Post on 10-May-2020
Cuando la memoria falla:
importancia del tratamiento
médico adecuado
Pedro Gil Gregorio
EdadGenética
F. Riesgo cerebrovascularOtras enf. relacionadas con edad
Acumulo de βamiloide
Disfunción sinapticaActivación glialFormación ovillos
DETERIORO
COGNITIVOamiloide Formación ovillos
Muerte neuronal
Reserva cognitivaFactores ambientales
Clínica y anatomía patológica
• Clínica de E.A.
– Sin suficientes placas
• No clínica de EA
– Suficientes placas– Suficientes placas
• Demencia no E.A
– Suficientes placas
• Clínica de E.A.
– Suficientes placas y otras lesiones
Como diagnosticamos ?
Criterios neuropatologicosDificil toma de muestras
Criterios en revisión
Marcadores perifericos
Más sencillos
Más sensiblesMarcadores perifericosPoco sensibles y específicos
Costosos
NeuroimagenPocos sensibles y específicos
Costosos
Más sensibles
Más específicos
Más conocidos
ALZHEIMER PRECLINICO
El retraso en la presencia de E.A. en cinco años conseguiría una reducción del 57% en el número de pacientes
Carcinoma in situInsuficiencia RenalInsuficiencia Hepatica.
Personas AMILOIDE +: 20-40%
Asintomatico
Criterios para definir EA preclinica
• Evidencia de biomarcadores de acumulo de β amiloide .
ETAPA 1: Amiloidosis cerebral asintomatica
• Evidencia de biomarcadores de disfuncion sinaptica y/o • Evidencia de biomarcadores de disfuncion sinaptica y/o
neurodegneración inicial. ETAPA 2: Evidencia de amiloide
positivo y uno o mas marcadores adiccionales
• Evidencia de declinar cognitivo subyacente. ETAPA 3: Amiloide positivo mas marcadores de
neurodegeneracion con primeros sintomas cognitivos
EA preclinica
• ETAPA 1:– Disminución de Aβ en LCR y/o retención de trazador β
amiloide en PET
• ETAPA 2 • ETAPA 2 – Aumento de tau en LCR– Hipometabolismo glucosa en PET en cingulado
posterior, corteza temporoparietal y/o precuneus– Adelgazamiento sustancia gris en áreas ( cingulado
posterior, temporal lateral, parietal lateral y medial) y /o atrofia hipocampo en RNM
• ETAPA 3
Patología NCI MCI Demencia
Placa neuritica 0,44 0,59 1,28
Placa difusa 0,64 0,91 1,24
Ovillos 0,26 0,50 0,94
Infartos 22 32,4 45,8
C.Lewy 11,7 8,1 21,7
NCI NCIMCI MCIDem Dem
Glo
bal
Co
gn
itive
Sco
re
Glo
bal
AD
Pat
ho
log
y S
core
Bennett D.A. Neurology 2005
Aging PreEA EA leve
Placas neocortex Ninguna/pocas Muchas Muchas
Ovillos entorrinal Pocas/muchas Muchas Muchase hipocampo
Envejecimiento, fase
preclinica y EA
e hipocampo
Perdida celulas Ninguna Pocas/ninguna Entre 30-60%
entorrinal e hipo
Diag. Clínico CDR 0 CDR 0 CDR 0,5
Diag. Patológico Normal EA EA
The Lancet Neurology; 2010; 119-128
The Lancet Neurology 2010: 9: 119-128
The Lancet Neurology 2010; 9: 119-128
Neurobiol Aging 2008, on line
RNM + PET
FDDNP
PET Pittsburg comp. B
Stilbene (SB -13)
Neurobiol Aging 2008, on line
Neurobiol Aging 2008, on line
Electroforesis alcalina de células individuales
Ghost cell con daño
CSIC (Dra. Casado)
Ghost cell con daño
relativamente alto en el
DNA. Longitud de cola
elevado pero % de DNA en
cola bajo
Las cuatro tipologías de cometas más frecuentes. A: célula casi sin daño en el ADN. B: célula con poco daño en el ADN. C: célula con daño medio-alto en el ADN. D: célula ghost.
Célula con elevado daño en
Electroforesis alcalina de células individuales
CSIC (Dra. Casado)
Célula con elevado daño en
DNA. Longitud de cola
elevado y % de DNA en cola
también elevado
Cognición y
envejecimiento
El envejecimiento produce cambios anatómicos cerebrales
relacionados, fundamentalmente, con el cortex prefrontal y el
hipocampo.
Las funciones que se ven afectadas por el envejecimiento son
aquellas que están relacionadas, en mayor o menor medida, con
dicha estructura cerebral: Funciones ejecutivas, Memoria
operativa y Memoria declarativa
Cognición y envejecimiento
ENLENTECIMIENTO GENERALIZADO EN EL PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN.
