6. METODOLOGÍA 6.1. Reactivos - Universidad de...

6. METODOLOGÍA

6.1. Reactivos

Todos los reactivos y disolventes utilizados para la síntesis de los macrociclos y los

estudios llevados a cabo en solución y en estado sólido, fueron adquiridos de Sigma-Aldrich. A

continuación se muestran enlistados tales reactivos:

Para la síntesis de los macrociclos sintéticos se utilizaron los siguientes reactivos: el

α,α’-dibromo-p-xileno, 97%, α,α’-dibromo-m-xileno, 97%, 2,6-bis(clorometil)-piridina, 99%,

2-aminofenol, 99%, N-Boc-2-aminofenol, 99%, anhídrido acético, 99.5%, hidróxido de sodio,

98%, p-xililendiamina, 99%, m-xililendiamina, 99%, isoftalaldehído, 98% y iodometano, 99%.

Se utilizaron también el carbonato de sodio, 98%, carbonato de potasio, 98% y borohidruro de

sodio, 98%.

Por otro lado, se emplearon los siguientes disolventes: acetona anhidra (99%),

acetonitrilo anhidro (99.8%), alcohol etílico absoluto anhidro (99.6%), cloroformo (99.9%),

diclorometano anhidro (99.9%), y N,N-dimetil formamida (DMF) anhidra, 99%.

Para los estudios de complejación metálica se emplearon las siguientes sales: nitrato de

cobre(II) hexahidratado, nitrato de zinc(II) hexahidratado y nitrato de níquel(II) hexahidratado.

Para los estudios de reconocimiento molecular en disolución se utilizaron los siguientes

huéspedes: ácido isoftálico (AISFTL) 98%, ácido tereftálico (ATRFTL) 98% así como los

aminoácidos L-fenilalanina (LFA) 98% y L-alanina (LALA) 98%.

Para los estudios en solución acuosa se empleó como solución amortiguadora el bis-tris,

98%, también se utilizaron el fosfato de sodio monobásico monohidratado (NaH2PO4), 98% y

el fosfato de sodio dibásico (Na2HPO4), 99%.

Para los complejos con aniones inorgánicos en estado sólido se utilizaron varios ácidos,

como el ácido nítrico, 90%, ácido sulfúrico, 99.9%, ácido perclórico, 70% y el ácido

clorhídrico, 38%.

Para la caracterización por resonancia magnética nuclear se utilizaron disolventes

deuterados como el dimetilsulfóxido (DMSO-d6), 99.9% D, metanol (CD3OD), 99.5% D,

cloroformo (CDCl3) 99.9% D y el oxido de deuterio (D2O), 99.9 % D.

6.2. Soluciones amortiguadoras y pH

Se prepararon disoluciones amortiguadoras que se utilizaron para los estudios en

disolución según métodos reportados en la literatura [Dean, 1992]. Para los estudios de

reconocimiento molecular con aminoácidos y aniones orgánicos se empleó un buffer de

fosfatos como disolución amortiguadora para mantener un pD = 6.0. Este buffer se preparó

mezclando una disolución de fosfatos de sodio monobásico (NaH2PO4) 0.067 M y una

disolución de fosfato de sodio dibásico (Na2HPO4) 0.067 M. Se tomaron 4.3 ml de la

disolución de fosfato dibásico y 0.61 ml de la disolución de fosfato monobásico y por último se

midió el pH de la mezcla y se convirtió a pD mediante la ecuación pD = pH medido +0.4

[Aguilar et al., 1995 y Convington et al., 1968].

Por otro lado para los estudios de reconocimiento con sales inorgánicas, se utilizó el

buffer bis-tris, 98% en una concentración de 0.05M el cual regula el pH entre 5.8-7.2. Las

mediciones de pD se realizaron en los tubos de RMN, además a todas las disoluciones

preparadas se les agregó un estándar de referencia, 3-(trimetilsilil)-1-propanosulfonato de sodio

(DSS).

6.3. Equipo

Espectrofotómetro UV/Vis

Los espectros de absorción electrónica fueron obtenidos en un equipo de Ultravioleta-

Visible marca Agilent 8435 (Agilent Technologies) de arreglo de diodos, equipado con

lámpara de deuterio y de halógeno, con un intervalo espectral de 187-1100 nm y celdas de

cuarzo de 1 cm de paso óptico.

Resonancia magnética nuclear (RMN)

Para la caracterización de los macrociclos se empleó resonancia magnética nuclear de 1H y 13C. Adicionalmente, para la asignación inequívoca de los protones de las moléculas se

utilizaron técnicas bidimensionales como COSY y HSQC. Estos experimentos fueron

realizados en dos espectrómetros de 400 MHz, Avance 400 de Bruker y UNITY INOVA de

Varian.

Espectroscopia de infrarrojo

El equipo empleado fue un FT-IR Perkin Elmer modelo Spectrum GX y se utilizó como

matriz bromuro de potasio (KBr).

Potenciómetro

Las medición de los pH’s de las soluciones amortiguadoras empleadas en los

experimentos de complejación se realizaron en un potenciómetro, marca Orion Aplus, modelo

920A+ equipado con un electrodo normal combinado de la marca Orion 8102 ROSS, el cual

emplea tres soluciones amortiguadoras para su calibración.

Espectrómetro de masas

Como parte de la caracterización se obtuvieron los espectros de masas (FAB) en un

espectrómetro de masas de alta resolución Jeol MStation 700 con un intervalo espectral de 1 a

5000 m/z.

Análisis Elemental

Para la determinación porcentual del contenido de carbono, hidrógeno y nitrógeno se

utilizó el equipo Elementar Vario EL III.

Difractómetro de rayos X

Todas las estructuras cristalinas de los compuestos se obtuvieron mediante evaporación

lenta de disoluciones saturadas y la estructura de los monocristales se resolvieron con un

difractómetro Bruker-APEX con detector de área CCD (λMοKα= 0.71073 Å, monocromador:

grafito). Los datos se colectaron mediante rotaciones ω y φ a 10 s por cada colección de datos

[SMART, 1997 y 2000]. Las intensidades en las mediciones se reducieron a F2 y corregidas

por absorción con SADABS [SAINT-NT, 1999 y 2001]. Correcciones adicionales se realizaron

mediante efectos de polarización y de Lorentz. La estructura resuelta, refinamiento y datos de

salida se realizaron con ayuda del programa SHELTXTL-NT, 1999 y 2000. Todos los átomos

a excepción de los hidrógenos se refinaron anisotrópicamente, mientras que los átomos de

hidrógeno se calcularon y situaron geométricamente. Los átomos de hidrógeno en los grupos

O-H y N-H se localizaron por diferencia de mapas de Fourier, fijando la longitud de enlace de

0.84 y 0.86 respectivamente. Los macrociclos 7 y 14 cristalizaron con moléculas de disolvente

(7·H2O y 14·0.175). En la estructura 14 la unidad asimétrica contiene dos moléculas

macrocíclicas independientes, cuyas cavidades son parcialmente ocupadas por agua (ocupancia

= 0.10 y 0.25). Debido a su baja ocupancia en el caso del compuesto 14 los átomos de

hidrógeno del agua Oagua-H no se pudieron localizar por mapas de Fourier. Por otro lado en la

estructura de 17, los macrociclos en la red cristalina se encuentran desordenados en dos

posiciones alrededor de un centro de inversión cristalográfico (ocupancia = 0.50), lo cual

introduce un centro de inversión aparente. Las instrucciones EXYZ y EADP se utilizaron para

refinar esta estructura. Los compuestos 24, 25, 26 y 30 cristalizaron con moléculas de

disolvente (24·H2O, 25·MeOH·0.5H2O, 26·2H2O y 30·2MeOH respectivamente). Para 25 y

30·2MeOH los cristales difractaron débilmente, pero fueron aceptables para obtener valores de

R confiables. En los compuestos 21 y 26·2H2O los macrociclos tienen plano de espejo

cristalográfico. En 24·H2O las moléculas de agua en la red cristalina y uno de los aniones

cloruro se encuentran aproximadamente en el mismo sitio cristalográfico, esto introduce un

desorden sobre dos posiciones (ocupancia = 0.50).

Todas las figuras se crearon en el programa DIAMOND [Brandenburg, 1997] y las

interacciones por puente de hidrógeno en la red cristalina se calcularon mediante el programa

WINGX [Farrugia, 1999].

6.4. Ajuste de datos experimentales

El uso de programas computacionales para el ajuste de datos experimentales mediante

regresiones lineales y no lineales, es una aplicación común en la química principalmente en las

áreas de la fisicoquímica y química analítica. El ajuste por mínimos cuadrados se utiliza

comúnmente para las deconvoluciones de bandas traslapadas en espectros vibracionales o

electrónicos, para el análisis de la cinética química y determinación de constantes de enlace,

etc. [Machuca, 1997].

Por lo anterior se empleó el programa Microcal Origin versión 5.0 y 8.0 de Microcal

Software, Inc. para ajustes por regresión lineal y no lineal. Para estos últimos, Origin emplea el

algoritmo Levenberg-Marquardt y el método de simplex. Los métodos de regresión no lineal

por mínimos cuadrados utilizan funciones para ajustar los puntos experimentales. El objetivo

de estas funciones es minimizar los valores de chi-cuadrada (χ2) [Microcal Software, Inc.

