Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία

Ευαγγελία Ντουνούση,Λέκτορας Νεφρολογίας, Νεφρολογική Κλινική

Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Περίπου το 90% των περιπτώσεων αυξημένων επιπέδων Ca2+ στον ορό οφείλονται σε παθήσεις που διαγιγνώσκονται εύκολα, είτε κλινικά, είτε εργαστηριακά

Ποσοστό 20%, οφείλεται σε ποικίλα αίτια μεταξύ των οποίων και μερικές κατηγορίες φαρμάκων

Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία

Με αυξημένα επίπεδα PTH στον ορό

Λίθιο

Με επίπεδα PTH ελαττωμένα ή στα κατώτερα φυσιολογικά

Βιταμίνη D3

Ανθρακικό ασβέστιο Βιταμίνη Α Θειαζίδες Θεοφυλλίνη Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Αυξητική ορμόνη Αργίλιο Μαγγάνιο Ταμοξιφένη

Λίθιο

Yπερασβεστιαιμία παρατηρείται σε

ποσοστό

10-20% των ασθενών που λαμβάνουν

χρόνια αγωγή με λίθιο

Broome, Endocrine Practice 2011, 17(Suppl 1); 31-34

Ca2+ ορού: ήπια αυξημένο

PTH: αυξημένη

Ca2+ ούρων: μειωμένο

PO4-2 : φυσιολογικός

1,25(ΟΗ)2D3: αυξημένη


Άμεση δράση του λιθίου στα κύτταρα των παραθυρεοειδών αδένων

Ανταγωνιστική δράση σε επίπεδο υποδοχέων Ca2+ με συνέπεια μείωση της καταστολής της PTH από το Ca2+ ορού

Αύξηση της απαιτούμενης τιμής Ca2+ ορού, προκειμένου να μειωθεί η έκκριση της PTH με συνέπεια τη δυσανάλογα αυξημένη τιμή PTH ορού για τα υπάρχοντα επίπεδα Ca2+


Υπερπλασία παραθυρεοειδών αδένων και άμεση διέγερση έκκρισης της PTH

Αβέβαιο εάν η δράση αυτή ασκείται μέσω άμεσης διέγερσης των φυσιολογικών κυττάρων ή λόγω υποκλινικής δυσλειτουργίας των παραθυρεοειδών αδένων

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το λίθιο προκαλεί διέγερση της παραγωγής PTH από φυσιολογικά και υπερπλαστικά κύτταρα, αλλά όχι από αδενωματώδη παραθυρεοειδικό ιστό


Αντιμετώπιση – Πορεία Διακοπή θεραπείας Επιστροφή επιπέδων Ca2+ ορού και PTH στο

φυσιολογικό, σε χρονικό διάστημα 2-3 μηνών

Η διακοπή της θεραπείας με λίθιο είναι ο μοναδικός τρόπος ασφαλούς διαφορικής διάγνωσης μεταξύ της υπερασβεστιαιμίας από λίθιο και αυτής που οφείλεται στον 1η υπερπαραθυρεοειδισμό (ΥΠΘ)


Βιταμίνη D3

Ανθρακικό ασβέστιο Βιταμίνη Α Θειαζίδες Θεοφυλλίνη Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Αυξητική ορμόνη Αργίλιο Μαγγάνιο Ταμοξιφένη

Η υπερασβεστιαιμία από λήψη βιτ D3

απαιτεί συνυπάρχοντες προδιαθεσικούς παράγοντες (λ.χ. θειαζιδικά διουρητικά, υποκλινικός 1ης ΥΠΘ)

Υπερασβεστιαιμία από λήψη βιτ D3 χωρίς προϋπάρχουσες διαταραχές στο μεταβολισμό του Ca2+ παρατηρείται σπάνια

Απαιτούνται: - πολύ υψηλές ημερήσιες δόσεις >50000 IU (1250 μg) - μεγάλο χρονικό διάστημα (μηνών)


