Με την ευγενική υποστήριξη της AMGEN

Οστική νόσοςΚαρκίνος του Προστάτη

Γεώργιος ΜουτζούρηςΣυντονιστής Δ/ντης Ουρολογικής

Κλινικής Γενικού Νοσοκομείου ΄Αργους

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ

Astellas,GSK,Amgen,Sanofi-Aventis

Astellas,GSK,Amgen,Sanofi-Aventis

Overall survival

Coleman RE. Cancer Treat Rev 2001;27:165–76.

Επίπτωση οστικών μεταστάσεωνσε συμπαγείς όγκους

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Renal Melanoma Bladder Thyroid Lung Breast Prostate

Επίπ

τωση

οστ

ικώ

ν με

ταστ

άσεω

ν(%

,εύρ

ος)

20–25%

14–45%40%

60%

30–40%

65–75% 65–75%

• Οι οστικές μεταστάσεις μπορούν να χαρακτηριστούν ωςοστεοβλαστικές ή ως οστεολυτικές1−3

− Οι οστικές μεταστάσεις του καρκίνου του προστάτη είναι κατάκύριο λόγο οστεοβλαστικές2

• Παρατηρούνται περιοχές αυξημένης οστικής απορρόφησης1,2,4

• Χαρακτηριστικά των οστεοβλαστικών μεταστάσεωνπεριλαμβάνουν:− οστική ανακατασκευή3

− σχηματισμός «υφαντού» οστού (κακή μηχανική αντοχή)2,4

− επιμετάλλωση5

1. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655−64;2. Rucci N and Angelucci A. Biomed Res Int 2014;2014:167035;3. Kanis JA and McCloskey EV. Cancer 1997;80:1538−45;4. Clarke NW, et al. Br J Urol 1991;68:74−80;5. Sone T, et al. Bone 2004;35:432−8.

Οι οστικές μεταστάσεις τους καρκίνου τουπροστάτη είναι κυρίως οστεοβλαστικές

Προσαρμογή από Abrahamsson PA. Eur Urol Suppl 2009;8:821–38.ADT: θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων,

PSA: ειδικό προστατικό αντιγόνο, SRE: σκελετικό συμβάν

Ο σκελετός προσβάλλεται καθ' όλη τηδιάρκεια της φυσικής ιστορίας του καρκίνουτου προστάτη

Χρόνος

Αρχική διάγνωσηκαι θεραπεία

Έναρξη ADT

Θάνατος

Οστικές μεταστάσεις

Ανθεκτικός στον ευνουχισμόΕπίπ

εδα

PSA

/ φορ

τίο ό

γκου

Οστική απώλεια &κατάγματα που

προκαλούνται από ADT

Προχωρημέναοστικά

συμβάντα

Ορμονοευαίσθητος

ADT

Ασθενείς με CRPC και οστικές μεταστάσεις έχουνυψηλό κίνδυνο εμφάνισης σκελετικών συμβαμάτων

1. Incidence of bone metastases in TAX327 trial, adapted from: Tannock I, et al. N Eng J Med2004;351:1502–12;

2. Incidence of SRE in placebo, adapted from: Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82.

Bonemetastases1

SRE2

Patie

nts

(%)

Patients (%)

100

80

60

40

20

0

Spinal cordcompression

Surgery

Radiationtherapy

Pathologicfracture

Any

20 40 600

Oster G, et al. Support Care Cancer 2013;21:327986.Use of intravenous (IV) bisphosphonates: and prostate cancer, 20.2%;

breast cancer, 55.8%; lung cancer, 14.8%.

Τα SREs είναι μια συνήθης επιπλοκή σε ασθενείς μεοστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους

Αθροιστική επίπτωση SREs (κατά τη διάρκεια της μελέτης)σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντες οστικές μεταστάσεις

0.70.6

0.5

0.40.3

0.20.1

0.00 6 12 18 24 30 36

Month

Αθρο

ιστικ

ή επ

ίπτω

ση

Καρκίνος Μαστού (n = 621)Καρκίνος Πνεύμονα (n = 477)Καρκίνος Προστάτη (n = 721)

Στο καρκίνο προστάτη, η αθροιστική επίπτωση των SREs ήταν 21.5% σε διάρκεια 6μηνών, 30.4% στους 12 μήνες, 41.9% στους 24 μήνες, και 48.9% στους 36 μήνες

0.00.10.20.30.40.50.6

0.91.0

0 90 180 270 360

Επιβίωση τη 360 ημέρα (n = 471)Χωρίς SRE 49.7%≥ 1 SRE 28.2%P = 0.02

De Puy V, et al. Support Care Cancer 2007;15:869–76.

Οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, οστικέςμεταστάσεις και SREs έχουν χειρότερη πρόγνωση σεσχέση με αυτούς που δεν έχουν SREs

0.70.8

Πιθ

ανότ

ητα

Επιβίωση (ημέρες)

0 5 10 15 20 25 30

Breast

Lung

Bladder

Kidney

Prostate

Months

Το πρώτο SRE εμφανίζεται συνήθως νωρίς στηνεξελικτική διαδρομή του ασθενούς με οστικέςμεταστάσεις

1. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:145868; 2. Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363;41122;3. Saad, Lipton. BJU Int 2005;96:964–9; 4. Lipton, et al. Poster presented at Seventh Workshop on Bisphosphonates. From theLaboratory to the Patient. Davos, Switzerland. Poster 28, 24–26 March 2004; 5. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009;27:358490;6. Zaghoul, et al. Int J Clin Oncol 2010;15:382–9; 7. von der Maase H, et al. J Clin Oncol 2000 Sep;18:306877;8. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:261321; 9. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:254250;10. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:108290; 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:266676; Without bone-targeted therapy.

1,2

35

6,7

8,9

10,11

Median overall survivalMedian time to first SRE

Το πρώτο SRE ακολουθείται από άλλα SREs

Data are from the placebo arms of 3 major trials of placebo vs IV bisphosphonate in different tumour types

1. Lipton, et al. Cancer 2000;88:1082–90;2. Saad, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82;3. Rosen, et al. Cancer 2004;100:2613–21

3.70

1.47

2.71

0

1

2

3

4M

ean

num

ber o

f SR

Es/p

atie

nt/y

ear

Breast1 Lung and othersolid tumours3

Prostate2

SREs μπορεί να έχουν σοβαρές συνέπειες!

SREs

Αύξηση της θνητότητας

Αύξηση του πόνου

Μειωμένη ποιότητα ζωής

Μειωμένη κινητικότητα

Οστικήμετάσταση

Αυξημένο ποσοστό καιδιάρκεια νοσηλείας

Τό κόστος των SREs

1. Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82;2.www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071590.pdf

Φάρμακα που στοχεύουν το μικροπεριβάλλον τουοστού και στη διακοπή του φαύλου κύκλου τωνοστικών μεταστάσεων

Osteoblasts

Activatedosteoclast

Tumour cellsET1 …

RANK LigandRANKOPG

Growthfactors

Calcium

BisphosphonatesBisphosphonates

DenosumabDenosumab

ETaRinhibitors

ETaRinhibitors

RA223

Adapted from Clines GA & Guise TA. Expert Rev Mol Med 2008;10:e7.

Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer.Parker C et al. N Engl J Med. 2013 369(3):213-23.

Surv

ival

(%)

0

10

50

80

100

06 153 2112 2418 27

203040

7060

90

9 30 33 36 39Months since randomization

Radium-223 (median overall survival, 14.9 mo)Placebo (median overall survival, 11.3 mo)

Overall Survival

614307

504228

17867

578288

6024

274103

4114

10539

187

369157

74

12

01

00

No. at RiskRadium-223Placebo

1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:81322;2. Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print];3. Parker C, et al. N Engl J Med 2013;369:21323.

Ορισμός των SREs και SSEs

SRE1,2

Ακτινοβολία στα οστά

Παθολογικά κατάγματα(συμπτωματικά ή εντοπισμένα

από απεικονιστικό έλεγχο)

Χειρουργική επέμβαση σταοστά

Συμπίεση νωτιαίου μυελού

SSE2,3

Ακτινοβολία στα οστά

Συμπτωματικά παθολογικάκατάγματα

Χειρουργική επέμβαση σταοστά

Συμπίεση νωτιαίου μυελού

Parker C, et al. N Engl J Med 2013;369:213–23.