1993; Machuca, 1997].

Los valores de las constantes calculados en este trabajo se obtuvieron como el promedio

de dos o tres ajustes experimentales y los errores asociados a las constantes reportadas se

obtuvieron con base a la desviación estándar de dicho procedimiento. Por otro lado, las gráficas

de los experimentos presentados en este trabajo cumplen con el requisito de tener un mínimo

de 7 u 8 datos, en el intervalo del 30 al 80% de complejación. En algunos casos la

concentración más alta alcanzada del huésped dependió del límite de solubilidad del mismo.

6.5. Técnicas empleadas para los estudios de complejación

La espectroscopía óptica ha sido la técnica más utilizada en los métodos experimentales

para las mediciones de constantes de enlace [Connors, 1987]. Como ejemplos se encuentran la

espectroscopía de absorción electrónica (UV/Vis) y de emisión electrónica (fluorescencia), en

donde las características de los espectros tales como intensidad y posición de las bandas

espectrales, son sensibles al microambiente de los crómoforos o fluoróforos y por tal razón los

métodos antes mencionados pueden ser utilizados para seguir el proceso de complejación entre

el anfitrión y el huésped [Izatt et al., 1991; Schneider y Yatsimirsky, 2000].

Los oxaazamacrociclos poseen unidades aromáticas los cuales absorben luz a ciertas

longitudes de onda y los hacen óptimos para la utilización de una de las metodologías antes

mencionadas.

6.5.1. Estudios en solución mediante UV/Vis

La región ultravioleta-visible es el intervalo espectral donde operan las transiciones

electrónicas que muestran gran cantidad de moléculas orgánicas y también la de los

compuestos inorgánicos. Esta técnica se ha utilizado ampliamente en el análisis cuantitativo

desde hace mucho tiempo principalmente en la región del visible para compuestos coloridos.

Las mediciones mediante esta técnica se basan en la ley de Lambert-Beer que relaciona la

absorción de la radiación contra la concentración de un compuesto en disolución. Estas

relaciones vienen dadas para la absorbancia de A de una sustancia dada, por la ecuación 7:

sclA ⋅⋅= λε ec. 7

Donde A representa la absorbancia, parámetro óptico adimensional que registra el

espectrofotómetro, l es el espesor de la celda (en cm), cs es la concentración molar de la

sustancia y ελ el coeficiente de absorptividad molar (M-1·cm-1) a la longitud de onda a la cual

es realizada la medición [Skoog y Holler, 2001; Rouessac y Rouessac, 2003].

En los estudios de complejación mediante esta técnica se puede obtener información

acerca de la composición de la solución y en consecuencia de la relación estequiométrica. La

información acerca del número de especies presente puede ser obtenida del análisis de los

espectros de las soluciones en donde en algunos casos sucede la aparición de un punto

isosbéstico, es decir que el espectro del anfitrión libre y del anfitrión complejado (anfitrión-

huésped) se entrecrucen en un punto en donde el valor de ε es el mismo para ambos,

considerándosele indicativo de la presencia de solamente dos especies en equilibrio bajo ciertas

condiciones y por lo tanto todos los espectros obtenidos a diferentes grados de complejación

deben pasar a través de ese punto. Aunque cabe mencionar que la formación de más de dos

especies con absortividades molares idénticas con la observación de un punto isosbéstico no

excluye la presencia de más de un equilibrio 1:1. Es por ello que en algunos casos las razones

estequiométricas pueden ser obtenidas mediante el método de JOB (variaciones continuas), con

lo que se determina la estequiometría del complejo [Connors, 1987; Schneider y Yatsimirsky,

2000; Turgut et al., 2004]. En este trabajo se realizó un experimento de JOB que consiste en

preparar varias soluciones a diferentes proporciones del anfitrión y del metal con la condición

de que la suma total de las concentraciones de las dos especies sea constante, en dicho

experimento se determina la relación o razón de coeficientes estequiométricos de las especies

participantes [Connors, 1987].

Una de las desventajas en la espectroscopía de UV-Vis para el estudio de complejos

supramoleculares se debe a que algunas veces los cambios inducidos por complejación son

pequeños. Sin embargo en algunos casos los cambios son grandes y las moléculas empleadas

pueden ser utilizadas como indicadores o sensores.

Por otro lado, los estudios de complejación realizados en este trabajo, consistieron en

obtener los espectros de los anfitriones 14 y 17, a una concentración de 3 x 10-5 M en CH2Cl2 y

del huésped como sales de nitrato de Cu2+, Ni2+ y Zn2+ del orden 10-5-10-4 M de forma

independiente. Por otro lado en las titulaciones se obtienen los espectros de absorción en cada

punto de la titulación, tras la adición de microlitros de una solución concentrada del huésped

disuelto en CH3CN a una concentración fija del anfitrión, lo que dio como resultado el

incremento de la absorción de los máximos de absorción del espectro del anfitrión. De esta

forma se pueden estimar los cambios de absorción en el anfitrión tras la adición del huésped y

calcular la constante de asociación del complejo, así como parámetros termodinámicos del

proceso de de complejación.

6.5.2. Estudios en solución mediante RMN

La resonancia magnética nuclear es un método espectroscópico de gran utilidad en la

caracterización de compuestos, desarrollo de nuevas drogas, determinación estructural de

proteínas, etc. [Smith et al.; 2001]. La resonancia magnética nuclear involucra la transición de

un núcleo de un estado de espín a otro, resultado de la absorción de radiación electromagnética,

del orden de radiofrecuencia del núcleo (con la condición de que el momento de espín nuclear

no sea igual a cero) cuando estas son situadas en un campo magnético [Pavia et al., 1996].

Uno de los núcleos comúnmente utilizados en RMN es el de 1H, debido a su

abundancia natural de 99.98% ya que se encuentra invariablemente en la mayoría de los

compuestos orgánicos. Por otro lado, el empleo del núcleo 13C, a pesar de poseer menor

abundancia natural (1.1%), es de gran utilidad porque el carbono forma parte del esqueleto de

los compuestos orgánicos, ofreciendo desde el punto de vista estructural una información

invaluable. Además RMN ofrece información acerca del tipo, número y conectividad de los

átomos en particular [Pavia et al., 1996; Schneider y Yatsimirsky, 2000].

Para la química supramolecular esta es una de las técnicas de gran valor ya que ha

llegado a ser una de las herramientas claves para la medición de las constantes de asociación y

en algunos casos para caracterizar las conformaciones de los complejos. Además es necesario

un intercambio rápido de los núcleos observables en RMN del soluto y del disolvente tras la

formación del complejo. Es por ello que es la más utilizada no solo por razones prácticas, sino

también debido a la disponibilidad y sensibilidad comparada con otros métodos

espectroscópicos. Una de las razones es que los átomos de hidrógeno, en contraste con los

átomos de carbono, se encuentran situados en la periferia de las moléculas y por lo tantos están

más expuestos a los efectos del microambiente. En cambio la resonancia de 13C puede ser una

herramienta invaluable para seguir los cambios conformacionales tras la complejación. Por otro

lado existen casos en la literatura en donde es utilizada para medir constantes de enlace [Pearce

et al.; 1995] pero su empleo no es tan frecuente debido a razones prácticas tales como: baja

abundancia isotópica del núcleo de estudio lo que conlleva a utilizar grandes concentraciones

de las especies interactuantes, poca sensibilidad y tiempos prolongados de adquisición son

algunos ejemplos claros al respecto.

Comparándola con otros métodos RMN no está sujeta a malas interpretaciones debido a

la presencia de impurezas. Otra gran ventaja de esta técnica, es que provee señales

independientes para la evaluación de los equilibrios supramoleculares. Por otro lado, las

constantes de asociación difieren por menos del 10% y con precisiones de ±1% a partir de

señales individuales. Además, es importante mencionar que su sensibilidad en la determinación

de constantes se encuentra en el intervalo 10-104 M-1. Por último, es importante agregar, que en

los estudios de complejación mediante esta técnica es de particular importancia mantener

constantes factores tales como la temperatura, el pH (pD) del disolvente, las condiciones

salinas, etc. [Connors, 1987; Schneider y Yatsimirsky, 2000; Skoog y Holler, 2001].

En este trabajo se empleó la técnica de RMN 1H para la determinación de las constantes

de asociación de los complejos entre el macrociclo 21 y los aniones orgánicos como; L-alanina,

L-Fenilalanina, ácido isoftálico y ácifo tereftálico. Por otro lado, también se probó la capacidad

de 21 de enlazar aniones inorgánicos como sales de sodio de (NO3-, ClO4

-, NO2-, SO4

2-, I-, Cl-,

Br- y F-).