Χορήγηση βιτD3 ή αναλόγων:- θεραπεία υποπαραθυρεοειδισμού- θεραπεία συνδρόμου δυσαπορρόφησης- θεραπεία νεφρικής οστεοδυστροφίας - θεραπεία οστεοπόρωσης (σε συνδυασμό με Ca2+ >500 mg/ημέρα)

Καταστάσεις όπως η ακινησία και η αφυδάτωση μπορεί να προκαλέσουν υπερασβεστιαιμία, ακόμα και σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν τη σωστή δόση βιταμίνης D3

Lee et al, Conn Med 1999; 63: 399-403


Ca2+ ορού: αυξημένο

PTH: μειωμένη

Ca+2 ούρων: αυξημένο

1,25(ΟΗ)2D3: αυξημένη

25(ΟΗ)D3 : αυξημένη επί λήψεως 25(ΟΗ)D3

ή χαμηλή επί λήψεως 1,25(ΟΗ)2D3


Τα κοκκιωματώδη νοσήματα προκαλούν

αυξημένη εξωνεφρική μετατροπή της

25(ΟΗ)D3 σε 1,25(ΟΗ)2D3 και υπερασβεστιαιμία

Η παθολογική εξωνεφρική υδροξυλίωση στις

καταστάσεις αυτές μπορεί να οδηγήσει στην

εμφάνιση υπερασβεστιαιμίας, ακόμη και με την

χορήγηση μικρών δόσεων βιταμίνης D3


Kallas et al, J Clin Endocrinol Metab 2010, 95(7):3111–3117

Θεραπευτικά: - Διακοπή λήψης βιτ D3 - Σε σοβαρή υπερασβεστιαιμία: ενυδάτωση και γλυκοκορτικοειδή για μικρό χρονικό διάστημα

Μακρύς χρόνος αποκατάστασης των επιπέδων του Ca2+ ορού αφού ο βιολογικός χρόνος υποδιπλασιασμού της 25(ΟΗ)D3 στο αίμα είναι 25 ημέρες

Δ/Δ: Ταχεία υποχώρηση, σε 1-2 ημέρες, της υπερασβεστιαιμίας που οφείλεται σε υπερβολική χορήγηση των ενεργών μεταβολιτών της βιτ D3

λόγω του ταχέως μεταβολισμού των παραγώγων αυτών της βιτ D3


Αίτιο υπερασβεστιαιμίας: ιατρογενής υπερβιταμίνωση από βιτ Α

Απαιτείται αυξημένη (>150000 IU/24ωρο) ή μακροχρόνια χορήγηση βιτ Α ή ρετινοειδούς οξέος (με τη μορφή cis-retinoic acid ή all-trans retinoic acid)

Παρατηρείται σε ασθενείς με κακοήθειες (λχ: σάρκωμα Kaposi, προμυελοκυτταρική λευχαιμία)

Bhalla et al, J Am Diet Assoc 2005; 105: 119-121


Το ρετινοειδές οξύ προκαλεί δοσοεξαρτώμενη οστική απορρόφηση υπεύθυνη για το 30% της επίπτωσης της υπερασβεστιαιμίας

Η μορφή all-trans του ρετινοειδούς οξέος αναστέλλει την κυτταρική αύξηση μέσω αρνητικής παλίνδρομης αλληλορρύθυμισης των υποδοχέων της IL-6

Η αύξηση της IL-6 στον ορό προκαλεί αυξημένη οστική απορρόφηση και υπερασβεστιαιμία

Τα επίπεδα της PTH και της 1,25(ΟΗ)2D3 είναι χαμηλά

Akiyama et al, Lancet 1992; 339: 308-309


Η μεμονωμένη λήψη μεγάλων δόσεων CaCO3 (2-3 gr Ca2+/ημέρα) σπάνια προκαλεί υπερασβεστιαιμία

Αίτιο: αναστολής απελευθέρωσης της PTH και της σύνθεσης της καλσιτριόλης μέσω της αρχικής αύξησης της τιμής του Ca2+