FUNCIONES EJECUTIVAS: en relación con el cortex prefrontal.
Afectación planificación: en estrecha relación con la complejidad de la tarea.Afectación planificación: en estrecha relación con la complejidad de la tarea.
Afectación de flexibilidad cognitiva: mayor rigidez cognitiva
en población anciana
Afectación de atención selectiva
Definición memoria
Es la capacidad de registrar, retener y recordar información
TIPOS DE MEMORIATIPOS DE MEMORIA
1.- Corto plazo
Capacidad para aprender y retener pequeñas cantidades de información durante segundos o minutos
2.- Largo plazo
Capacidad para aprender grandes cantidades de información y retenerla durante mas tiempo
Tipos de memoriaMEMORIA A CORTO PLAZO
1.- Sensorial: información de los sentidos
2.- Inmediata: informacion durante segundos. Entre 5 y 9 elementos
3.- De trabajo: retener y manipular temporalmente información. Precisa atencionPrecisa atencion
MEMORIA A LARGO PLAZO
1.- Declarativa o explicita: episodios, hechos, registros,listas
Episodica: recordamos hechos concretos
Semantica: informacion general
2.- Implicita o procidemental
Etapas de la memoria
1.- REGISTRARPercibir y comprender la información que queremos guardar en la
memoria
2.- RETENEROrdenar y estructurar la información que hemos recibidoOrdenar y estructurar la información que hemos recibido
3.- RECORDARRecuperar o acceder a información que hemos
registrado y almacenado previamente
Reconocimiento
Rememorización
Reaprendizaje
Cognición y
envejecimientoMEMORIA:
Déficit de memoria operativa: asociado al cortex prefrontal
Afectación de memoria declarativa:
Recuerdo inmediato: déficit de codificación relacionado con cortex
prefrontal izquierdo y regiones temporales
Recuerdo demorado: déficit de recuperación asociado a déficit de
activación de cortex prefrontal derecho.
Mt Sinai J Med 2010; 77: 3-16
Inhibidores acetil-colinesterasaMemantinaAntiinflamatoriosAntioxidantesAntioxidantesHipolipemiantesEstrógenosAcido DocosahexanoicoHomocisteinaXaliproden
Intervenciones sobre amiloideAGEs-RAGEsLatrepirdina (Dimebon)Factor crecimiento nerviosoResveratrolAntitauReceptores serotonina
Inmunización activa
Inmunización pasiva
Inmunoglobulinas I.VInmunoglobulinas I.V
Ac Anti β secretasa
Aclaramiento deposito por inmunoterapia
Pequeños Ac Anti β Amiloide
Deglicosilación de Ac anti Aβ
EpigeneticaEpigeneticaEpigeneticaEpigenetica
Epigenetica Metilacion DNA: silencia gen
Desmetilacion DNA: vuelve a exponer gen
Metilacion histona: cierra histona
Desmetilacion histona: silencia gen
Acetilacion histona: expone gen
Desacetilaciónn histona: silencia gen
Sirtuinas. “ magnificient seven”
Localización Enfermedad
SIRT1 Núcleo Envej. Obesidad Inflamacion. Resist. Insulina
insuficiencia cardiaca, neurodegeneracion
Annals of Medicine 2007
Familia de desacetiladores actuando sobre histonas
Manipulación causa antiapoptosis, antiinflamacion, antiagregacion proteica, antiestres
insuficiencia cardiaca, neurodegeneracion
SIRT2 Citoplasma Gliomas
SIRT3 Mitocondria Termogenesis, cancer mama
SIRT4 Mitocondria Secreción insulina
SIRT5 Mitocondria Desconocido
SIRT6 Núcleo Relacionadas con la edad
SIRT7 Núcleo Cancer tiroides y mama
The Lancet Neurology2010
The Lancet Neurology2010
38%
76%
32%
60%70%
32%23%
77%73%
24%
78%
47%
78%
28% 26%
10%
62%
24%
60%
84%
While the majority of Specialists believe it is appropriate to treat early AD, their
opinion regarding the treatment of
MCI is mixed.
While the majority of Specialists believe it is appropriate to treat early AD, their
opinion regarding the treatment of
MCI is mixed.
Appropriateness of Treating, Appropriateness of Treating, AD Classifications AD Classifications –– SpecialistsSpecialistsAppropriateness of Treating, Appropriateness of Treating,
AD Classifications AD Classifications –– SpecialistsSpecialists
Very
Appropriate
Top 2 Box
10%
Mild Cognitive Imapirment Early Alzheimer's Disease
50%
26%
52%
40%
12%13%
68%
35%
13%
40%
10%29%
8% 10%
40%
28%16%
8% 6%18%
Total Australia Canada France Germany Italy Japan Spain UK US
Appropriate
Not
Appropriate
Bottom 2
Box
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCIESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCIDonepezilo
Galantamina
Rivastigmina
Vitamina E
Acetil-carnitina
Ampakina
Estrógenos-progestágenos
Estudios finalizadosEstudios finalizados
Estudios en marchaEstudios en marchaGinkgo bilobaGinkgo biloba
NicotinaNicotinaRofecoxibRofecoxibPiracetamPiracetam
Futuros estudiosFuturos estudiosMemantinaMemantina
Factores de crecimiento nerviosoFactores de crecimiento nerviosoInhibidores gamma y beta Inhibidores gamma y beta secretasasecretasa
InmunizaciónInmunizaciónEstatinasEstatinas
Terapias cognitivasTerapias cognitivas
Ningún fármaco aprobado para MCI(FDA, EMEA)
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCIESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCI
1.- Identificar causas tratables: hipotiroidismo, anemia, déficit vitamínico
2.- Control de factores de riesgo cerebrovascular: HTA, diabetes, hipercolesterolemia, FA
3.- Detección y manejo precoz de depresión
4.- Seguimiento estrecho del paciente para detectar progresión
En pacientes con deterioro cognitivo ligero:En pacientes con deterioro cognitivo ligero:
Estudios finalizadosEstudios finalizados
�Donepezilo: Sintomático/ Conversión sólo 18 meses
�Galantamina: Problema de seguridad. Sólo sintomático.
�Rivastigmina: Finalizado en 2003. Sin datos comunicados
�Vitamina E: Negativo Sintomático/ Conversión
�Acetil-carnitina: Sintomático, datos de poco peso.
�Ampakina: Negativo sintomático.
�Estrógenos-progestágenos: Negativo en prevención primaria
Absolutas:
Hipersensibilidad a farmacos
Insuficiencia renal y/o hepática
Relativas
Trastornos del ritmo
Ulcera gastroduodenal activa
Administracion de AINEs
CONTRAINDICACIONES
IAChE
Epilepsia
E.P.O.C., asma
Nauseas, vomitos, diarrea, anorexia, pérdida peso
Temblor, alteración del sueño, calambres
EFECTOS ADVERSOS
Memantine Improves Cognition and Reduces
Alzheimer´s-Like Neuropathology in Transgenic
Mouse. Am J Pathol 2010; 176: 870-880
CONCLUSIONS:
Memantine significantly reduced the levels of insoluble amyloid β, Memantine significantly reduced the levels of insoluble amyloid β,
prefibrillar soluble oligomers and fibrilar oligomers. Memantine also
was associated with a decline in the levels of total tau and
hyperphosphorylated tau. These results suggest that the effects of
memantine treatment on AD brain include disease modification and
prevention of synaptic dysfunction
Haloperidol Tioridaz. Clozapina Olanzap. Risperid.
Anticolinergicos + ++ ++ 0 0/+
Sedación + ++ ++ ++ 0
Hipotensión + ++ ++ 0 +
Efectos adversos
Extrapiramidales ++ ++ 0 0/+ +
Obesidad + ++ ++ 0 +
Convulsiones 0 0 ++ 0 0
Agranulocitosis 0 + ++ 0 0
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCIESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCI
Hay Hay queque seguirseguir adelanteadelante !!
AAN Practice Parameter (Petersen et al 2001) AAN Practice Parameter (Petersen et al 2001) Recomendación:Recomendación:Recomendación:Recomendación:
“There were sufficient data to recommend the evaluation “There were sufficient data to recommend the evaluation
and clinical monitoring of persons with mild cognitive and clinical monitoring of persons with mild cognitive
impairment due to their increased risk for developing impairment due to their increased risk for developing
dementia”dementia”
Consejos para una buena
memoria• Seguir una dieta adecuada
• Realizar ejercicio habitualmente
• Evitar toxicos: tabaco, alcohol
• Seguir las indicaciones medicas
• Controlar la tension arterial
• Prevenir accidentes y evitar traumas
• Mantener actividad mental
• Participacion en la comunidad, aficciones y vida social activa
Terapias no
farmacológicas• Reminiscencia
• Orientación a la realidad
• Psicomotricidad/Cinesiterapia• Psicomotricidad/Cinesiterapia
• Estimulación cognitiva
• Actividades ocupacionales
• Técnicas de modificación de la conducta
• Actuaciones sociales
Comorbilidad y demencia• N: 276 Edad: 81,1 ± 6,2 años
• Nº farmacos 5,5±2,5
• Enfermedades• Hipertension arterial: 54 %• Hipertension arterial: 54 %
• Diabetes Mellitus 26 %
• Dislipemia 25,6
• E.P.O.C. 13,7
• Insuf. Cardiaca 12,2
• Neoplasias 8,2
Formiga F. Rev Clin Esp 2008; Jan 16-31