Las titulaciones consistieron en obtener el espectro de RMN 1H inicial de 21 a una

concentración de 1 x 10-3 M y después obtener los espectros en cada punto de la titulación tras

la adición de microlitros de una solución concentrada del huésped disuelto en D2O. Para el caso

de los huéspedes orgánicos 21 fue disuelto en buffer de fosfatos (CD3OD/D2O; 90:10, v/v) a

pD = 6.0. Por otro lado las soluciones concentradas de los huéspedes en D2O se convirtieron a

sus formas aniónicas tras la adición de Na2CO3 a la disolución. Las concentraciones alcanzadas

de los huéspedes en el proceso de titulación fueron en el intervalo de 3.4 x 10-3-5.6 x 10-2 M.

Por otro lado para las titulaciones con los huéspedes inorgánicos se llevaron a cabo de manera

similar al caso anterior solo que el buffer empleado fue bis-tris (CD3OD/D2O; 90:10, v/v) y las

concentraciones alcanzadas para los huéspedes en las titulaciones fueron del rango de 2.3

x 10-3-0.127 M.

6.6. Síntesis y caracterización de ligantes acíclicos, oxaazaciclofanos y complejos con

aniones inorgánicos

6.6.1. Estrategia de síntesis y caracterización de los ligantes acíclicos

Para llevar a cabo la síntesis de los oxaazaciclofanos fue necesario preparar una familia

de moléculas acíclicas mediante la síntesis de éteres de Williamson [Morrison y Boyd, 1998].

De manera general esta reacción consiste en hacer reaccionar a la 2-hidroxiacetanilida o

salicilaldehído con un dihalogenuro de alquilo en presencia de una base y utilizando un

disolvente aprótico polar, en relaciones estequiometricas 2:1 (alcohol:dihalogenuro),

generándose cuatro precursores N-protegidos, los cuales se sometieron a una desprotección en

medio básico para la obtención de las cuatro aminas correspondientes. Por otro lado se

generaron cuatro precursores dialdehídos a partir del saliciladehido, (Esquema 3).

Esquema 3. Esquema de reacción para la obtención de los precursores 2-5 (cuando R1 = NHCOCH3), precursores 6-9 y precursores 10-13 (cuando R1= CHO).

La metodología y caracterización de todos los ligantes acíclicos sintetizados en este

trabajo se muestran a continuación:

Compuesto 1. Este compuesto se preparó, haciendo una modificación a las

condiciones de reacción, del compuesto previamente reportado en la literatura

[Kei-Lai et al., 2009]. A continuación se detallan las condiciones de reacción.

Una solución de anhídrido acético (0.11 g, 14.7 mmol) en metanol (3 mL) se

adicionó lentamente a una suspensión de 2-aminofenol (0.70 g, 6.42 mmol) en agua (20 mL).

La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La reacción se

monitoreó mediante CCF (hexano:acetona, 60:40) hasta que las materias primas se

consumieron y se obtuvo un solo producto. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró para

eliminar el disolvente, después de dicho proceso se obtuvo un sólido amarillo que fue

recristalizado con etanol y secado al vacío. Rendimiento: 0.95 g, 98%; p.f. 218-220 °C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 25 °C, ppm): δ= 9.73 (s, 1H, H-8), 9.30 (s, 1H, H-1), 7.68 (dd, J= 1.4

Hz, J= 8 Hz, 1H, H-6), 6.93 (dt, J= 1.4 Hz, J= 8 Hz, 1H, H-4), 6.86 (dd, J= 1.4 Hz, J= 8 Hz, H-

3), 6.75 (dt, J= 1.4 Hz, J= 8 Hz, 1H, H-5), 2.09 (s, 3H, H-10); RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6,

25 °C, ppm): δ = 169.5 (C-9), 148.3 (C-6), 126.9 (C-3), 125.1, 122.9 (C-2 y C-7), 119.4 (C-4),

116.4 (C-5), 24.1 (C-10); IR (KBr, cm-1): ν = 3403 (s), 3084 (s), 2882 (m), 2747 (m), 2619

(m), 1659 (s), 1284 (s), 755 (s); FAB-MS (%): m/z = 152 ([MH +], 45), 136 (75), 108 (26); AE,

calculado para: C8H9NO2 ·EtOH (197.23): C, 60.90; H, 7.67; N, 7.10; O, 24.33; encontrado: C,

60.86; H, 7.66; N, 7.08.

Compuesto 2. Este compuesto se preparó, haciendo una

modificación a las condiciones de reacción, del compuesto

previamente reportado en la literatura [Elwahy y Abbas, 2006].

A continuación se detallan las condiciones de reacción. Una

solución de 1 (3.36 g, 17.04 mmol) en DMF anhidro (5 mL) se

adicionó a una suspensión de K2CO3 (en exceso) en el mismo

disolvente (25 mL). La suspensión se mantuvo bajo flujo de nitrógeno, en agitación y con

calentamiento a 80 °C durante 30 min. Entonces una solución de 1,3-bis(bromometil)benceno

OH

NH

OMe

123

4

56

7 8

910

12

34

56

78 9

10O O

NH HN

OMe O Me

1112

13

14

(2.25 g, 8.52 mmol) DMF anhidro (5 mL) se adicionó lentamente a la mezcla, la suspensión

resultante se agitó y calentó a 80°C. La reacción se monitoreó mediante CCF (hexano:acetona,

60:40) hasta que las materias primas se consumieron y se obtuvo un solo producto.

Posteriormente, la suspensión se filtró para eliminar la sal de potasio, la fracción liquida

obtenida se evaporó mediante vacío hasta sequedad y después se agregó acetona para precipitar

el producto el cual se obtuvo como un sólido color café claro. Rendimiento: 3.05 g, 93%; p.f.

183-184 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C, ppm): δ = 8.34 (dd, J= 2.1 Hz, J= 7.3 Hz, 2H,

H-5), 7.74 (s, 2H, H-3), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 2H, H-12), 7.45 (m, 2H, H-13 y H-14), 6.90 (m,

4H, H-6 y H-7), 6.92 (dd, J= 2.2 Hz, J= 7.2 Hz, 2H, H-8), 5.29 (s, 4H, H-10), 2.17 (s, 6H, H-

1); RMN 13C (400 MHz, CDCl3, 25°C, ppm): δ = 165.59 (C-2), 144.4 (C-4), 134.7 (C-9), 126.8

(C-11), 125.5 y 123.9 (C-13 y C-14), 124.9 (C-12), 121.2 (C-7), 119.2 (C-6), 117.8 (C-5),

109.3 (C-8), 68.2 (C-10), 22.4 (C-1); IR (KBr, cm-1): ν = 3301 (s), 1662 (s), 1600 (s), 1545 (s),

1494 (s), 1446 (s), 1252 (m), 1117 (w), 746 (w) y 693 (w); FAB-MS (%): m/z = 405 ([MH+],

32), 270 (15), 254 (35), 212 (27); AE, calculado para: C24H24N2O4 (404.46): C, 71.27; H, 5.98;

N, 6.93; O, 15.82; encontrado: C, 71.26, H, 5.98, N, 6.95.

Compuesto 3. Este compuesto se preparó de manera similar al

compuesto 2 utilizando 1 (3.36 g, 17.04 mmol) y 2,6-

bis(clorometil)piridina (1.47 g, 8.33 mmol). El producto se

obtuvo como un sólido de color blanco. Rendimiento: 2.97 g, 86

%; p.f. 226-228°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C, ppm):

δ = 8.37 (dd, J= 3.6 Hz, J= 6.9 Hz, 2H, H-5), 7.95 (s, 2H, H-3), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H, H-13),

7.36 (d, J= 7.8 Hz, 2H, H-12), 7.00 (m, 4H, H-6 y H-7), 6.90 (dd, J= 3.5 Hz, J= 6.9 Hz, 2H, H-

8), 5.29 (s, 4H, H-10), 2.17 (s, 6H, H-1); RMN 13C (400 MHz, CDCl3, 25°C, ppm): δ = 155.5

(C-2), 145.6 (C-4), 136.9 (C-13), 127.5 (C-9), 122.7 (C-11), 121.0 (C-12), 119.6 y 119.4 (C-6

y C-7), 117.76 (C-5), 111.1 (C-8), 70.5 (C-10), 23.9 (C-1); IR (KBr, cm-1): ν = 3303 (m), 1663

(s), 1248 (m), 1123 (w), 774 (w), 774 (w) y 750 (w); FAB-MS (%): m/z = 406 ([MH +], 97),

388 (5), 364 (10), 362 (5), 346 (4), 256 (53), 254 (51) y 212 (26). AE, calculado para:

C23H23N3O4 (405.45): C, 68.13; H, 5.72; N, 10.36; O, 15.78; encontrado: C, 68.14; H, 5.75; N,

10.40.

12

34

56

78 9

10O

NO

NH HN

OMe O Me

1112

13

Compuesto 4. Este compuesto se preparó de manera

similar al compuesto 2 utilizando 1 (5.20 g, 26.4 mmol)

y 1,4-bis(bromometil)benceno (3.60 g, 13.2 mmol). El

producto se obtuvo como un sólido de color café claro.