ορού

Υπασβεστιουρία

Αυξημένα επίπεδα φωσφόρου ορού


Η λήψη Ca2+ μπορεί να οδηγήσει σε

υπερασβεστιαιμία σε ασθενείς με μειωμένη

νεφρική απέκκριση Ca2+

Ο συνδυασμός αυξημένης πρόσληψης Ca2+ και

μειωμένης νεφρικής απέκκρισης συναντάται:

α) στη χρόνια νεφρική νόσο

β) στο σύνδρομο γάλακτος-

αλκάλεος


Υπερασβεστιαιμία στη Χρόνια Νεφρική Νόσο


Στη ΧΝΝ υπάρχει μειωμένη νεφρική απέκκριση Ca2+

Στην ήπια – μέτρια ΧΝΝ δεν παρατηρείται υπεραβεστιαιμία εξαιτίας των

αντιρροπιστικών μηχανισμών της υπερφωσφαταιμίας και της μειωμένης σύνθεσης της καλσιτριόλης

Υπερασβεστιαιμία εμφανίζεται στην προχωρημένη

ή τελικού σταδίου ΧΝΝ, λόγω χορήγησης ανθρακικού ή οξικού Ca2+ ως δεσμευτικά του φωσφόρου

Μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση υπερασβεστιαιμίας στη ΧΝΝ διατρέχουν οι ασθενείς: - με αδυναμική νόσο των οστών - που λαμβάνουν συγχρόνως καλσιτριόλη ή κάποιο άλλο σκεύασμα βιτ D3 στα πλαίσια θεραπείας της υπασβεστιαιμίας και του 2η υπερπαραθυρεοειδισμού

Σύνδρομο γάλακτος - αλκάλεος


Τριάδα ευρημάτων: - υπερασβεστιαιμία, - μεταβολική αλκάλωση, - νεφρική βλάβη

Σε συνδυασμό με αυξημένη λήψη γάλακτος ή ασβεστίου και ευαπορρόφητα αντιόξινα

Abreo et al, Arch Intern Med 1993; 153:

1005-1010 Patel, J Am Soc Nephrol 2010; 21:

1440-1443

Σύνδρομο γάλακτος - αλκάλεος


Waked et al, Cases Journal 2009, 2:6188

Παρουσίαση περιστατικούΛευκός άνδρας 81 ετών (κάτοικος ΗΠΑ)Αιτία προσκομιδής στα ΤΕΠ: οξεία μεταβολή του επιπέδου συνείδησης (αποπροσανατολισμός, σύγχυση, λήθαργος)Πρόσφατο ιστορικό: ναυτία και λήθαργος από εβδομάδοςΑτομικό αναμνηστικό: αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, καλοήθης υπερτροφία προστατικούτου αδένα


Κλινικά – Εργαστηριακά ευρήματαΚαχεξία, αποπροσανατοσλισμόςΖωτικά σημεία: αυξημένη ΑΠ: 200/100 mmΗg, λοιπά κ.φ.Μεταβολική αλκάλωση Κρεατινίνη ορού: 8,3 mg/dl και Ca2+ ορού: 14,6 mg/dl (Προ 2μήνου: Κρεατινίνη: 1,2 mg/dl και Ca2+:8,9 mg/dl)

Διάγνωση εισαγωγήςΟξεία νεφρική βλάβη από υπερασβεστιαιμία σε

συνδυασμό με υπογκαιμία και μεταβολική αλκάλωση


Θεραπεία – Πορεία νόσουΕνυδάτωση για 2 ημέρες

Αποκατάσταση επιπέδου συνείδησης και Ca2+ ορού

αλλά όχι βελτίωση νεφρικής λειτουργίας

Δύο συνεδρίες ΑΜΚ (eGFR < 10 ml/min)

Διακοπή ΑΜΚ και συντηρητική αντιμετώπιση

κατόπιν επιθυμίας του ασθενή

Βελτίωση νεφρικής λειτουργίας (eGFR =47 ml/min)