ALSYMPCA: Radium-223 αύξησε το χρονικό διάστημαεμφάνισης SSE vs placebo σε ασθενείς με CRPC καισυμπτωματικές οστικές μεταστάσεις

1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0

0.1

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Prop

ortio

n w

ithou

t SSE

Months

HR = 0.66(95% CI, 0.52–0.83)

P < 0.001

Radium-223 (n = 614) 15.6Placebo (n = 307) 9.8

Median,months

Sartor O, et al. Lancet Oncol. 2014;15:738−46.

ALSYMPCA: χρόνος εμφάνισης SSE σε σχέση μετην χρήση διφωσφoνικών κατά την έναρξη τηςμελέτης

Current bisphosphonate use No current bisphosphonate use

Patie

nts

with

out S

SE (%

)

HR = 0.49(95% CI, 0.33–0.74)

P = 0.00048

Patie

nts

with

out S

SE (%

)

HR = 0.77(95% CI, 0.58–1.02)

P = 0.07

Median,months

Radium-223 (n = 250) 19.6

Placebo (n = 124) 10.2

20

0

40

60

80

100

10

30

50

70

90

0 4 8 12 16 20 24 3228Month

20

40

60

80

100

10

30

50

70

90

0 4 8 12 16 20 24 3228Month

Median,months

Radium-223 (n = 364) 11.8

Placebo (n = 183) 8.4

TreatmentPeriod

TreatmentPeriod

0

Bisphosphonate use was a strong independent predictorfor decreased risk of SSEs

Multivariate analysis, time to first SSE: HR = 0.49; 95% CI, 0.38−0.64; P < 0.001

Bisphosphonates target osteoclasts directly

Adapted from Roodman. N Engl J Med 2004;350:1655–64; Mundy. Nat Rev Cancer 2002;2:584–93

Osteoblasts

RANK Ligand

Tumour

Osteoclast

Διφωσφoνικά στην αντιμετώπιση οστικώνμεταστάσεων στον καρκίνο του προστάτη

Test drug N Results ReferenceEtidronate 57 Transient pain reduction Smith, 1989, J.UrolClodronate 75 Only transient sympt.

benefitElomaa, 1992, Int. Urol.Nephrol.

Placebo-controlled studiesClodronate 311 No significant benefit Dearnaley, 2003, JNCIPamidronate 378 No significant benefit Small, 2003, JCOClodronate 209 No significant benefit Ernst, 2003, JCOZoledronate 643 Significant delay of SRE Saad, 2002/2004, JNCI

10

20

30

40

50

102030405060

708090

100

0

Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68.

Το ζολενδρονικό οξύ ελάττωσε τα SREs σεασθενείς με CRPC και οστικές μεταστάσεις

Reduced proportion of patientswith ≥ 1 SRE

Increased time to first SRE

P = 0.021

P = 0.222

Patie

nts

with

≥ 1

SR

E (%

)

33.238.5

44.2

0Zoledronic acid

4 mg(n = 214)

Zoledronic acid8/4 mg

(n = 221)

Placebo(n = 208) Time after start of study drug (days)

Patie

nts

with

out e

vent

(%)

900 180 450270 540360

Zoledronic acid 4 mg (P = 0.011 vs placebo)Zoledronic acid 8/4 mg (P = 0.491 vs placebo)Placebo

Πότε πρέπει να ξεκινήσει ο παράγονταςπροστασίας των οστών?

Randomized controlled trial of early zoledronic acid in men with castration-sensitive prostate cancer and bone metastases: results of CALGB 90202(alliance).Smith MR, J Clin Oncol. 2014 32(11):1143-50.

645 ασθενείς με ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη, οστικέςμεταστάσεις, τυχαιοποιήθηκαν σε άμεση έναρξη ζολενδρονικού οξέος έναντιζολενδρονικού οξέος επί εμφάνισης ευνουχοαντοχής .

Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64;Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:584–93;McClung MR, et al. N Engl J Med 2006;354:821–31. RANK, receptor activator of NF-κB.

