Cuando la memoria falla:

importancia del tratamiento

médico adecuado

Pedro Gil Gregorio

EdadGenética

F. Riesgo cerebrovascularOtras enf. relacionadas con edad

Acumulo de βamiloide

Disfunción sinapticaActivación glialFormación ovillos

DETERIORO

COGNITIVOamiloide Formación ovillos

Muerte neuronal

Reserva cognitivaFactores ambientales

Clínica y anatomía patológica

• Clínica de E.A.

– Sin suficientes placas

• No clínica de EA

– Suficientes placas– Suficientes placas

• Demencia no E.A

– Suficientes placas

• Clínica de E.A.

– Suficientes placas y otras lesiones

Como diagnosticamos ?

Criterios neuropatologicosDificil toma de muestras

Criterios en revisión

Marcadores perifericos

Más sencillos

Más sensiblesMarcadores perifericosPoco sensibles y específicos

Costosos

NeuroimagenPocos sensibles y específicos

Costosos

Más sensibles

Más específicos

Más conocidos

ALZHEIMER PRECLINICO

El retraso en la presencia de E.A. en cinco años conseguiría una reducción del 57% en el número de pacientes

Carcinoma in situInsuficiencia RenalInsuficiencia Hepatica.

Personas AMILOIDE +: 20-40%

Asintomatico

Criterios para definir EA preclinica

• Evidencia de biomarcadores de acumulo de β amiloide .

ETAPA 1: Amiloidosis cerebral asintomatica

• Evidencia de biomarcadores de disfuncion sinaptica y/o • Evidencia de biomarcadores de disfuncion sinaptica y/o

neurodegneración inicial. ETAPA 2: Evidencia de amiloide

positivo y uno o mas marcadores adiccionales

• Evidencia de declinar cognitivo subyacente. ETAPA 3: Amiloide positivo mas marcadores de

neurodegeneracion con primeros sintomas cognitivos

EA preclinica

• ETAPA 1:– Disminución de Aβ en LCR y/o retención de trazador β

amiloide en PET

• ETAPA 2 • ETAPA 2 – Aumento de tau en LCR– Hipometabolismo glucosa en PET en cingulado

posterior, corteza temporoparietal y/o precuneus– Adelgazamiento sustancia gris en áreas ( cingulado

posterior, temporal lateral, parietal lateral y medial) y /o atrofia hipocampo en RNM

• ETAPA 3

Patología NCI MCI Demencia

Placa neuritica 0,44 0,59 1,28

Placa difusa 0,64 0,91 1,24

Ovillos 0,26 0,50 0,94

Infartos 22 32,4 45,8

C.Lewy 11,7 8,1 21,7

NCI NCIMCI MCIDem Dem

Glo

bal

Co

gn

itive

Sco

re

Glo

bal

AD

Pat

ho

log

y S

core

Bennett D.A. Neurology 2005

Aging PreEA EA leve

Placas neocortex Ninguna/pocas Muchas Muchas

Ovillos entorrinal Pocas/muchas Muchas Muchase hipocampo

Envejecimiento, fase

preclinica y EA

e hipocampo

Perdida celulas Ninguna Pocas/ninguna Entre 30-60%

entorrinal e hipo

Diag. Clínico CDR 0 CDR 0 CDR 0,5

Diag. Patológico Normal EA EA

The Lancet Neurology; 2010; 119-128

The Lancet Neurology 2010: 9: 119-128

The Lancet Neurology 2010; 9: 119-128

Neurobiol Aging 2008, on line

RNM + PET

FDDNP

PET Pittsburg comp. B

Stilbene (SB -13)

Neurobiol Aging 2008, on line

Neurobiol Aging 2008, on line

Electroforesis alcalina de células individuales

Ghost cell con daño

CSIC (Dra. Casado)

Ghost cell con daño

relativamente alto en el

DNA. Longitud de cola

elevado pero % de DNA en

cola bajo

Las cuatro tipologías de cometas más frecuentes. A: célula casi sin daño en el ADN. B: célula con poco daño en el ADN. C: célula con daño medio-alto en el ADN. D: célula ghost.

Célula con elevado daño en

Electroforesis alcalina de células individuales

CSIC (Dra. Casado)

Célula con elevado daño en

DNA. Longitud de cola

elevado y % de DNA en cola

también elevado

Cognición y

envejecimiento

El envejecimiento produce cambios anatómicos cerebrales

relacionados, fundamentalmente, con el cortex prefrontal y el

hipocampo.

Las funciones que se ven afectadas por el envejecimiento son

aquellas que están relacionadas, en mayor o menor medida, con

dicha estructura cerebral: Funciones ejecutivas, Memoria

operativa y Memoria declarativa

Cognición y envejecimiento

ENLENTECIMIENTO GENERALIZADO EN EL PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN.