σε επανέλεγχο μετά από 1 μήνα


Τελική διάγνωσηΣύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος (λήψη 25 δισκίων CaCO3 ημερησίως για πρόληψη οστεοπόρωσης)


Η «νεότερη» μορφή του συνδρόμου αφορά συνήθως ασθενείς με ήπια νεφρική νόσο ή μεταμοσχευμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπείας οστεοπόρωσης

Αναδρομική μελέτη των Picolos και συν. αναφέρει ότι το σύνδρομο γάλακτος-αλκάλεος ευθυνόταν για το 8,8% των περιπτώσεων υπερασβεστιαιμίας στους νοσηλευόμενους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 1-4, το χρονικό διάστημα μεταξύ 1998 και 2003

Picolos et al, Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63: 566-576


Τα υψηλά επίπεδα Ca2+ προκαλούν:α. Μείωση του GFR μέσω αγγειοσύσπασηςβ. Ενεργοποίηση των υποδοχέων Ca2+ στο

παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, με συνέπεια την αναστολή του συμμεταφορέα Na+-K+-2Cl- και τη νατριούρηση

Η νατριούρηση μειώνει τον ενδαγγειακό όγκο με αποτέλεσμα αύξηση της νεφρικήςεπαναρρόφησης HCO3

- Το συνδυασμένο αποτέλεσμα της αυξημένης

πρόσληψης αλκαλικών, της ένδειας όγκου και της μείωσης του GFR είναι η μεταβολική αλκάλωση


Η μεταβολική αλκάλωση συντηρεί την ένδεια όγκου:

α. αυξάνοντας τη δραστηριότητα των

υποδοχέων Ca2+

β. επιτείνοντας άμεσα την υπερασβεστιαιμία

μέσω αύξησης της επαναρρόφησης του Ca2+

στο άπω σωληνάριο (pH-ευαίσθητο κανάλι Ca2+)

Οι έμετοι και η πιθανή λήψη διουρητικών

επιδεινώνουν την υπερασβεστιαιμία και την αλκάλωση


Η νεφρική λειτουργία συνήθως

αποκαθίσταται μετά τη διακοπή της

λήψης του γάλακτος ή του CaCO3

Σε χρόνια υπερασβεστιαιμία

προκαλείται δομική νεφρική βλάβη,

νεφρασβέστωση και ΧΝΝ


Υπερασβεστιαιμία από θειαζίδες σπάνια παρατηρείται σε υγιή άτομα

Μπορεί να προκληθεί σε ασθενείς με αυξημένο οστικό μεταβολισμό

Μπορεί να αναδειχθεί ένας υποκλινικός 1ης ΥΠΘ με αυξημένα επίπεδα PTH

Ήπια υπερασβεστιαιμία: Ca2+ ορού ≥ 11,5 mg/dl

Αποκατάσταση επιπέδων Ca2+ ορού σε 2 εβδομάδες από τη διακοπή των φαρμάκων


Μείωση της επαναρρόφησης του NaCl στο

άπω σωληνάριο αναστέλλοντας το

συμμεταφορέα

Na+-Cl- της αυλικής επιφάνειας

Μείωση της ημερήσιας απέκκρισης

Ca2+ στα ούρα: 50-150 mg/24ωρο

Plotkin et al, Kidney Int 1996; 50: 174-183


Δύο κύριοι μηχανισμοί υπερασβεστιαιμίας: α) Αυξημένη επαναρρόφηση Νa+ και H2O στο

εγγύς σωληνάριο εξαιτίας μειωμένου ενδαγγειακού όγκου που οδηγεί σε αύξηση της παθητικής επαναρρόφησης Ca2+ στο ίδιο τμήμα του ουροφόρου σωληναρίου

β) Αυξημένη επαναρρόφηση Ca2+ στο τμήμα του άπω εσπειραμένου και του συνδετικού τμήματος του ουροφόρου σωληναρίου που δρουν οι θειαζίδες

