X. METABOLISMO DE LÍPIDOS

1. Generalidades de la ββββ-oxidación2. Generalidades de la síntesis de ácidos grasos3. Regulación4. Generalidades de la síntesis de colesterol y de las

hormonas esteroideas

FUNCIONES DE LOS LÍPIDOS

RESERVA

ESTRUCTURAL

SEÑALADORES

COFACTORES

PIGMENTOS

LÍPIDO.- Es un grupo químicamente diverso cuya característica común es suinsolubilidad en agua.Ácidos grasos.- Son derivados hidrocarbonados con un nivel de oxidación muy bajo

donde sus cadenas pueden variar entre 4 a 36 átomos de carbono

FUENTES DE ÁCIDOS GRASOS

DIETA

Tejido adiposo

DEL ALMACEN

SÍNTESIS

PROCESAMIENTO DE LOS LÍPIDOS OBTENIDOS DE LA DIETA

2) INTESTINO:

Emulsificación de las grasaspor acción de las sales biliares

Degradación de los triglicéridos por acción de lipasas

1) CONSUMO DE LÍPIDOS

3) ABSORCIÓNpor la mucosa intestinal

4) EMPAQUETAMIENTO de los lípidos

5) DESTINO FINALENTREGA A ADIPOCITOS O MIOCITOS

LOS LÍPIDOS INGRESAN AL ORGANISMO COMO LÍPIDOS QUE TIENEN QUE SER PRIMERO “DESDOBLADOS” A LÍPIDOS MÁS SIMPLES QUE ENTONCES PUEDEN SER OXIDADOS

FOSFOLÍPIDOS

lisofosfolípidos

PLA2: (FOSFOLIPASA A2)

TRIACILGLICÉRIDOS (TAG):

90% lípidos de la dieta

LIPASA

1,2 y 2-acilgliceroles

oxidación: energía

EMPAQUETAMIENTO DE LOS LÍPIDOS PARA SU LIBERACIÓN A MÚSCULO Y TEJIDO ADIPOSO

Estructura molecularde unQuilomicrón

Movilización de ÁCIDOS GRASOS almacenados en tejido adiposo: señal de “hambre”

TAG

Lipasa de triacilgliceroles dependiente de Hormona (AMPc)

Glicerol + ac. grasosTS (unidos a albúmina)

Activación degradación AC GRASOSEn otros tejidosHígado y músculo

MOVILIZACIÓN DE TRIACILGLICEROLES ALMACENADOS EN EL TEJIDO ADIPOSO

[GLUCOSA] BAJAAYUNO

SEÑAL: GLUCAGÓN

RESPUESTAS:ACTIVIDAD DE LIPASA

HIDRÓLISIS DE TG

LIBERACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS AL TORRENTE SANGUÍNEO

TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL

Glicerol (hígado)

Glicerol cinasa

Glicerol-3P

Glicerol-3P DH

DihidroxiacetonaP

TPi

Gliceraldehído-3P

ATP

ADP

NAD+

NADH

Glicerol (adiposo)Glicerol

“HAMBRE”GLUCÓLISIS

LA BETA OXIDACIÓN (ββββ-OXIDACIÓN) ES EL PRINCIPAL

PROCESO MEDIANTE EL CUAL LOS ÁCIDOS GRASOS,

EN LA FORMA DE MOLÉCULAS ACIL-COA,

SON OXIDADOS EN LA MITOCONDRIA

PARA GENERAR ENERGÍA (ATP)

Degradación de ácidos grasos

Oxidación en la matriz mitocondria

β-oxidación

LA ββββ-OXIDACIÓN TIENE LUGAR EN MITOCONDRIA Y EN PEROXISOMAS EN EUCARIOTAS

PROCARIOTAS EN CITOSOL

Metabolismo completo de los ácidos grasos

Son tres fases oxidativas:

Fase I. En la ββββ-oxidación, se oxidan a acetil CoA

Fase II. La acetil CoAque se produjo, entra al Ciclo de Krebs, en donde se oxida y en donde se forman las coenzimas reducidas

Fase III. Las coenzimas reducidas NADH y FADH2 se van a cadena respiratoria en donde se oxidan.