FUNCIONES EJECUTIVAS: en relación con el cortex prefrontal.

Afectación planificación: en estrecha relación con la complejidad de la tarea.Afectación planificación: en estrecha relación con la complejidad de la tarea.

Afectación de flexibilidad cognitiva: mayor rigidez cognitiva

en población anciana

Afectación de atención selectiva

Definición memoria

Es la capacidad de registrar, retener y recordar información

TIPOS DE MEMORIATIPOS DE MEMORIA

1.- Corto plazo

Capacidad para aprender y retener pequeñas cantidades de información durante segundos o minutos

2.- Largo plazo

Capacidad para aprender grandes cantidades de información y retenerla durante mas tiempo

Tipos de memoriaMEMORIA A CORTO PLAZO

1.- Sensorial: información de los sentidos

2.- Inmediata: informacion durante segundos. Entre 5 y 9 elementos

3.- De trabajo: retener y manipular temporalmente información. Precisa atencionPrecisa atencion

MEMORIA A LARGO PLAZO

1.- Declarativa o explicita: episodios, hechos, registros,listas

Episodica: recordamos hechos concretos

Semantica: informacion general

2.- Implicita o procidemental

Etapas de la memoria

1.- REGISTRARPercibir y comprender la información que queremos guardar en la

memoria

2.- RETENEROrdenar y estructurar la información que hemos recibidoOrdenar y estructurar la información que hemos recibido

3.- RECORDARRecuperar o acceder a información que hemos

registrado y almacenado previamente

Reconocimiento

Rememorización

Reaprendizaje

Cognición y

envejecimientoMEMORIA:

Déficit de memoria operativa: asociado al cortex prefrontal

Afectación de memoria declarativa:

Recuerdo inmediato: déficit de codificación relacionado con cortex

prefrontal izquierdo y regiones temporales

Recuerdo demorado: déficit de recuperación asociado a déficit de

activación de cortex prefrontal derecho.

Mt Sinai J Med 2010; 77: 3-16

Inhibidores acetil-colinesterasaMemantinaAntiinflamatoriosAntioxidantesAntioxidantesHipolipemiantesEstrógenosAcido DocosahexanoicoHomocisteinaXaliproden

Intervenciones sobre amiloideAGEs-RAGEsLatrepirdina (Dimebon)Factor crecimiento nerviosoResveratrolAntitauReceptores serotonina

Inmunización activa

Inmunización pasiva

Inmunoglobulinas I.VInmunoglobulinas I.V

Ac Anti β secretasa

Aclaramiento deposito por inmunoterapia

Pequeños Ac Anti β Amiloide

Deglicosilación de Ac anti Aβ

EpigeneticaEpigeneticaEpigeneticaEpigenetica

Epigenetica Metilacion DNA: silencia gen

Desmetilacion DNA: vuelve a exponer gen

Metilacion histona: cierra histona

Desmetilacion histona: silencia gen

Acetilacion histona: expone gen

Desacetilaciónn histona: silencia gen

Sirtuinas. “ magnificient seven”

Localización Enfermedad

SIRT1 Núcleo Envej. Obesidad Inflamacion. Resist. Insulina

insuficiencia cardiaca, neurodegeneracion

Annals of Medicine 2007

Familia de desacetiladores actuando sobre histonas

Manipulación causa antiapoptosis, antiinflamacion, antiagregacion proteica, antiestres

insuficiencia cardiaca, neurodegeneracion

SIRT2 Citoplasma Gliomas

SIRT3 Mitocondria Termogenesis, cancer mama

SIRT4 Mitocondria Secreción insulina

SIRT5 Mitocondria Desconocido

SIRT6 Núcleo Relacionadas con la edad

SIRT7 Núcleo Cancer tiroides y mama

The Lancet Neurology2010

The Lancet Neurology2010

38%

76%

32%

60%70%

32%23%

77%73%

24%

78%

47%

78%

28% 26%

10%

62%

24%

60%

84%

While the majority of Specialists believe it is appropriate to treat early AD, their

opinion regarding the treatment of

MCI is mixed.

While the majority of Specialists believe it is appropriate to treat early AD, their

opinion regarding the treatment of

MCI is mixed.

Appropriateness of Treating, Appropriateness of Treating, AD Classifications AD Classifications –– SpecialistsSpecialistsAppropriateness of Treating, Appropriateness of Treating,

AD Classifications AD Classifications –– SpecialistsSpecialists

Very

Appropriate

Top 2 Box

10%

Mild Cognitive Imapirment Early Alzheimer's Disease

50%

26%

52%

40%

12%13%

68%

35%

13%

40%

10%29%

8% 10%

40%

28%16%

8% 6%18%

Total Australia Canada France Germany Italy Japan Spain UK US

Appropriate

Not

Appropriate

Bottom 2

Box

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCIESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCIDonepezilo

Galantamina

Rivastigmina

Vitamina E

Acetil-carnitina

Ampakina

Estrógenos-progestágenos

Estudios finalizadosEstudios finalizados

Estudios en marchaEstudios en marchaGinkgo bilobaGinkgo biloba

NicotinaNicotinaRofecoxibRofecoxibPiracetamPiracetam

Futuros estudiosFuturos estudiosMemantinaMemantina

Factores de crecimiento nerviosoFactores de crecimiento nerviosoInhibidores gamma y beta Inhibidores gamma y beta secretasasecretasa

InmunizaciónInmunizaciónEstatinasEstatinas

Terapias cognitivasTerapias cognitivas

Ningún fármaco aprobado para MCI(FDA, EMEA)

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCIESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCI

1.- Identificar causas tratables: hipotiroidismo, anemia, déficit vitamínico

2.- Control de factores de riesgo cerebrovascular: HTA, diabetes, hipercolesterolemia, FA

3.- Detección y manejo precoz de depresión

4.- Seguimiento estrecho del paciente para detectar progresión

En pacientes con deterioro cognitivo ligero:En pacientes con deterioro cognitivo ligero:

Estudios finalizadosEstudios finalizados

�Donepezilo: Sintomático/ Conversión sólo 18 meses

�Galantamina: Problema de seguridad. Sólo sintomático.

�Rivastigmina: Finalizado en 2003. Sin datos comunicados

�Vitamina E: Negativo Sintomático/ Conversión

�Acetil-carnitina: Sintomático, datos de poco peso.

�Ampakina: Negativo sintomático.

�Estrógenos-progestágenos: Negativo en prevención primaria

Absolutas:

Hipersensibilidad a farmacos

Insuficiencia renal y/o hepática

Relativas

Trastornos del ritmo

Ulcera gastroduodenal activa

Administracion de AINEs

CONTRAINDICACIONES

IAChE

Epilepsia

E.P.O.C., asma

Nauseas, vomitos, diarrea, anorexia, pérdida peso

Temblor, alteración del sueño, calambres

EFECTOS ADVERSOS

Memantine Improves Cognition and Reduces

Alzheimer´s-Like Neuropathology in Transgenic

Mouse. Am J Pathol 2010; 176: 870-880

CONCLUSIONS:

Memantine significantly reduced the levels of insoluble amyloid β, Memantine significantly reduced the levels of insoluble amyloid β,

prefibrillar soluble oligomers and fibrilar oligomers. Memantine also

was associated with a decline in the levels of total tau and

hyperphosphorylated tau. These results suggest that the effects of

memantine treatment on AD brain include disease modification and

prevention of synaptic dysfunction

Haloperidol Tioridaz. Clozapina Olanzap. Risperid.

Anticolinergicos + ++ ++ 0 0/+

Sedación + ++ ++ ++ 0

Hipotensión + ++ ++ 0 +

Efectos adversos

Extrapiramidales ++ ++ 0 0/+ +

Obesidad + ++ ++ 0 +

Convulsiones 0 0 ++ 0 0

Agranulocitosis 0 + ++ 0 0

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCIESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN MCI

Hay Hay queque seguirseguir adelanteadelante !!

AAN Practice Parameter (Petersen et al 2001) AAN Practice Parameter (Petersen et al 2001) Recomendación:Recomendación:Recomendación:Recomendación:

“There were sufficient data to recommend the evaluation “There were sufficient data to recommend the evaluation

and clinical monitoring of persons with mild cognitive and clinical monitoring of persons with mild cognitive

impairment due to their increased risk for developing impairment due to their increased risk for developing

dementia”dementia”

Consejos para una buena

memoria• Seguir una dieta adecuada

• Realizar ejercicio habitualmente

• Evitar toxicos: tabaco, alcohol

• Seguir las indicaciones medicas

• Controlar la tension arterial

• Prevenir accidentes y evitar traumas

• Mantener actividad mental

• Participacion en la comunidad, aficciones y vida social activa

Terapias no

farmacológicas• Reminiscencia

• Orientación a la realidad

• Psicomotricidad/Cinesiterapia• Psicomotricidad/Cinesiterapia

• Estimulación cognitiva

• Actividades ocupacionales

• Técnicas de modificación de la conducta

• Actuaciones sociales

Comorbilidad y demencia• N: 276 Edad: 81,1 ± 6,2 años

• Nº farmacos 5,5±2,5

• Enfermedades• Hipertension arterial: 54 %• Hipertension arterial: 54 %

• Diabetes Mellitus 26 %

• Dislipemia 25,6

• E.P.O.C. 13,7

• Insuf. Cardiaca 12,2

• Neoplasias 8,2

Formiga F. Rev Clin Esp 2008; Jan 16-31