Nijenhuis et al, J Clin Invest 2005; 115: 1651-1658 Costanzo, Am J Physiol 1985; 248: F527-F535


Η χρόνια υπασβεστιουρική δράση των θειαζιδών μάλλον εξαρτάται από την ένδεια όγκου, η οποία αυξάνει την εγγύς επαναρρόφηση του Na+ και του Ca2+

Οι θειαζίδες προκαλούν επιπλέον:- υποκαλιαιμική μεταβολική αλκάλωση - αυξημένη απέκκριση μαγνησίου


Σημαντική κλινική σημασία: Μείωση της συχνότητας των υποτροπών

σχηματισμού λίθων σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπερασβεστιουρία

Πιθανή μείωση της συχνότητας των καταγμάτων του ισχίου σε ηλικιωμένους ασθενείς στους οποίους η μακροχρόνια χορήγηση θειαζιδών διατηρεί ένα θετικό ισοζύγιο ασβεστίου


Μεγάλες δόσεις θεοφυλλίνης προκαλούν: υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία, μεταβολική οξέωση, υποφωσφαταιμία και υπερασβεστιαιμία

Ο μηχανισμός πρόκλησης δεν είναι γνωστός, πιθανολογείται ότι εμπλέκεται μηχανισμός που υπόκειται σε β-αδρενεργική ρύθμιση

Η υπερασβεστιαιμία από θεοφυλλίνη είναι συνήθως αναστρέψιμη εφόσον τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα επανέλθουν στο φυσιολογικό


Λήψη μεγάλων δόσεων

ακετυλοσαλικυλικού οξέος μπορεί σπάνια

να προκαλέσει υπερασβεστιαιμία

O μηχανισμός δεν είναι διευκρινισμένος


Η χορήγηση θεραπευτικών δόσεων αυξητικής ορμόνης (GH) επηρεάζει ήπια τα επίπεδα Ca2+

ορού

Μηχανισμός πρόκλησης υπερασβεστιαιμίας από χορήγηση GH σε υγιή άτομα: - ήπια αύξηση της 1,25(ΟΗ)2D3 στον ορό ανεξάρτητα από τα χαμηλά επίπεδα της κυκλοφορούσας PTH - διαμεσολάβηση του αυξητικού παράγοντα της ινσουλίνης 1 (IGF-I)

Wright, Calcif Tissue Int 1997; 61: 101-103


Ασθενείς με ακρομεγαλία μπορεί να εμφανίσουν υπερασβεστιαιμία ή υπερασβεστιουρία, μέσω αύξησης της 1,25(ΟΗ)2D3, εξαιτίας της περίσσειας της GH

Η θεωρία στηρίζεται στη σημαντική θετική συσχέτιση των επιπέδων της 1,25(ΟΗ)2D3 στον ορό και της ημερήσιας νεφρικής αποβολής GH


Η υπερασβεστιαιμία σχετίζεται με την τοξικότητα από αλουμίνιο σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση

Εμφανίζεται όταν η PTH > 500 pg/ml ή επί θεραπείας με βιταμίνη D3

Αίτια: - Η υψηλή περιεκτικότητα του διαλύματος ΑΜΚ σε αλουμίνιο (>30-40 μg/L) - Η χορήγηση σκευασμάτων που περιέχουν αλουμίνιο


Βαριές περιπτώσεις υπερασβεστιαιμίας

έχουν παρατηρηθεί σε εργάτες

βιομηχανιών στα

πλαίσια δηλητηρίασης από μαγγάνιο

Ο μηχανισμός πρόκλησης δεν είναι

διευκρινισμένος


Η χορήγηση του αντι-οιστρογόνου

ταμοξιφένης

σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και

οστικές μεταστάσεις μπορεί να οδηγήσει σε

υπερασβεστιαιμία κατά την έναρξη κυρίως

της θεραπείας

Valentin-Opran , J Clin Invest 1985; 75: 726-731


Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία

Documents

Transcript of Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία