endocrinol Metab, Belo Horizonte, v.52, n.6, 2008.

MILECH, A. Hipoglicemia sem aviso. Conselho Fiscal da Diretoria da SBD. Rio de

Janeiro. 2005. disponível em: <http://www.diabetes.org.br/artigos/art007.php>. Acesso

em: 03 set 2009.

NERY, M. Hipoglicemia como fator complicador no tratamento do diabetes melito tipo 1.

Arq Bras Endocrinol Metab, São Paulo, v.52, n.2, 2008.

RAMALHO, A. C. R.; SOARES, S. O papel do exercício no tratamento do Diabetes

Mellitus tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab, v.52, n.2, p.260-267, 2008.

ROBERTS, S. S. American Diabetes Association. What you need to know about

hypoglycemia. The Healthy Living Magazine. 2005.

SICHIERI, R.; CARROL, P. B.; ATWATER I.; ALBINO C. C. Variações da glicemia em

Crianças com Diabetes Insulino- Dependente. Arq Bras Endocrinol Metab, v. 39, n.3/4,

p.179-183, 1995.

WAJCHENBERG, B. L.; CHACRA, A. R.; FORTI, A. C.; OLIVEIRA, O. de; LOPES, C.

F.; LERÁRIO, A. C.; SENA, R. de C.; KAYATH, M. J. Menor incidência de

Hipoglicemia Noturna com uso de Insulina Lispro Comparada à Insulina Humana Regular

no Tratamento de Pacientes com Diabetes do Tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab, v.44,

n.2, 2000.