Rendimiento: 5.2 g, 98%; p.f. 197-200°C; RMN 1H (400

MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 8.38 (d, J= 7.48 Hz, 2H, H-5), 7.78 (s, 2H, H-3), 7.47 (s, 4H,

H-12), 7.02 (m, 4H, H-6 y H-7), 6.96 (d, J= 7.65 Hz, 2H, H-8), 5.29 (s, 4H, H-10) y 2.17 (s,

6H, H-1); 13C NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 167.0 (C-2), 137.1 (C-4), 136.7 (C-

9), 127.9 (C-11), 128.0 (C-12), 123.7 (C-7), 121.7 (C-6), 120.2 (C-5), 111.8 (C-8), 70.6 (C-10)

y 24.9 (C-1); IR (KBr, cm-1): ν= 3293 (s), 1657 (m), 1260 (s), 1119 (w) y 802 (w); FAB-

MS(%): m/z= 405 ([MH+], 95), 363 (10), 307 (17), 289 (15), 254 (83) y 212 (35); AE,

calculado para: C24H24N2O4 (404.46): C, 71.27; H, 5.98; N, 6.93; O, 15.82; encontrado: C,

71.26, H, 5.95; N, 6.93.

Compuesto 5. Este compuesto se preparó de manera similar al

compuesto 2 (preparado a partir de una modificación del

reportado en la literatura) [Avdeenko et al., 1982] utilizando el

compuesto 1 (3.89 g, 19.70 mmol) y 2,2’-diclorodietil éter

(1.41 g, 9.85 mmol). El producto se obtuvo como un sólido de

color verde oscuro. Rendimiento: 3.34 g, 91%; p.f. 130-134°C;

RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 8.34 (d, J= 7.48 Hz, 2H, H-5), 7.94 (s, 2H, H-

3), 7.01 (m, 4H, H-6 y H-7), 6.93 (dd, J= 3.0 Hz, J= 7.11 Hz, 2H, H-8), 4.24 (m, 4H, H-10) y

3.92 (m, 4H, H-11), 2.08 (s, 6H, H-1); RMN 13C (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 168.0

(C-2), 146.9 (C-4), 127.0 (C-9), 123.9 y 122.5 (C-6 y C-7), 120.6 (C-5), 112.0 (C-8), 70.0 (C-

11) 69.0 (C-10) y 24.6 (C-1); IR (KBr, cm-1): ν= 3290 (s), 1640 (m), 1200 (s), 1109 (w) y 802

(w); FAB-MS(%): m/z= 373 ([MH+], 100), 331 (44), 313 (12), 222 (11), 136 (85) y 109 (38);

AE, calculado para: C20H24N2O5 (372.41): C, 64.50; H, 6.50; N, 7.52; O, 21.48; encontrado: C,

64.51, H, 6.42; N, 7.55.

Compuesto 6. Este compuesto se preparó, haciendo una

modificación a las condiciones de reacción, del compuesto

previamente reportado en la literatura [Elwahy y Abbas, 2006].

A continuación se detallan las condiciones de reacción. Se

1 234

5

6

7 89

10 1112

O O

NH HN

OMe Me

O

12

345

6

78

910

11

OO

O

NH HN

OMe O Me

123

4

56

78

910

O O

NH2 H2N

11

12

mezclaron una solución del compuesto 2 (3.00 g, 7.42 mmol) en etanol (30 mL) y una solución

de NaOH (6.86 g, 49.63 mmol) en agua (10 mL), se mantuvo en agitación y con calentamiento

a 80°C durante algunos días. La reacción se monitoreó mediante CCF (hexano:acetona, 60:40)

hasta que las materias primas se consumieron y un solo producto fue observado. La mezcla de

reacción se evaporó con vacío hasta sequedad para eliminar el disolvente. Posteriormente se

realizó una extracción cloroformo-agua (70:30), la fracción clorofórmica se separó del agua y

se evaporó mediante vacío. El producto se obtuvo como un sólido de color naranja.

Rendimiento: 1.82 g, 77%; p.f. 62-65°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 7.55

(s, 1H, H-12) , 7.45 (m, 3H, H-10 y H-11), 6.86 (m, 4H, H-4 y H-6), 6.7 (m, 4H, H-3 y H-5),

5.13 (s, 4H, H-8) y 3.78 (s, 4H, H-1); 13C NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 146.41

(C-7), 137.66 (C-2), 136.57 (C-9), 128.86 (C-11), 127.16 (C-10), 126.61 (C-12), 121.61 (C-4),

118.43 (C-3), 115.30 (C-5), 112.18 (C-6) y 70.25 (C-8); IR (KBr, cm-1): ν= 3476 (m), 3438

(m), 3037 (w), 2931 (w), 1283 (m), 1140 (m), 783 (m) y 747 (m); FAB-MS(%): m/z= 321

([MH+], 42), 212 (98), 211 (45), 195 (14), 167 (15), 149 (28) y 136 (10); AE, calculado para:

C20H20N2O2 (320.39): C, 74.98; H, 6.29; N, 8.74; O, 9.99; encontrado: C, 75.47; H, 6.35; N,

8.98.

Compuesto 7. Este compuesto reportado previamente por

[Wagner-Wysiecka et al., 2008], se preparó de la misma

manera que el compuesto 6, utilizando 3 (3.80 g, 9.38 mmol) y

NaOH (6.86 g, 49.23 mmol). El producto se obtuvo como un

sólido de color naranja. Rendimiento: 2.06 g, 68%; p.f. 63-

66°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 7.33 (t,

J= 7.76 Hz, 1H, H-11), 7.43 (d, J= 7.76 Hz, 2H, H-10), 6.83 (m, 4H, H-4 y H-5), 6.76 (dd, J=

1.59 Hz, J= 8.04 Hz, 2H, H-3), 6.70 (m, 2H, H-6), 5.25 (s, 4H, H-8) y 3.92 (s, 4H, H-1); 13C

NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 155.0 (C-7), 146.1 (C-2), 137.7 (C-11), 136.5 (C-

9), 121.8 (C-5), 120.2 (C-10), 118.5 (C-6), 115.4 (C-4), 112.4 (C-3) y 71.1 (C-8); IR (KBr, cm-

1): 3438 (m), 3365 (m), 3060 (w), 1280 (m), 1114 (w), 741 (s) y 633 (w); FAB-MS(%): m/z=

322 ([MH+], 100), 214 (85), 196 (8) y 120 (18); AE, calculado para: C19H19N3O2 · ¼ EtOH

(350.91): C, 71.88; H, 5.89; N, 11.97; O, 10.26; encontrado: C, 71.86; H, 5.83; N, 11.92.


similar a la descrita para el compuesto 6 utilizando 4

123

4

56

78

910

ON

O

NH2 H2N

11

123

4

5 67

8 910

O O

NH2 H2N

(2.80 g, 6.91 mmol) y NaOH (6.86 g, 49.23 mmol). El producto se obtuvo como un sólido de

color naranja claro. Rendimiento: 1.79 g, 81%; p.f. 110-114°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3,

25°C; δ, ppm): δ= 7.42 (s, 4H, H-10), 6.79 (m, 4H, H-4 y H-5), 6.70 (m, 4H, H-3 y H-6), 5.09

(s, 4H, H-8) y 3.99 (s, 4H, H-1); RMN 13C (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 146.5 (C-7),

137.1 (C-2), 136.6 (C-9), 127.9 (C-10), 121.7 y 118.4 (C-4 y C-5), 115.3 y 112.2 (C-3 y C-6) y

70.2 (C-8); IR (KBr, cm-1): ν= 3463 (w), 3436 (m), 3370 (m), 1276 (m), 1212 (m) y 793 (m);

FAB-MS(%): m/z= 321 ([MH+], 31), 288 (6), 239 (6), 210 (28), 211 (100) y 212 (92); AE,

calculado para: C20H20N2O2 (320.39): C, 74.98; H, 6.29; N, 8.74; O, 9.99; encontrado: C,

74.89, H, 6.29, N, 8.76.

Compuesto 9. Este compuesto se reportó previamente [Sharghi

et al., 2001; Zhang et al., 2001 y Qin et al., 2003]. Se preparó

de la misma manera que el compuesto 6 utilizando 5 (2.80 g,

6.91 mmol) y NaOH (6.86 g, 49.23 mmol). El producto se

obtuvo como un sólido de color naranja. Rendimiento: 1.79 g,

81%; p.f. 64.7°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 6.79 (m, 4H, H-4 y H-5),

6.67 (m, 4H, H-3 y H-6), 4.15 (m, 4H, H-8), 3.88 (m, 4H, H-9) y 3.72 (s, 2H, H-1); RMN 13C

(400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 146.5 (C-7), 137.1 (C-2), 121.9 (C-5), 118.3 (C-4), 115.9

(C-3), 114.0 (C-6), 70.5 (C-8) y 68.6 (C-9); IR (KBr, cm-1): ν= 3462 (w), 3420 (m), 3270 (s),

1276 (m), 1212 (m) y 790 (m); FAB-MS(%): m/z= 289 ([MH+], 68), 250 (28), 210 (15) y 180

(17). AE, calculado para: C16H20N2O3 (288.34): C, 66.65; H, 6.99; N, 9.72; O, 16.65;

encontrado: C, 66.67, H, 7.01, N, 9.78.

Compuesto 10. Una solución de salicilaldehído (1.1 g, 8.8

mmol) en DMF anhidro (15 mL) se adicionó a una suspensión de

K2CO3 (en exceso) en el mismo disolvente. La suspensión se

mantuvo bajo flujo nitrógeno y agitación a una temperatura de

80°C durante 30 min. Posteriormente se agregó una solución de

1,3-bis(bromometil)benceno (1.2 g, 4.40 mmol) en DMF anhidro

(40 mL), el cual se adicionó lentamente a la mezcla de reacción la cual se agitó y calentó a una

temperatura de 80°C. La reacción se monitoreó mediante CCF (hexano:acetona, 60:40) hasta

que las materias primas se consumieron y un solo producto fue el observado. Posteriormente la

suspensión se filtró para quitar la sal de potasio, el filtrado se evaporó con vacío hasta

sequedad y después se agregó acetona para precipitar el producto el cual se obtuvo como un

9

OO

O

NH2 H2N12

34

56 7

8

910

11

123

4

56

78O O

O O

12

sólido de color crema. Rendimiento: 1.41 g, 92%; p.f. 110-113°C. La caracterización para este

compuesto se reportó previamente por nuestro grupo de investigación [Reyes-Márquez et al.,

2009].

Compuesto 11. Este compuesto fue preparado a partir de una

modificación al previamente reportado en la literatura [Keypour

et al., 2008]. Este compuesto se preparó de manera similar al

compuesto 10 utilizando salicilaldehído (0.56 g, 4.59 mmol) y

2,6-bis(clorometil)piridina (0.28 g, 2.29 mmol). El producto se

obtuvo como un sólido de color rosa. Rendimiento: 0.63 g, 79%;

p.f. 183-186°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 10.55 (s, 2H, H-1), 7.81 (dd,

J= 1.71 Hz, J= 7.65 Hz, 2H, H-3), 7.75 (t, J= 7.77 Hz, 1H, H-11), 7.47 (m, 4H, H-5 y H-10),

7.09 (m, 4H, H-4 y H-6) y 5.35 (s, 4H, H-8); RMN 13C (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ=

189.5 (C-1), 160.5 (C-11), 156.0 (C-9), 138.0 (C-7), 136.0 (C-3), 129.0 (C-10), 125.2 (C-2),

121.4 y 120.5 (C-4 y C-5), 113.0 (C-6) y 70.9 (C-8); IR (KBr, cm-1): ν= 2854 (w), 1687 (s),

1241 (s), 1108 (w), 849 (w) y 779 (m); FAB-MS(%): m/z= 348 ([MH+], 98), 325 (36), 245

(15), 226 (35) y 220 (16); AE, calculado para: C21H17NO4 · ½ H2O (358.39): C, 70.94; H, 5.06;

N, 3.91; O, 20.09; encontrado: C, 70.62, H, 5.13, N, 3.95.


similar al compuesto 10 utilizando salicilaldehído (1 g, 8.02

mmol) y 2,6-bis(clorometil)piridina (1.09 g, 4.01 mmol). El

producto se obtuvo como un sólido de color crema.

Rendimiento: 2.5 g, 90%; p.f. 188-190°C. La caracterización para este compuesto se reportó

previamente por nuestro grupo de investigación [Reyes-Márquez et al., 2009].

Compuesto 13. Este compuesto se preparo a partir de una

modificación al reportado en la literatura [Arumugam et al.,

2006] de forma similar al compuesto al compuesto 10, se

empleó salicilaldehido (3 g, 4.49 mmol) y 2,2’-diclorodietil

éter (1.7 g, 12 mmol). El producto se obtuvo como un sólido de

color rosa claro. Rendimiento: 2.27g, 59%; p.f. 59-61°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ,

123

4

56 7

89

OO

O

O O

1

23

4

5 67

8 910

O O

O O

910

11

123

4

56

78O

NO

O O

ppm): δ= 10.50 (s, 2H, H-1), 7.76 (dd, J= 2.1 Hz, J= 8.0 Hz, 2H, H-3), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 2H,

H-5), 6.95 (m, 4H, H-4 y H-6), 4.20 (m, 4H, H-8) y 3.93 (m, 4H, H-9); RMN 13C (400 MHz,

CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 189.8 (C-1), 161.2, 135.7, 125.2, 121.9, 113.6, 112.9 (C-2-C-7),

70.6 (C-9) y 24.9 (C-8); IR (KBr, cm-1): ν= 3293 (s), 1657 (m), 1260 (s), 1119 (w) and 802

(w); FAB-MS(%): m/z= 315 ([MH+], 32), 267 (8), 231 (10), 148 (80) y 121 (58); AE,

calculado para: C18H18O5 (314.33): C, 68.78; H, 5.77; O, 25.45. encontrado: C, 68.80, H, 5.78.

6.6.2. Estrategia de síntesis y caracterización de los oxaazaciclofanos

Se utilizaron dos rutas de reacción para la formación de los macrociclos generados a

partir de ligantes acíclicos que poseen en su estructura aminas aromáticas. La primera consistió

en la formación de la imina o bases de Schiff con reducción in situ, utilizando el compuesto 7 o

9 y el isoftalaldehído para obtener los compuestos 14 y 15 mediante el uso de alta dilución

(Esquema 4). En virtud de que el compuesto 6 no reaccionó con la presencia del

isoftalaldehído se utilizó el Zn2+ como plantilla para la formación la base de Schiff de 16.

Esquema 4. Esquema de reacción para la generación de los macrociclos 14 y 15 a partir de bases de Schiff con reducción in situ y la formación del macrociclo 16 mediante el uso de Zn2+ como plantilla.

Una segunda ruta de reacción consistió en llevar a cabo la N-alquilación de los ligantes

acíclicos con halogenuros aromáticos para la obtención de los compuestos 17 y 18 en

condiciones de alta dilución (Esquema 5).

Esquema 5. Esquema de reacción para la generación de los macrociclos 17 y 18, obtenidos mediante N-alquilación.

Se utilizaron dos metodologías de síntesis para la formación de los macrociclos

generados a partir de ligantes acíclicos que poseen en su estructura grupos aldehídos

(Esquema 6). La primera es la alta presión, con lo que se generaron las bases de Schiff 19 y 20

a partir de los ligantes acíclicos 10 y 12. La segunda consistió en la utilización de la síntesis

por alta dilución para la formación de bases de Schiff con reducción in situ, con lo cual se

generaron los compuestos diamina 21, 22 y 23 a partir de los ligantes acíclicos 10, 11 y 13.

Esquema 6. Esquema de reacción para la generación de los macrociclos 19-23, obtenidos mediante dos métodos de síntesis.

La metodología y caracterización de todos lo oxaazaciclofanos sintetizados en este

trabajo se muestran a continuación:

Macrociclo 14. Una solución de isoftalaldehido (0.13 g, 0.95 mmol)

en etanol anhidro (60 mL) se adicionó gota a gota a una solución del

compuesto 7 (0.31 g, 0.95 mmol) en el mismo disolvente (100 mL).

La solución se mantuvo bajo corriente de nitrógeno y en agitación con

calentamiento a 79°C. La reacción se monitoreó mediante CCF

(hexano:acetona, 60:40) hasta que las materias primas se consumieron

y un solo producto fue el observado. Posteriormente se agregó borohidruro de sodio (0.14 g,

3.8 mmol). El avance de la reducción se monitoreó mediante CCF (hexano:acetona, 60:40)

hasta que un solo producto de reacción fue el observado. Posteriormente se realizó una

extracción cloroformo-agua (70:30), la fracción clorofórmica se separo del agua y se evaporó

mediante vacío. El producto se obtuvo como un sólido de color naranja. Rendimiento: 0.13 g,

33%; m.p. 242-244°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 7.73 (t, J= 7.0 Hz, 1H,

H-12), 7.62 (s, 1H, H-13), 7.35 (d, J= 7.0 Hz, 2H, H-11), 7.23 (m, 3H, H-15 y H-16), 6.92 (m,

4H, H-5 y H-6), 6.70 (m, 4H, H-4 y H-7), 5.05 (s, 4H, H-9), 4.34 (s, 2H, H-2) y 4.22 (s, 4H, H-

1); 13C NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C; δ, ppm): δ= 155.9, 146.3, 139.9, 138.4, 137.6, 128.4,

127.1, 123.9, 121.8 (C-3, C-5, C-8 y C-10-C-16), 116.6, 110.3 y 110.0 (C-4, C-6 y C-7), 71.4

(C-9) y 48.2 (C-1); IR (KBr, cm-1): ν= 3421 (s), 2860 (m), 2300 (m), 1600 (s), 1512 (s), 1247

(m) y 742 (m); FAB-MS(%): m/z= 424 ([MH+], 73), 318 (18), 226 (55), 212 (5), 197 (8), 191

(63) y 105 (10); AE, calculado para: C27H25N3O2 · 0.175 H2O (426.66): C, 76.01; H, 5.99; N,

9.85, O, 8.16; encontrado: C, 76.26, H, 6.51.

Macrociclo 15. El compuesto se preparó de la misma manera que el

macrociclo 14 utilizando el compuesto 9 (0.40 g, 1.38 mmol) y el

isoftalaldehido (0.13 g, 0.95 mmol). El producto se obtuvo como un

sólido de color amarillo. Rendimiento: 0.24 g, 44%; p.f. 210-212°C;

RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 7.72 (s, 2H, H-11) ,

7.30 (m, 3H, H-13 y H-14), 6.89 (dd, J= 1.4 Hz, J= 7.62 Hz, 2H, H-4), 6.70 (m, 6H, H-5, H-6 y

H-7), 4.49 (s, 2H, H-2), 4.28 (d, 4H, H-1), 4.16 (m, 4H, H-9), 3.84 (m, 4H, H-10). RMN 13C

(400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 146.0 (C-12), 140.2 (C-8), 138.2 (C-3), 128.5 (C-14),

127.8 (C-13), 126.7 (C-11), 121.4, 116.6, 109.8, 109.7 (C-4-C-6 y C-7), 70.0 (C-10), 67.1 (C-

9) y 48.0 (C-1); IR (KBr, cm-1): ν= 3433 (s), 3033 (w), 2917 (m), 1612 (s), 1590 (s), 1519 (w),

1492 (s), 1486 (s), 1458 (s), 1363 (m), 1306 (s), 1219 (s), 1152 (m), 1061 (m), 1032 (s), 809 (s)

y 755 (s); FAB-MS(%): m/z= 391 ([MH+], 80), 314 (42), 286 (35), 209 (60) y 181 (82). AE,

NO O

NH HN

1

234

5

67 8

91011

12

13

1415

16

OO O

NH HN

1

234

5

67 8

910

11

1213

14

calculado para: C24H26N2O3 (390.45): C, 73.82; H, 6.71; N, 7.17, O, 12.29; encontrado: C,

73.75, H, 6.68; N, 7.19.

Macrociclo 16. Una solución de 6 (0.31 g, 0.98 mmol) en acetonitrilo

anhidro (10 mL) se adicionó a una solución del isoftalaldehido (0.13 g,

0.98 mmol). Posteriormente se agregó una cantidad catalítica de

perclorato de zinc. La reacción se monitoreó mediante CCF

(hexano:acetona, 60:40) hasta que las materias primas se consumieron

y un solo producto fue el observado. La suspensión se filtró para

obtener el precipitado, dicho producto se secó mediante vacío. El producto fue obtenido como

un sólido de color amarillo el cual se lavó varias veces con acetona para su purificación.

Rendimiento: 0.14 g, 35%; p.f. 140-144°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ=

9.46 (s, 2H, H-1), 8.61 (s, 2H, H-13), 8.33 (s, 1H, H-12), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 2H, H-3), 7.53 (t,

J= 6.8 Hz, 1H, H-11), 7.38 (d, J= 7.2 Hz, 2H, H-10), 7.23 (m, 7H, H-4, H-6, H-15 y H-16),

7.09 (t, J= 7.2 Hz, 2H, H-5) y 5.20 (s, 4H, H-8); 13C NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm):

δ= 157.9 (C-1), 153.3 (C-7), 142.3 (C-10), 137.9 (C-15), 137.5 (C-16), 133.1 (C-9), 128.5 (C-

11), 128.2, 127.9, 127.5, 125.5 (C-2-C-4), 122.7 (C-12), 118.5 (C-14), 117.1 (C-13), 116.8 (C-

6) y 73.1 (C-8); IR (KBr, cm-1): ν= 3063 (w), 3006 (w), 2928 (w), 2870 (m), 1615 (m), 1478

(m), 1368) y 763 (m); FAB-MS(%): m/z= 419 ([MH+], 25), 392 (5), 209 (15), 210 (12) y 120

(18); AE, calculado para: C28H22N2O2 (418.49): C, 80.36; H, 5.30; N, 6.69; O, 7.65;

encontrado: C, 80.34, H, 5.31, N, 6.70.

Macrociclo 17. Una solución de 1,3-bis(bromometil)benceno (0.43 g, 1.56

mmol) en acetona anhidra (60 mL) se adicionó gota a gota a una

suspensión del compuesto 7 (0.50 g, 1.56 mmol) y Na2CO3 (en exceso) en

el mismo disolvente (100 mL). La suspensión se mantuvo bajo corriente

de nitrógeno con calentamiento a 80°C durante 24 h. La reacción se

monitoreó mediante CCF (hexano:acetona, 60:40) hasta que las materias

primas se consumieron y un solo producto fue el observado.

Posteriormente la suspensión se filtró para remover la sal de potasio y el filtrado fue evaporado

hasta sequedad. El sólido obtenido se recristalizo con acetona obteniéndose un producto sólido

de color naranja. Rendimiento: 0.3 g, 45%; m.p. > 300°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C;

δ, ppm): δ= 7.71 (s, 1H, H-14), 7.64 (s, 1H, H-13), 7.22 (m, 6H, H-11, H-12, H-16 y H-17),

6.88 (m, 4H, H-4 y H-5), 6.62 (m, 4H, H-6 y H-7), 4.95 (s, 4H, H-9), 4.32 (s, 2H, H-2) y 4.20

O O

N N

123

4

56 7

89

1011

12

13

1415

16

O O

NH HN

1

24

5

67 8

91011

12

13

14

1516

17

3

(s, 4H, H-1); 13C NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 145.03 (C-8), 138.90 (C-10),

137.08 (C-3), 136.41 (C-15), 127.44, 127.40 (C-14 y C-17), 127.31 (C-12), 127.16 (C-16),

126.80 (C-11), 125.4 (C-13), 120.56 (C-5), 115.57 (C-6), 109.01 (C-7), 108.84 (C-4), 68.96

(C-9) y 47.09 (C-1); IR (KBr, cm-1): ν= 3420 (m), 2865 (m), 2316 (m), 1600 (s), 1512 (s),

1245 (m), 1210 (m) y 741 (s); FAB-MS(%): m/z= 423 ([M+], 9), 345 (32), 313 (38), 319 (30),

286 (58) y 219 (15). AE, calculado para: C28H26N2O2 (422.52): C, 79.59; H, 6.20; N, 6.63; O,

7.57; encontrado: C, 79.26, H, 6.09.

Macrociclo 18. Este compuesto se preparó de una forma similar

a la descrita para el macrociclo 17 utilizando el compuesto 8

(0.51 g, 1.56 mmol) y el 1,4-bis(bromometil)benceno (0.43 g,

1.56 mmol). El producto se obtuvo como un sólido de color café

claro. Rendimiento: 0.13 g, 19%; m.p.: > 300°C; RMN 1H (400

MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 7.21 (s, 4H, H-11), 7.17 (s, 4H, H-12), 6.84 (m, 4H, H-4 y H-

5), 6.65 (m, 4H, H-6 y H-7), 4.97 (s, 4H, H-9), 4.12 (s, 4H, H-1) y 4.0 (s, 2H, H-2); RMN 13C


128.3 (C-11), 122.4 (C-12), 120.2 (C-6), 117.2 (C-5), 115.8 (C-4), 111.1 (C-7), 68.9 (C-9) y

47.2 (C-1); IR (KBr, cm-1): ν= 3421 (s), 3061 (w), 2868 (m), 2360 (m), 1600 (s), 1246 (s),

1005 (s), 844 (m) y 726 (s); FAB-MS(%): m/z= 423 ([MH+], 80), 422 (42), 331 (12), 287 (15),

225 (64), 197 (84), 135 (38) y 91 (23); AE, calculado para: C28H26N2O2 · 2H2O (458.55): C,

73.34; H, 6.59; N, 6.11; O, 13.96; encontrado: C, 73.38, H, 6.50; N, 6.12.

Macrociclo 19. Este compuesto se preparó a partir de 10 (0.12 g, 0.33

mmol) y (3-(aminometil)fenil)metanamina (0.05 g, 0.33 mmol). La

mezcla de reacción se llevó a cabo en etanol (25 mL) mediante un

sistema de alta presión durante 24 h a 70°C. Transcurrido el tiempo de

reacción una cantidad considerable de cristales de color amarillo

aparecieron durante la reacción los cuales se removieron por filtración

y lavados con etanol y secados al vacío. Rendimiento: 0.10 g, 67%;

p.f. 80-84°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 8.88 (s, 2H, H-2), 7.97 (dd, J=

1.74 Hz, J= 7.7 Hz, 2H, H-4), 7.49 (s, 1H, H-13), 7.44 (m, 1H, H-12), 7.34 (d, J= 7.1 Hz, 2H,

H-11), 7.30 (m, 4H, H-14, H-16 y H-17), 6.95 (m, 4H, H-5 y H-6), 6.82 (dd, J= 1.8 Hz, J=

7.61 Hz, 2H, H-7), 5.21 (s, 4H, H-9) y 4.79 (s, 4H, H-1); RMN 13C (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ,

1

234

5

67 8

9 1011

1213

O

NH

O

HN

O

N N

O

1

24

5

67

891011

12

13

14

1516

17

3

ppm): δ= 158.4 (C-2), 157.5 (C-8), 139.0 (C-10), 137.8 (C-15), 131.8 (C-6), 128.7 y 127.7 (C-

16 y C-17), 127.6 y 126.3 (C-3, C-12, C-11), 125.0 (C-13 y C-14), 124.7 (C-4), 121.0 (C-5),

112.0 (C-7), 69.7 (C-9) y 65.7 (C-1); IR (KBr, cm-1): ν= 3069 (m), 2928 (m), 3034 (w), 2809

(m), 1635 (s), 1598 (s), 1483 (s), 1298 (m), 1027 (s) y 753 (s) cm-1; FAB-MS(%): m/z= 447

([MH+], 52), 391 (100), 371 (9), 279 (13) y 220 (32); AE, calculado para: C30H26N2O2

(446.54): C, 80.69; H, 5.87; N, 6.27; O, 7.17; encontrado: C, 80.69, H, 6.27, N, 6.31.

Macrociclo 20. Este macrociclo se preparó de manera similar al

macrociclo 19, utilizando (4-(aminometil)fenil)metanamina (0.04

g, 0.28 mmol) y el compuesto 12 (0.10 g, 0.28 mmol). El

producto se obtuvo como un sólido de color amarillo.

Rendimiento: 0.04 g, 35%; p.f. 140-144°C; RMN 1H (400 MHz,

CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 8.70 (s, 2H, H-2), 7.79 (dd, J= 2.5 Hz, J= 8.1 Hz, 2H, H-4), 7.39 (dt,

J= 3.0 Hz, J= 8.1 Hz, 2H, H-5), 7.32 (s, 4H, H-11) 7.29 (s, 4H, H-12), 7.03 (m, 4H, H-6 y H-

7), 5.11 (s, 4H, H-9) y 4.90 (s, 4H, H-1); RMN 13C (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 157.9

(C-2), 157.8 (C-8), 137.2 y 136.3 (C-10 y C-13), 131.6 (C-6), 129.1 (C-12), 128.9 (C-4), 127.7

(C-3), 126.8 (C-11), 121.3 (C-5), 113.1 (C-7), 70.0 (C-9) y 63.7 (C-1); IR (KBr, cm-1):

ν= 3398 (w), 3071 (w), 3034 (w), 2896 (m), 2880 (m), 2824 (m), 1905 (w), 1573 (s), 1473 (s),

1455 (s), 1367 (s), 1161 (s), 1142 (m), 1003 (s), 963 (m), 862 (m) and 799 (m); FAB-MS(%):

m/z= 447 ([MH+], 25), 446 (9), 289 (12), 223 (18), 92 (44) y 78 (38); AE, calculado para:

C30H26N2O2 (446.54): C, 80.69; H, 5.87; N, 6.27; O, 7.17; encontrado: C, 80.69, H, 5.50, N,

6.30.

Macrociclo 21. Este macrociclo se preparó de manera similar que el

macrociclo 14 utilizando (3-(aminometil)fenil)metanamina (0.19 g,

1.39 mmol), el compuesto 10 (0.48 g, 1.39 mmol) y borohidruro de

sodio (0.14 g, 3.8 mmol). El producto se obtuvo como un sólido de

color blanco. Rendimiento: 0.44 g, 70%; p.f. 147-149°C; RMN 1H

(400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 7.51 (s, 1H, H-14), 7.35 (m,

3H, H-12 y H-13), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 2H, H-17), 7.22 (m, 2H, H-15

y H-18), 7.15 (dd, J= 2.8 Hz, J= 8.0 Hz, 2H, H-5), 7.09 (dt, J= 1.58 Hz, J= 8.0 Hz, 2H, H-7),

6.94 (m, 4H, H-6 y H-8), 5.02 (s, 4H, H-10), 3.84 (s, 4H, H-3) y 3.67 (s, 4H, H-1); RMN 13C


128.8 (C-14), 128.7 (C-15), 128.3 (C-4 y C-6), 127.8 (C-12), 127.0 (C-13), 126.9 (C-17), 126.8

O

NH NH

O

1

2456

78 9

101112

13

14

15

1617

3

18

O O

N N

12

45

6 78 9 10

11

1213

3

(C-18), 120.9 (C-5), 111.7 (C-8), 70.2 (C10), 53.3 (C-1) y 50.2 (C-3); IR (KBr, cm-1): ν= 3314

(w), 3059 (w), 2878 (w), 1586 (w), 1490 (m), 1448 (m), 1238 (m) y 754 (m); FAB-MS(%):

m/z= 451 ([MH+], 90), 346 (32), 254 (60), 241 (45) y 225. AE, calculado para: C30H30N2O2


Macrociclo 22. Este macrociclo se preparó de manera similar al

macrociclo 14 utilizando (3-(aminometil)fenil)metanamina (0.19 g,

1.4 mmol), el compuesto 11 (0.49 g, 1.4 mmol) y borohidruro de

sodio (0.14 g, 3.8 mmol). El producto se obtuvo como un sólido de

color blanco. Rendimiento: 0.22 g, 35%; p.f. 169-171°C; RMN 1H

(400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 7.63 (t, J= 7.8 Hz, 1H, H-13),

7.29 (d, J= 7.8 Hz, 2H, H-12), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H, H-16), 7.16

(m, 2H, H-5), 6.95 (m, 7H, H-6, H-7, H-8 y H-17), 6.75 (s, 1H, H-14), 5.03 (s, 4H, H-10), 3.75

(s, 4H, H-3) y 3.50 (s, 4H, H-1); 13C NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 157.2, 156.3,

140.5, 137.5, 130.7, 129.4, 128.5, 128.0, 127.0, 126.7, 122.0, 121.5 (C-4-C-7, C-9 y C-11-C-

17), 112.8 (C-8), 71.9 (C-10), 53.5 (C-1) y 50.2 (C-3); IR (KBr, cm-1): ν= 3419 (m), 3059 (s),

2874 (m), 2342 (s), 1597 (s), 1230 (s), 786 (m) y 757 (s); FAB-MS(%): m/z= 452 ([MH+], 95),

393 (18), 378 (7), 327 (8), 322 (38), 250 (12) y 136 (84); AE, calculado para: C29H29N3O2 · ½

H2O (460.58): C, 75.63; H, 6.57; N, 9.12; O, 8.68; encontrado: C, 75.63, H, 6.59, N, 9.01.

Macrociclo 23. Este macrociclo se preparó de manera similar a la

empleada con el macrociclo 14 utilizando el compuesto 13 (1.62 g,

5.16 mmol) y (3-(aminometil)fenil)metanamina (0.70 g, 5.16 mmol) y

borohidruro de sodio (0.73 g, 19 mmol). El producto se obtuvo como

un sólido de color blanco. Rendimiento: 1.19 g, 56%; p.f. 143-146°C;

RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 7.27 (m, 4H, H-5 y H-

6), 7.19 (m, 3H, H-8 y H-12), 7.08 (d, J= 6.54 Hz, 2H, H-7), 6.92 (t, J= 8.15 Hz, 1H, H-15),

6.80 (d, J= 8.15 Hz, 2H, H-14), 4.06 (m, 4H, H-10), 3.82 (m, 4H, H-3), 3.79 (m, 4H, H-11) y

3.75 (m, 4H, H-1); RMN 13C (400 MHz, CDCl3, 25°C; δ, ppm): δ= 157.8 (C-9), 136.6 (C-13),

128.9 (C-15), 128.7 (C-12), 128.3 (C-5), 127.6 (C-7), 126.2 (C-14), 122.42 (C-4), 120.1 (C-6),

112.2 (C-8), 69.42 (C-11), 68.22 (C-10), 56.34 (C-1) y 52.6 (C-3); IR (KBr, cm-1): ν= 3310

(m), 3058 (s), 2874 (m), 2342 (s), 1598 (s), 1210 (m), 782 (m) y 752 (m); FAB-MS(%): m/z=

419 ([MH+], 95), 298 (12), 225 (12), 120 (30) y 105 (60); AE, calculado para: C26H30N2O3


O

NH NH

ON

1

2456

78

910

1112

13

14

1516

17

3

O

NH NH

OO

1

2456

78 9

1011

12

1314

15

3

6.6.3. Estrategia de síntesis y caracterización de complejos con 21 y aniones

inorgánicos

Para llevar a cabo la síntesis de los complejos se utilizó el macrociclo 21 el cual se le

hizo reaccionar con dos equivalentes de los ácidos: HCl, HBr, HNO3, HClO4 y H2SO4

utilizando metanol como medio de reacción y calentamiento, a partir de dichas reacciones se

generaron diferentes compuestos. Por otro lado se hizo reaccionar 21 con Cu(ClO4)2 con el

objetivo de obtener un complejo metálico de cobre(II) pero se obtuvo una sal monoprotonada

de 21 con el contraión perclorato. Además el compuesto 21 se hizo reaccionar con iodometano

en exceso para convertirlo en una sal dicatiónica, tal como se muestra en el Esquema 7. A

continuación se muestra la caracterización total para dichos compuestos obtenidos.

Esquema 7. Síntesis de complejos a partir de 21 y sus contraiones correspondientes.

La metodología y caracterización de todos lo complejos sintetizados en este trabajo se

muestran a continuación:

Complejo 24. Se preparó a partir de la mezcla de una solución de HCl

concentrado (0.147 mL, 1.76 mmol) y el macrociclo 21 (0.133 g,

0.295 mmol) disuelto en metanol (40 mL). La solución se mantuvo a

reflujo y agitación durante 60 min y después de enfriarse se filtró para

evaporarse lentamente durante 24 h. Transcurrido ese tiempo se

observaron cristales, lo cuales se removieron mediante filtración,

lavados con metanol y secados al vacío. Rendimiento: 0.148 g, 93%; p.f. 279-281 °C; IR (KBr,

cm-1): ν = 3420 (m), 2932 (m), 2756 (m), 1601 (m), 1243 (m), 1164 (w), 912 (m), 784 (m), 755

(m). RMN 1H (400 MHz, D2O, ppm, Hz): 7.41-7.48 (m, 12H, arom.), 7.12 (m, 2H, arom.),

7.05 (m, 2H, arom.), 5.0 (s, 4H, CH2-O), 4.26 y 4.15 (s, 8H, CH2-N). AE, calculado para:

C30H32N2O2Cl2·H2O (541.49): C, 66.54; H, 6.33; N, 5.17; encontrado: C, 64.39; H, 6.48; N,

5.10.

Complejo 25. La síntesis de este complejo se realizó bajo las mismas

condiciones que las empleadas para el complejo 24. Utilizando, HBr

(48%, 0.20 mL, 1.74 mmol) y el macrociclo 1 (0.133 g, 0.295 mmol).

El compuesto se obtuvo como cristales de color rosa. Rendimiento:

0.176 g, 91%; p.f. 237-240°C; IR (KBr, cm-1): ν = 3424 (s), 2928 (s),

2769 (s), 1601 (m), 1241 (s), 1163 (m), 910 (m), 782 (m), 755 (m).

RMN 1H (400 MHz, D2O, ppm, Hz): 7.52-7.43 (m, 6H, arom.), 7.31

(m, 2H, arom.), 7.20 (d, 4H, arom.), 7.05 (t, 4H, arom.), 5.13 (s, 4H, CH2-O), 4.17 y 4.21 (s,

8H, CH2-N). AE, calculado para C30H32N2O2Br2·CH3OH·0.5 H2O (653.45): C, 56.98; H, 5.71;

N, 4.29; encontrado: C, 56.78; H, 5.94; N, 4.14.

Complejo 26. La síntesis de este complejo se realizó bajo las

mismas condiciones que las empleadas para el complejo 24,

utilizando H2SO4 concentrado (0.10 mL, 1.8 mmol). El compuesto

se obtuvo como cristales de color rosa. Rendimiento: 0.099 g, 47

%; p.f. 109-111°C; IR (KBr, cm-1): ν = 2948 (s), 2832 (s), 2609

(m), 1650 (m), 1605 (m), 1451 (s), 1213 (s), 1118 (s), 698 (s).

RMN 1H (400 MHz, D2O, 25°C; ppm, Hz): 7.37-7.58 (s, 12H,

arom.), 7.0 (m, 4H, arom.), 4.28 y 4.11 (s, 8H, CH2-N). AE calculado para: C32H38N2O10·2H2O

(470.60): C, 54.07; H, 5.96; N, 3.94; encontrado: C, 55.42; H, 5.81; N, 4.08.

O

NH2+ NH2

+

O

2Cl-

O

NH2+ NH2

+

O

2Br-

O

NH2+ NH2

+

O

2MeOSO3-


condiciones que las empleadas para el complejo 24, utilizando HNO3

(70%, 0.10 mL, 1.56 mmol). El producto se obtuvo como cristales de

color blanco. Rendimiento: 0.165 g, 97%, p.f. 231-233°C; IR (KBr,

cm-1): ν = 3429 (m), 3312 (m), 3054 (m), 1600 (m), 1233 (s), 1164

(m), 909 (m), 783 (m), 757 (m), 757 (s). RMN 1H (400 MHz, MeOH-

d4, ppm, Hz): 7.51 (s, 4H, arom.), 7.43 (s, 6H, arom.), 7.31 (d, 2H,

arom.), 7.20 (d, 2H, arom.), 7.04 (t, 2H, arom.), 5.11 (s, 4H, CH2-O), 4.22 y 4.14 (s, 8H, CH2-

N). AE, calculado para: C30H32N4O8 (576.60): C, 62.49; H, 5.59; N, 9.72; encontrado: C,

61.96; H, 5.50; N, 9.71


condiciones que las empleadas para el complejo 24, utilizando HClO4

(70%, 0.14 mL, 1.62 mmol). El producto se obtuvo como cristales

blancos. Rendimiento: 0.192 g, 99%, p.f. 135-137°C; IR (KBr, cm-1):

ν = 3380 (m), 3058 (m), 2741 (m), 1605 (s), 1251 (s), 1086 (s), 757

(s), 626 (s). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4, 25°C; ppm, Hz): 7.46 (m,

10H, arom.), 7.31 (m, 2H, arom.), 7.18 (d, 2H, arom.), 7.03 (d, 2H, arom.), 5.11 (s, 4H, CH2-

O), 4.44 y 4.26 (s, 8H, CH2-N). AE, calculado para: C30H32N2O10Cl2 (651.49): C, 55.31; H,

4.95; N, 4.30; encontrado: C, 55.30; H, 4.92; N, 4.22.

Complejo 29. Se preparó un solución de Cu(ClO4)2 (0.064 g, 0.24

mmol) en 1.3 mL of metanol y se adicionó a una solución del

compuesto 21 (0.111 g, 0.24 mmol) en diclorometano (3 mL). La

solución se mantuvo en agitación durante 8 h. Después la mezcla de

reacción se filtró y evaporó lentamente durante 24 h, observándose la

formación de cristales de color blanco los cuales se colectaron por

filtración, se lavaron con metanol y se secaron al vacío. Rendimiento: 0.128 g, 94%; p.f. 237-

240°C; IR (KBr, cm-1): ν = 3424 (s), 2928 (s), 2769 (s), 1601 (m), 1241 (s), 1163 (m), 910 (m),

782 (m), 755 (m). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4, 25°C; ppm, Hz): 7.48 (m, 10H, arom.), 7.33

(m, 2H, arom.), 7.15 (d, 2H, arom.), 7.03 (d, 2H, arom.), 5.10 (s, 4H, CH2-O), 4.36 y 4.22 (s,

8H, CH2-N). AE, calculado para: C30H31N2O6Cl (551.03): C, 65.39; H, 5.67; N, 5.08;

encontrado: C, 65.82; H, 5.72; N, 5.08.

O

NH2+ NH2

+

O

2NO3-

O

NH NH2+

O

ClO4-

O

NH2+ NH2

+

O

2ClO4-

Complejo 30. Se obtuvo por adición de iodometano (0.159 mL, 2.55

mmol) a una suspensión del macrociclo 1 (0.192 g, 0.425 mmol) y

K2CO3 (0.293 g, 2.12 mmol) en cloroformo (40 mL). La solución se

mantuvo bajo corriente de nitrógeno y agitación con calentamiento.

El curso de la reacción se siguió mediante CCF (hexano-acetona,

60:40). Al cabo de 12 horas se observó un solo producto de reacción,

posteriormente se procedió a remover la sal de potasio mediante

filtración, el filtrado se evaporó y se obtuvo un sólido de color amarillo. Rendimiento: 0.308 g,

95%; m. p. 222-224 °C; IR (KBr, cm-1): ν = 3442 (m), 3019 (w), 2917 (w), 1602 (m), 1241 (s),

1163 (w), 928 (w), 763 (w). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6, 25°C; ppm, Hz): 7.82 (s, 1H,

arom.), 7.70 (d, 2H, arom.), 7.60 (d, 2H, arom.), 7.53-7.49 (m, 4H, arom.), 7.35-7.33( m, 2H,

arom.) 7.32-7.30 (m, 2H, arom.), 7.27 (s, 1H, arom.), 7.14 (t, 2H, arom.), 4.98 (s, 4H, O-CH2),

4.58 y 4.51 (s, 8H, CH2-N), 2.73 (s, 12H, N-CH3). NMR 13C (400 MHz, DMSO-d6, 25°C;

ppm, Hz): 157.7 (Arom.), 137.2 (Arom.), 136.0 (Arom.), 135.3 (Arom.), 134.5, 132.5 (Arom.),

129.44 (Arom.), 129.4 (Arom.), 129.34 (Arom.), 128.98 (Arom.), 128.75 (Arom.), 120.96

(Arom.), 115.87 (Arom.), 112.89 (Arom.), 69.76 (O-CH2), 67.8 and 60.8 (CH2-N), 48.9 (N-

CH3). AE, calculado para: C37H52N2O5I2·2CH3OH (826.56): C, 52.31; H, 5.85; N, 3.39;

encontrado: C, 51.93; H, 5.86; N, 3.58.

O

N+ N

O

MeMeMe

2I-

Me +

6. METODOLOGÍA 6.1. Reactivos - Universidad de...

Documents

Transcript of 6. METODOLOGÍA 6.1. Reactivos - Universidad de...