Το denosumab προσδένεται στο συνδέτη του RANKκαι εμποδίζει την διαφοροποίηση και ενεργοποίησητων οστεοκλαστών

Osteoclast

RANKLigand

Denosumab

Tumour

Osteoblasts

Growth factorsGrowth factors

Ca2+

‘Vicious cycle’

Φάσης III μελέτη του denosumab έναντι τουzoledronic acid σε ασθενείς με CRPC καιοστικές μεταστάσεις

• Κριτήρια αποκλεισμού– Από του στόματος διφωσφονικά για

τη θεραπεία των οστικώνμεταστάσεων

– Προηγούμενα IV διφωσφονικάFizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.

†Per protocol and Zometa® label, IV product dose adjusted for baselinecreatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine.

Ημερήσια χορήγηση συμπληρωμάτωνασβεστίου (≥ 500 mg) και βιταμίνης D (≥ 400 IU)

• Βασικά κριτήρια ένταξης– CRPC– Οστικές μεταστάσεις

Enrolled(N = 1904)

ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ

Denosumab 120 mg SC Q4W+

Placebo IV Q4W†

(n = 950)

Zoledronic acid 4 mg IV Q4W†

+Placebo SC Q4W

(n = 951)

Διαστρωμάτωση ασθενών στην μελέτη

Χαρακτηριστικό Zoledronic acid(n = 951)

Denosumab(n = 950)

Διάμεση (Q1, Q3) ηλικία, έτη 71 (66, 77) 71 (64, 77)Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG0 or 1, n (%) 886 (93) 882 (93)

Παράγοντες διαστρωμάτωσης, n (%)

Ασθενείς με PSA ≥ 10 ng/mL

Προηγούμενη χημειοθεραπεία†

Προηγούμενο SREΔιάμεσος (Q1, Q3) χρόνος από τη πρώτηοστική μετάσταση έως τη τυχαιοποίηση,μήνες

5.19 (1.31, 16.10) 3.94 (1.22, 15.67)

Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.

†Within 6 weeks before randomisation.ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group;

PSA, prostate-specific antigen.

806 (85) 805 (85)

132 (14) 132 (14)

231 (24) 232 (24)

1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22;2. Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print].

NE, not estimable.†Post-hoc analysis.

Το denosumab καθυστέρησε την εμφάνιση του πρώτου(στη διάρκεια της μελέτης) σκελετικού συμβάματος έναντιτου zoledronic acid ανεξάρτητα από τον ορισμό του ωςSRE ή SSEΧρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου

(κατά τη διάρκεια της μελέτης)SRE1

HR = 0.82(95% CI, 0.71–0.95)

P = 0.008 (ανωτερότητα)

HR = 0.78(95% CI, 0.66−0.93)

P = 0.005

Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου(κατά τη διάρκεια της μελέτης) SSE2†

1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22;2. Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print].

RR, rate ratio.†Post-hoc analysis.

Το denosumab μείωσε σημαντικά το συνολικόαριθμό SREs και SSEs έναντι του zoledronic acid

RR = 0.82(95% CI, 0.71–0.94)

P = 0.008 (ανωτερότητα)

RR = 0.78(95% CI, 0.65−0.92)

P = 0.004

Χρόνος έως την εμφάνισητου πρώτου και του επόμενου

(κατά τη διάρκεια της μελέτης) SRE1

Χρόνος έως την εμφάνισητου πρώτου και του επόμενου

(κατά τη διάρκεια της μελέτης) SSE2†

Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22. BSAP, bone-specific alkaline phosphatase; uNTx, N-terminal telopeptides of collagen.

H ελάττωση των δεικτών της οστικής αναδόμησηςείναι μεγαλύτερη στο Denosumab vs Zolendronicacid

P < 0.0001

P < 0.0001Med

ian

chan

ge (Q

1, Q

3) fr

om b

asel

ine

(%)

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

BSAP(osteoblastic marker)

uNTx(osteolytic marker)

Denosumab(n = 738)

Denosumab(n = 755)

Zoledronicacid

(n = 739)

Zoledronicacid

(n = 719)

-69-84

-27-35

Cumulative incidence plots for skeletal-related events (SRE) according to quartilesof serum BAP.

Predictors of Skeletal Complications in Men with Hormone-Refractory MetastaticProstate CancerMR. Smith et al. Urology. 2007 70(2): 315–319.