FIN: CO2, H2O y ATP

LOS ÁCIDOS GRASOS SON ACTIVADOS EN CITOSOL

Y TRANSPORTADOS A LA MITOCONDRIA

Acil-CoA sintetasa

PASO PREVIO NECESARIO PARA LA DEGRADACIÓN: Conversión del ácidoGraso a acil-CoA

Acil-CoAsintetasa

ÁCIDO GRASO

Acil-CoAsintetasa

Acilo-adenilatounido al enzima

Pirofosfatasa

ACIL-CoA

LOS ÁCIDOS GRASOS SON ACTIVADOS EN CITOSOL

Y TRANSPORTADOS A LA MITOCONDRIA

EL ÁCIDO GRASO ACTIVADO ENTRA EN LA MITOCONDRIA A TRAVÉS DEL TRANSPORTADOR DE CARNITINA

1. Acil-CoAen citosol

2. Formación del Acilo-CarnitinaMembrana externa mitocondrial

Carnitina aciltransferasa I

3. Entrada del Acilo-Carnitinaa través del transportador de

Carnitina en la membranainterna mitocondrial

LOS ÁCIDOS GRASOS ACTIVADOS

(DESTINADOS A LA MITOCONDRIA)

SE UNEN AL HIDROXILO DE LA CARNITINA

POR ACCIÓN DE LA

ACILO-CARNITINA TRANSFERASA I

CARNITINAC R

O

ESTER

1. Hay una activación del ácido graso, que esla unión del ácido graso a acetil CoA y que ocurre en el citosol

2. Luego, el ácido graso activado es transportado por la carnitinaque lo lleva a la matriz mitocondrial

ANTES DE QUE LOS ÁCIDOS GRASOS COMIENCEN A OXIDARSE:

LA ββββ-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS CONSTA DE CUATRO REACCIONES RECURRENTES:

1. OXIDACIÓN POR FAD2. HIDRATACIÓN3. OXIDACIÓN POR NAD+4. TIÓLISIS

EL RESULTADO DE DICHAS REACCIONES SON UNIDADES DE DOS CARBONOS EN FORMA DE ACETIL-COA,

MOLÉCULA QUE PUEDEN INGRESAR EN EL CICLO DE KREBS, Y COENZIMAS REDUCIDOS (NADH Y FADH2) QUE PUEDEN INGRESAR EN LA CADENA RESPIRATORIA.

1. OXIDACIÓNAcil-CoA

deshidrogenasa

2. HIDRATACIÓNEnoil-CoAhidratasa

3. OXIDACIÓNβ-hidroxibutiril-CoAdeshidrogenasa

4. TIÓLISIS

Acil-CoAacetiltransferasa

(tiolasa)

Palmitoil-CoA ÁCIDO GRASO16 CARBONOS

ACETIL-CoA (2 C)+

ÁCIDO GRASO14 CARBONOS

La ββββ-oxidación de los ácidos grasos comprende 4 reacciones que se repiten para sacar del ácidograso 2 carbonos cada vez

POR SEIS VECES

SE GENERAN

7 ACETIL-CoA

RENDIMIENTO DE ACETIL-CoA POR UN ÁCIDO GRASO DE 16 C

LOS CUATRO PASOS DE LA β-OXIDACIÓN SE REPITEN YPRODUCEN ACETIL-CoAPOR LO TANTO…

MUCHO ATP

ACETIL-CoA

CICLO DE KREBS

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

1. OXIDACIÓNAcil-CoA

deshidrogenasa

2. HIDRATACIÓNEnoil-CoAhidratasa

3. OXIDACIÓNβ-hidroxibutiril-CoAdeshidrogenasa

4. TIÓLISIS

Acil-CoAacetiltransferasa

(tiolasa)

Palmitoil-CoA

ACETIL-CoA

CICLO DE KREBS

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

NADHFADH

UNA VUELTA / 2cCADA VUELTA: 1 FADH2 (1.5 ATP)

1 NADH (2.5 ATP)1 ACETILCoA (Por cada una que entra

a C. Krebs: 3NADH,1 FADH2 , 1GTP)

MUCHA ENERGÍA!!!!!!!

TRABAJO PARA ENTREGAR EL LUNES 23 NOV

1. Escrito a MANO y MÁXIMO 1 HOJA

2. Investigar una enfermedad específica asociada con una de las vías metabólicas estudiadas en clase:

a) Nombre de la enfermedadb) Descripción breve de la enfermedad

c) Vía metabólica implicada (describir detalladamente como están implicadas)

d) Describir brevemente cómo se afecta el metabolismo

EXAMEN ORAL EL LUNES 23 DE NOVMetabolismo de glucógeno y de lípidos

OXIDACIÓN COMPLETA DEL PALMITOIL-COA(16 C) SUCEDEN SIETE VUELTAS DE LA ββββ OXIDACIÓN:

7FADH27NADH

8 acetil-CoA:8 GTP24 NADH8 FADH2

Si cada uno de esos productos se van a cadena respiratoria yfosforilación oxidativa: 31 NADH = 93 ATP

15 FADH2 = 30 ATP Ahora, restamos los 2 ATP necesarios para la formación del acil-CoA (PORQUE EN LA ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO CON ATP se forma AMP y para rehacer ATP de este AMP se requieren DOS enlaces de “alta energía”. Por tanto,

La oxidación completa del palmitato =121 ATPs!!!

LOS CUATRO PASOS DE LA β-OXIDACIÓN SE REPITEN YPRODUCEN ACETIL-CoAPOR LO TANTO…

MUCHO ATP

MATRIZ MITOCONDRIA

ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA ββββ-OXIDACIÓNY DE NÚMERO PAR

ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA RINDE LAY DE NÚMERO IMPAR FORMACIÓN DE

PROPIONIL-CoA (3C)

SUCCINIL-CoA(CICLO DE KREBS)

ÁCIDOS GRASOS DE CADENA SON ACORTADOS ENMUY LARGA PEROXISOMAS

DEGRADADOS FINALMENTEEN LA MTOCONDRIA

ACETIL-CoA

CICLO DE KREBS FORMACIÓNDE CUERPOSCETÓNICOS

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

DESTINOS DEL ACETIL-CoA

EL ACETIL-CoA SE CONVIERTE EN ACETOACETATOO D-ββββ-HIDROXIBUTIRATOMEDIANTE UN PROCESO DENOMINADOCETOGÉNESIS

CUERPOS CETÓNICOSSON COMBUSTIBLES METABÓLICOSPARA CORAZÓN Y MÚSCULO ESQUELÉTICODURANTE EL AYUNO EN CEREBRO

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Es la condensación de unidades de dos carbonos (inversa de la β-oxidación)

MATRIZ CITOSOLMITOCONDRIAL

1. LOCALIZACIÓN:

ββββ-OXIDACIÓN SÍNTESIS DE ÁCIDOSGRASOS

DIFERENCIAS ENTRE

2. PORTADOR DELGRUPO ACILO: CoA ACP

3. ACEPTOR/DADOR DE ELECTRONES: FAD NADPH

NAD

4. FORMA EN QUE LASUNIDADES DE DOS CARBONOSSE PRODUCEN O SE CEDEN: ACETIL-CoA MALONIL-CoA

EUCARIOTESY PROCARIOTES

CONDICIÓN DE ABUNDANCIAACETIL-CoA

SE FORMA MALONIL-CoA A PARTIR DE ACETIL-CoAY BICARBONATO

REACCIÓN IRREVERSIBLE CATALIZADAPOR LA ACETIL-CoA CARBOXILASA

HOLOENZIMA: BIOTINA GPO. PROSTÉTICO(PIRUVATO CARBOXILASA)

1. El grupo carboxilo obtenido del bicarbonatose transfiere a la biotina, reacción dependiente de ATP

2. El grupo biotiniloactúa como

transportador de CO2

3. Transferencia al acetil-CoA, formando Malonil-CoA

LA SECUENCIA DE ÁCIDOS GRASOSSUCEDE A TRAVÉS DE UNASECUENCIA DE REACCIONESREPETIDAS

Malonil-CoA

Adición de doscarbonosa una cadenaacilo graso encrecimiento

SUCEDE EN4 ETAPAS

TODAS LAS REACCIONES DEL PROCESO SINTÉTICOESTÁN CATALIZADAS POR UNCOMPLEJO MULTIENZIMÁTICODENOMINADO

LA ÁCIDO GRASO SINTASA

TIENE SEIS ACTIVIDADES ENZIMÁTICASY UNA PROTEÍNA PORTADORA DE ACILOS

ÁCIDO GRASO SINTASA

MALONIL-CoA-ACP TRANSFERASA

ββββ-CETOACIL-ACPSINTASA

ACETIL-CoA-ACPTRANSACETILASA

ENOIL-ACPREDUCTASA

ββββ-HIDROXIACIL-ACP DESHIDRATASA

ββββ-CETOACIL-ACP REDUCTASA

PROCESO GLOBAL DE LA SÍNTESIS DE PALMITATOLA CADENA DEL ÁCIDO GRASO CRECE EN UNIDADES DE DOS CARBONOS CEDIDAS POR EL MALONATO ACTIVADOCON PÉRDIDA DE CO2 EN CADA PASO

¿CÓMO SE INCORPORA EL MALONATO ACTIVADO?

A TRAVÉS DELA PROTEÍNAPORTADORA DE ACILOS(ACP)

HOLOENZIMA REQUIERE DE FOSFOPANTETEÍNA(GPO. PROSTÉTICO)

EL TIOL ESSU GPO. REACTIVO

ESTERIFICACIÓN DELOS GRUPOSMALONILOCON EL TIOL

NO SÓLO SE REQUIERE DE MALONATO ACTIVADOSINO TAMBIÉN UN GRUPO ACETILO (ACETIL-CoA)

SE VAN A CARGAR ESTOS GRUPOS EN EL COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASAA TRAVÉS DE SUS DOS GRUPOS TIOLES:

-SH DE LA ACP-SH DE UNA Cys

MALONIL-CoA ESTERIFICAR AL ACP Malonil-CoA-ACPtransferasa

ACETIL-CoA ESTERIFICA A LA Cys Acetil-CoA-ACPDE LA β-CETOACIL-ACP transacetilasa

SINTASA

LA ÁCIDO GRASO SINTASA RECIBE LOS GRUPOS ACETILO Y MALONILO

UNA VEZ QUE SUCEDE ESTO, PUEDE COMENZAR ELPROCESO DE ALARGAMIENTO DE LA CADENA

(EN 4 ETAPAS)

PASO 1. CONDENSACIÓN de los dos grupos acetilo (2C) y malonilo (3C)para formar ACETOACETIL-ACP (4C) unidoa través del gpo. TIOL del ACP, se libera CO2

ETAPAS DE LA SÍNTESIS DE UN ÁCIDO GRASO

PASO 2. REDUCCIÓN del grupo carbonilo para formarββββ-HIDROXIBUTIRIL-ACP (4C), el donador es el NADPH

PASO 4. REDUCCIÓN del doble enlace (SATURACIÓN)

formando BUTIRIL-ACP

(4C), el donador es el NADPH

PASO 3. DESHIDRATACIÓNpara dar lugar a la formación de un doble enlace

INICIO DE LA SEGUNDA VUELTADE LA SÍNTESIS DELOSÁCIDOS GRASOS

LA ACETIL-CoA CARBOXILASA ES EL PUNTO DE CONTROL DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

REGULA:

ALOSTÉRICAMENTE

MODIFICACIÓN COVALENTE

HORMONALMENTE

REGULADORES DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA

Modulador alostérico positivo

Inhibición por retroalimentación

ESTADO DEFOSFORILACIÓN:

FOSFORILACIÓN

DEFOSFORILACIÓN

REGULACIÓN COORDINADA DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

COLESTEROL

Niveles elevados deCOLESTEROL

Enfermedadcardiovascular

ESTRUCTURAL ENLAS MEMBRANAS

PUEDE MODULAR LA FLUIDEZ

PRECURSOR DE HORMONAS ESTEROIDEAS

Y SALES BILIARES

LOS ESTEROLES SON LOS PRINCIPALES COMPONENTES DE LAMEMBRANA PLASMÁTICA

LOS ESTEROLES tienen un núcleoesteroideo, que consiste de 4 anillosfusionados, un grupo hidroxilo(posición 3) y una cadena lateral(posición 17)

ESTEROLES PRESENTES EN LAS MEMBRANAS EUCARIONTES

campesterol

Modified of Xu et al. (2001)J Biol Chem 276:33540

ANIMALES

PLANTAS

HONGOS

Colesterol

Campesterol

Sitosterol

Estigmasterol

Ergosterol

CONSIDERACIONES IMPORTANTES SOBRE EL COLESTEROL

Procedencia: Dieta (aunque el colesterol plasmático varía poco con la dieta)

Síntesis Endógena:Todas las células sintetizan colesterol

Degradación: En los mamíferos, no existe maquinaria de degradación

Eliminación: En forma de Sales Biliares o Colesterol libre. Eliminado de forma fecal

EL COLESTEROL SE SINTETIZA A PARTIR DE ACETIL-CoA

EN CONDICIONES DE ABUNDANCIA:

SE SINTETIZA UNA PARTE EN CITOSOL Y OTRAEN RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO

EN HÍGADO

ACETIL-CoA

CICLO DE KREBS FORMACIÓNDE CUERPOSCETÓNICOS

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

DESTINOS DEL ACETIL-CoA

AYUNO(Glucagón)

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOSSÍNTESIS DE COLESTEROL

LA ACETIL-CoA ES EL ORIGEN DE LOS ÁTOMOS DE CARBONO DEL COLESTEROL

VISIÓN GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL

EN CUATRO ETAPAS:1. CONDENSACIÓN de tres unidades de acetato paraformar un intermediario de seis átomos de carbonoel MEVALONATO

2. CONVERSIÓN del mevalonato en unidades deisoprenos activados, la formación de ISOPENTILPIROFOSFATO (5 átomos de carbono)DIMETILALILPIROFOSFATO (5 átomos de carbono)

3. CONDENSACIÓN de seis moléculas deisopentilpirofosfato para formar una estructura linealque es el ESCUALENO (30 átomos de carbono)

4. CICLACIÓN del escualeno para formarlos cuatro anillos del núcleo esteroideoformando COLESTEROL

Etapa 1. Síntesis del mevalonato a partir de ACETIL-CoA

CONDENSACIÓN de dos moléculas de Acetil-CoApara formar ACETOACETIL-CoA, que a su vez secondensa con otra molécula de Acetil CoAformando un compuesto de seis átomos de carbonoββββ-Hidroxi-ββββ-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) através de la acción de una Tiolasa y la HMG-CoAsintasa

REDUCCIÓN del HMG-CoA para formarMEVALONATO, donde el NADPH cede loselectrones, reacción catalizada porla HMG-CoA REDUCTASA, proteínaintegral del retículo endoplasmático

Etapa 2. Síntesis de ISOPENTILPIROFOSFATO y DIMETILALILPIROFOSFATO

El mevalonato se convierte en ISOPRENOS ACTIVADOS a través de tres reacciones consecutivas que requieren ATP, con una descarboxilación al final

ISOPENTILPIROFOSFATO

DIMETILALILPIROFOSFATO

6 C 5 C

5 C

Etapa 3. Condensación de seis unidades de isopreno activadopara formar escualeno

Dimetilalilpirofosfato IsopentenilpirofosfatoCONDENSACIÓNCabeza-cola

Isopentenilpirofosfato

5 C 5 C

5 C

10 C

15 C

Etapa 3. Condensación de seis unidades de isopreno activadopara formar escualeno

ESCUALENO

15 C

30 C

SU FORMACIÓN ES ELRESULTADO DE CONDENSACIONES

SUCESIVASDE ISOPRENOS ACTIVADOS

Etapa 4. Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo de cuatro anillos

Etapa 4. Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo de cuatro anillos

Etapa 4. Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo de cuatro anillos

27 C

LA SÍNTESIS DE COLESTEROL SE REGULA A TRAVÉSDE LA HMG-CoA REDUCTASA

REGULACIÓN DE LASÍNTESIS DECOLESTEROL

EL COLESTEROL ES UN PRECURSORDE OTRAS MOLÉCULAS ESTEROIDEASIMPORTANTES:

LAS SALES BILIARES,LAS HORMONAS ESTEROIDEAS YLA VITAMINA C

SALES BILIARES.- Son los principales constituyentes de la bilis, se encargan desolubilizar los lípidos de la dieta, SON DETERGENTES

GLICOLATO TAUROCOLATO

Progestágenos (C21)

Glucocorticoides(C21) Mineralocorticoides

(C21)

Andrógenos(C19)

Estrógenos(C18)

HORMONAS ESTEROIDEAS.- El colesterol es el precursor de las CINCOclases principales de hormonas esteroideas:

PROGESTÁGENOS

GLUCOCORTICOIDES

MINERALOCORTICOIDES

ANDRÓGENOS

ESTRÓGENOS

COLESTEROL(C27)

LA SÍNTESIS DE HORMONASESTEROIDEAS REQUIEREDE LA REMOCIÓNDE ALGUNOS OTODOS LOS ÁTOMOS DE CARBONO DE LACADENA LATERAL

REMOCIÓN DE LA CADENALARGA DEL COLESTEROLPARA FORMARLA HORMONAESTEROIDEA