Months since randomization

Prop

ortio

n w

ith a

ny S

RE

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0

3 126 189

BAP: < 150.25 U/L (157 at risk, 52 events)BAP: 150.25 to < 267.50 U/L (156 at risk, 69 events)BAP: 267.50 to < 529.75 U/L (156 at risk, 78 events)BAP: > or = 529.75 U/L (157 at risk, 67 events)

Cox, Stratified, p-value = <0.0001

2115 24 27

Side-effect and monitoring ?

Ρύθμιση δόσης χορηγουμένων φαρμάκων κατά τηνδιάρκεια της μελέτης

Συνολική έκθεση Zoledronic acid(n = 946)

Denosumab(n = 942)

Διάμεση (Q1, Q3) διάρκεια έκθεσης, μήνες 10.2 (4.9- 16.6) 11.9 (5.6- 18.2)

Ρυθμίσεις για τη νεφρική λειτουργία

Ασθενείς με δοσολογικές ρυθμίσεις μεβάση την κάθαρση κρεατινίνης κατά τηνέναρξη της μελέτης, n (%)

213 (22.5) Ουδεμία

Ασθενείς με προσωρινή διακοπή τωνδόσεων λόγω αυξήσεων της κρεατινίνηςορού κατά τη διάρκεια της μελέτης, n (%)

143 (15.1) Ουδεμία

Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.

Hypocalcaemia generally occurred within the first 6months of treatment1– Most events were asymptomatic and none were fatal

In the post marketing setting, severe symptomatichypocalcaemia (including fatal cases) has beenreported, with most cases occurring in the first weeks oftherapy2

1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22;2. Denosumab (XGEVA®) Summary of Product Characteristics, Amgen.

*Flu-like syndrome including pyrexia, chills, flushing, bone pain, arthralgias and myalgias.†P = 0.09. ‡P < 0.0001; §Pooled data from breast and prostate cancer

patients participating in an open-label extension study

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Ανεπιθύμητες ενέργειεςt, %1 Zoledronic acid(n = 945)

Denosumab(n = 943)

Λοιμώδεις AE 375 (40) 402 (43)Αντιδράσεις οξείας φάσης (πρώτες 3 ημέρες)* 168 (18) 79 (8)

Αθροιστική ONJ (σύνολο)† έτος 1έτος 2

12 (1)5 (1)8 (1)

22 (2)10 (1)22 (2)

Υποασβεστιαιμία, οποιουδήποτε βαθμούΥποασβεστιαιμία, Βαθμού 3 ή 4

55 (6)13 (1)

121 (13)‡

48 (5)‡

Νέα πρωτοπαθής κακοήθεια 10 (1) 18 (2)

Body JJ, et al. ESMO 2014 abstract 1513P (and poster).

Post-hoc analysis of pooled data from 3 pivotal Phase III trials of denosumab vszoledronic acid for SRE prevention in metastatic bone disease (n = 5723),

including 353 denosumab-treated patients with hypocalcaemia events.BSAP, bone-specific alkaline phosphatase; CrCl, creatinine clearance;

SCLC, small-cell lung cancer; uNTx, urinary N-telopeptide.

Ο καρκίνος του προστάτη σχετίζεται με αυξημένοκίνδυνο εμφάνισης υποασβεστιαιμίας κατά τηδιάρκεια θεραπείας με denosumab

Πολυπαραγοντική ανάλυση του κινδύνου ανάλυσης υποασβεστιαιμίας σεασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με denosumab

P < 0.01

P < 0.01

P = 0.03 P = 0.04P < 0.01

Καρκίνος προστάτη SCLC CrCl(30 to < 60 mL/min)

uNTx> 50 nmol/mmol

BSAP(20.77 g/L)

Haz

ard

ratio

(95%

CI)

123456789

101112

0

Το Denosumab παρέχει σημαντικόεπιπρόσθετο όφελος έναντι της καθιερωμένηςαντιμετώπισης

1. Saad, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–822. Fizazi, et al. Lancet 2011;377:813–22

Placebo Zoledronicacid

Zoledronicacid

Denosumab

10.7

16.317.1

20.7

Med

ian

time

to fi

rstS

RE

(mon

ths)

10

20

0

10

20

0

Time to first SRE1 Time to first SRE2

1. Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9; 2. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22;3. Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011;29:112532; 4. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082–92. *Excluding breast and prostate.

Δεδομένα από τρεις μελέτες Φάσης ΙΙΙ του denosumab120 mg έχουν συνδυαστεί σε μία εκ των προτέρων

προγραμματισμένη ολοκληρωμένη ανάλυση

† Σύμφωνα με το πρωτόκολλο και την επισήμανση του Zometa®, η ενδοφλέβια(IV) δόση του προϊόντος έχει διορθωθεί με βάση την κάθαρση κρεατινίνηςκατά την έναρξη της μελέτης και τα επακόλουθα δοσολογικά διαστήματα

έχουν προσδιοριστεί με βάση την κρεατινίνη ορού.

Denosumab 120 mg SC Q4W+

Placebo IV Q4W†

Zoledronic acid 4 mg IV Q4W†

+Placebo SC Q4W

Καρκίνος του Μάστού1

Ν=2.046

Καρκίνος του προστάτη2

Ν=1.901

Συμπαγείς όγκοι*/MM3

Ν=1.776

RANDOMISATION

Προ

σχεδ

ιαασ

μένη

ολοκ

ληρω

μένη

ανάλ

υση

4(N

= 57

23)

Ημερήσια χορήγηση συμπληρωμάτωνασβεστίου (≥ 500 mg) και βιταμίνης D (≥ 400 IU)

HR, hazard ratio.

Ο χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου SRE (κατάτη διάρκεια της μελέτης) σε ασθενείς που λάμβανανdenosumab πλησίασε τους 28 μήνες

Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:308292.

HR = 0.83(95% CI, 0.76–0.90)

P < 0.001 (ανωτερότητα)

Χρόνος (μήνες)

Ασθε

νείς

χω

ρίς

SRE

(%)

0

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30

27.66μήνες

19.45μήνες

90

70

50

302010

Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου SRE

DenosumabZoledronic acid(N = 5723)

Events occurring at least 21 days apart (multiple event analysis).RR, rate ratio.

Το Denosumab ελάττωσε σημαντικά τοσυνολικό αριθμό των SREs vs zoledronic acid

Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου καιτου επόμενου SRE

RR = 0.82(95% CI, 0.75–0.89)

P < 0.001 (superiority)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Αθρο

ιστικ

ός μ

έσος

αρι

θμός

SRE

ανά

ασθε

νή

Χρόνος (μήνες)

0.0

1.0

1.6

1.4

1.2

0.8

0.6

0.4

0.2

Συνολικά SRE

1360

1628

DenosumabZoledronic acid

(N = 5723)

Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:308292.

ONJ, οστεονέκρωση της γνάθου.

Aνεπιθύμητες Ενέργειες

Επίπτωση ασθενών, n (%) Zoledronic acid(n = 2836)

Denosumab(n = 2841)

Λοιμώδεις ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) 1218 (42.9) 1233 (43.4)

Λοιμώδεις σοβαρές AE 309 (10.9) 329 (11.6)

Αντιδράσεις οξείας φάσης (πρώτες 3 ημέρες) 572 (20.2) 246 (8.7)

Αθροιστικός δείκτης ONJ 37 (1.3) 52 (1.8)

έτος 1 15 (0.5) 22 (0.8)

έτος 2 28 (1.0) 51 (1.8)

Υποσβεστιαιμία 141 (5.0) 273 (9.6)

Νέα πρωτοπαθής κακοήθεια 18 (0.6) 28 (1.0)

AE που οδηγούν σε απόσυρση από τη μελέτη 280 (9.9) 270 (9.5)

572 (20.2) 246 (8.7)

141 (5.0) 273 (9.6)

37 (1.3) 52 (1.8)

Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:308292.

von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497507. †BPISF worst pain score.

Το Διάστημα ως τον μέσης βαρύτητας ησοβαρό πόνο υπό denosumab ήταν 6.5 μήνες =1.8 μήνες επιπλεόν του ζολεδρονικού

Διάστημα ως τον μέσης βαρύτητας ή σοβαρό πόνο (> 4 μονάδες)σε ασθενείς με ήπιο ή καθόλου πόνο (0–4 μονάδες) στην έναρξη†

HR = 0.83 (95% CI, 0.76–0.92)P < 0.001

Μήνες της μελέτης

Ζολεδρονικό οξύ0

20

40

60

80

100

BL 3 6

(n = 1297)Ασθε

νείς

χω

ρίς

ή με

ήπ

ιο μ

όνο

πόν

ο(%

)

Denosumab (n = 1386)

9

6.5months

4.7months

von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497507.

Εκτός ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα.†OME ≥ 75 mg/day;

†Denosumab vsζολεδρονικού σύμφωνα με την Generalised Estimating Equation.

Λιγότεροι ασθενείς είχαν πρόοδο από τη μη χρήση(ή χρήση ελαφρών αναλγητικών) σε ισχυράαναλγητικά υπό denosumab vs ζολεδρονικού οξέος

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Ασθενείς με πρόοδο από τη μη χρήση (ή χρήση ελαφρών αναλγητικών) (AQA ≤ 2)σε ισχυρά αναλγητικά (AQA ≥ 3)*†

Μήνας της μελέτης

Denosumab (n = 2174)Ζολεδρονικό οξύ (n = 2144)

Ποσ

οστό

ασθ

ενώ

ν(%

) Μέση σχετική διαφορά, -13.4%P = 0.041 συνολικά‡

von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497507. BL, baseline; KM, Kaplan–Meier.

Το μέσο διάστημα ως την αύξηση του score παρεμβολήςστην καθημερινότητα ήταν σημαντικά μεγαλύτερο υπόdenosumab vs ζολεδρονικού οξέος, και στους 3 τομείς

Score δραστηριότητας Score συναισθήματος Συνολικό score

Χρονικό διάστημα ως την κλινικά σημαντική αύξηση (δηλ. ≥ 2 μονάδες) στηνκλίμακα παρεμβολής του πόνου στην καθημερινότητα μεταξύ ασθενών με

καθόλου η ήπιο πόνο κατά την έναρξη

HR = 0.86 (95% CI, 0.77–0.95)P = 0.003

Ασθε

νείς

χω

ρίς

αύξη

ση >

απ

ό 2

μονά

δες

από

την

έναρ

ξη(%

)

100

60

80

0BL

Μήνας της μελέτης3 6 9

20

40

Μέσο διάστημα(months)

(n = 2524)HR = 0.85 (95% CI, 0.77–0.94)

P = 0.002

Denosumab 7.6Ζολεδρονικό οξύ 6.0

BLΜήνας της μελέτης

3 6 9

Μέσο διάστημα(months)

(n = 2547)

Denosumab 9.2Ζολεδρονικό οξύ 7.4

BLΜήνας της μελέτης

3 6 9

Μέσο διάστημα(months)

(n = 2613)HR = 0.83 (95% CI, 0.75–0.92)

P < 0.001

Denosumab 10.3Ζολεδρονικό οξύ 7.7

• Δραστηριότητα• Βάδιση• Εργασία

• Διάθεση• Σχέσεις• Ευχαρίστηση για τη ζωή

• δραστηριότητα +συναίσθημα +ύπνος

von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497507. †Denosumab vs ζολεδρονικό οξύ με την Generalised Estimating Equation.

Λιγότεροι ασθενείς παρουσίασαν μείωση στοHRQoL υπό denosumab vs ζολεδρονικού οξέος

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Ποσοστό ασθενών σε κίνδυνο με ≥ 5 βαθμούς μείωσηαπό την έναρξη στο FACT-G total score

Denosumab (n = 2603)Ζολεδρονικό οξύ (n = 2579)

Ποσ

οστό

ασθ

ενώ

ν(%

) Μέση σχετική διαφορά, -4.1%P = 0.005 συνολικά†

Μήνας της μελέτης

Συμπεράσματα μελετών φάσης ΙΙΙ πρόληψηςSREs σε συμπαγείς όγκους

1. Mercadante S. Pain 1997;69:1−18; 2. Weinfurt KP, et al. Ann Oncol 2005;16:579–84;3. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082–92; 4. von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013;21:3497507;5. Ripamonti CI, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl 7):vii139–54;6. Coleman R, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]. †Among patients with no or mild pain at baseline.

ΠρόληψηSREs

• Το Denosumab παρουσιάζει υπεροχή έναντι του ζολεδρονικού οξέος στηνπρόληψη των SREs, μειώνοντας σημαντικά τον απόλυτο αριθμό τωνSREs και καθυστερώντας το διάστημα εμφάνισης του πρώτου SRE έωςκαι 28 μήνες

Επιδείνωσητου πόνου

• Το χρονικό διάστημα μέχρι την εμφάνιση μέσης βαρύτητας ή σοβαρούπόνου ήταν 6.5 μήνες σε ασθνείς υπό denosumab† – προκαλώνταςεπιπλέον καθυστέρηση κατά 1.8 μήνες έναντι του ζολεδρονικού οξέος

Χρήσηαναλγητικών

• Λιγότεροι ασθενείς παρουσίασαν πρόοδο από τη μη λήψη (ή τη λήψηηπίων αναλγητικών) σε λήψη ισχυρών οπιοειδών υπό denosumab έναντιτου ζολεδρονικού οξέος4

HRQoL • Λιγότεροι αναλογικά ασθενείς παρουσίασαν μείωση στην HRQoLυπό denosumab συγκριτικά με τη λήψη ζολεδρονικού οξέος4

Οδηγίες σχετικά με τη θεραπεία που στοχεύει στα οστά(denosumab ή ζολεδρονικό οξύ)Έναρξη • Έναρξη κατά τη διάγνωση μεταστατικής οστικής νόσου

− Σε όλους τους ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή CRPC, είτεεμφανίζουν συμπτώματα είτε όχι

− Σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα,καρκίνο του νεφρού και άλλους συμπαγείς όγκους εάν τοπροσδόκιμο επιβίωσης είναι > 3 μήνες και θεωρείται ότι διατρέχουνυψηλό κίνδυνο εμφάνισης SRE

Συνέχιση • Συνέχιση επ’ αόριστον καθ' όλη τη διάρκεια της πορείας της νόσου− Συνεχιζόμενη θεραπεία συνιστάται για ασθενείς με εξέλιξη των

υποκείμενων οστικών μεταστάσεων, πρόσφατο SRE ή/καιαυξημένους δείκτες οστικής απορρόφησης†

Coleman R, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print].

†Αναμένονται αποτελέσματα από κλινικές μελέτες που αξιολογούν τις δυνητικές κλινικές εφαρμογέςτων οστικών δεικτών (π.χ. συμβολή στην ταυτοποίηση ασθενών που διατρέχουν υψηλό

κίνδυνο εμφάνισης οστικής μετάστασης ή εξέλιξης της οστικής βλάβης) για την ταυτοποίηση τηςπραγματικής αξίας των οστικών δεικτών στην κλινική πράξη.

Νέες κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πράξης τηςESMO 2014 για την υγεία των οστών σε ασθενείς μεκαρκίνο

Πρόληψη σκελετικής νοσηρότητας στη μεταστατική οστική νόσο

2

Συμπερασματικά:

• Τα οστά είναι η πιο συχνή θέση μετάστασης σε άνδρες με καρκίνοτου προστάτη 13

• Η ανάπτυξη των οστικών μεταστάσεων συνδέεται με την εξέλιξη τηςνόσου, αυξημένη θνητότητα, κίνδυνο εμφάνισης SREs, και σημαντικήαύξηση του καρκινικού φορτίου4,5

• ΄Πρόληψη SREs είναι απαραίτητη• Το denosumab επέδειξε ανωτερότητα στην πρόληψη των SRE έναντι

του ζολεδρονικού οξέος6

Σημαντικά μεγαλύτερο χρονικό διάστημα χωρίς SRE Σημαντικά λιγότερα SREs συνολικά Γενικά καλά ανεκτό, ακόμη και κατά τη μακροχρόνια χρήση7

1. Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351:1502–12; 2. Petrylak DP, et al. N Engl J Med 2004;351:1513–20; 3. Oudard S, et al. J Clin Oncol2005;23:3343–51; 4. Nørgaard M, et al. J Urol 2010;184:162;5. Hagiwara M, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis 2012 Nov 13. doi: 10.1038/pcan.2012.42 [Epub ahead of print; 6. Fizazi et al. Lancet2011;377:813–822; 7. Fizazi K et al. Ann Oncol 2012;23(suppl 9):Abstract 937P

Καλό Καλοκαίρι

Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας