Α. Επισήμανση κυττάρων του αίματοςΒ. Στοχευμένα Ραδιοφάρμακα Γ. Θεραπευτικά ραδιοφάρμακα

Α. Επισήμανση κυττάρων του αίματοςΑ. Επισήμανση κυττάρων του αίματος

• Επισήμανση λευκών αιμοσφαιρίων (φλεγμονή)• Επισήμανση ερυθρών αιμοσφαιρίων (δεξαμενή

αίματος/εσ. αιμορραγία, απεικόνιση σπλήνας)• Επισήμανση αιμοπεταλίων (απεικόνιση θρόμβων)

Απομόνωση ερυθρών και λευκών Απομόνωση ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίωναιμοσφαιρίων

Επισήμανση ερυθρών αιμοσφαιρίων με Επισήμανση ερυθρών αιμοσφαιρίων με 9999mmTcTc--υπερτεχνητικό και πυροφωσφορικό νάτριουπερτεχνητικό και πυροφωσφορικό νάτριο

• Α΄ in-vivo μέθοδος: α) ανασύσταση του προσκευάσματος πυροφωσφορικό-SnCl2 με φυσιολογικό ορό, β) Χορήγηση του ανασυσταθέντος σκευάσματος ενδοφλεβίως και γ) μετά από 30 min χορήγηση ενδοφλεβίως 99mTcO4

-.• Β΄ in-vitro μέθοδος: α) Λαμβάνονται 10-15 ml αίματος του

ασθενούς, β) αναμιγνύονται με ανασυσταθέν προσκεύασμα πυροφωσφορικό-SnCl2 με φυσιολογικό ορό, γ) απομονώνονται τα ερυθρά αιμοσφαίρια με φυγοκέντρηση και δ) προστίθενται υπερτεχνητικό 99mTcO4

- και μετά από 5 min τα επισημασμένα ερυθροκύτταρα χορηγούνται στον ασθενή.

• Μετουσιωμένα 99mTc-ερυθροκύτταρα: Τα επισημασμένα ερυθροκύτταρα θερμαίνονται στους 50 0C για 20 min και μετά χορηγούνται στον ασθενή.

9999mmTc-Tc-ερυθροκύτταρα (πυροφωσφορικό-ερυθροκύτταρα (πυροφωσφορικό-SnClSnCl22 + + 99m99mTcOTcO44

--))

• Περιγραφή του προτεινόμενου μηχανισμού επισήμανσης:

I. Πυροφωσφορικό-Sn(II) προσλαμβάνονται από τα ερυθροκύτταρα.

II. Ο SnCl2 παραμένει σε ανηγμένη μορφή λόγω της παρουσίας γλουταθειόνης

III. Μετά γίνεται η χορήγηση των 99mTcO4- τα οποία

παραλαμβάνονται από τα ερυθροκύτταρα, ανάγονται και δεσμεύονται από τις πρωτεΐνες

Χρήσεις 99mTc-ερυθροκύτταρα

• Χρήσεις: I. 99mTc-ερυθροκύτταρα:

i. Ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία για την συνολική εκτίμηση της καρδιακής λειτουργίας (κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας),

ii. Σπινθηρογράφηση της αιματικής δεξαμενής

iii. Προσδιορισμός όγκου του αίματος

II. 99mTc-ερυθροκύτταρα μετουσιωμένα:

i. απεικόνιση σπλήνος (σπληνομεγαλία)

Επισήμανση ερυθρών αιμοσφαιρίων με Επισήμανση ερυθρών αιμοσφαιρίων με [[5151Cr]-Cr]-χρωμικό χρωμικό νάτριο (νάτριο (Natrii Chromatis (Natrii Chromatis (5151Cr) solutio sterilisCr) solutio sterilis))

• Πυρηνικές ιδιότητες 51Cr: t1/2 =27.7 d, γ= 370 keV• Συλλέγονται 20-30 mL αίματος (σε σύριγγα που περιέχει

ηπαρίνη)• Το αίμα αναμιγνύεται με διάλυμα Νa 51CrO4 και

επωάζεται στους 37 0C για 20 min.• Η αντίδραση σταματά με προσθήκη ασκορβικού οξέος

(που ανάγει το Cr6+ σε Cr3+)• Tα ερυθροκύτταρα φυγοκεντρούνται, εκπλύνονται σε

φυσιολογικό ορό και επανεγχέονται στον ασθενή.• Μηχανισμός επισήμανσης: το εξασθενές χρώμιο

συνδέεται με την αιμογλοβίνη ενώ το τρισθενές όχι• Χρήση: Προσδιορισμός όγκου του αίματος, χρόνος

ημιζωής ερυθροκυττάρων

Μέτρηση όγκου ερυθρών αιμοσφαιρίων

I. Λαμβάνονται δείγματα αίματος στα 10, 20, 60 min μετά τη χορήγηση

II. Γίνεται με βάση το νόμο της αραίωσης: C1V1=C2V2

• C1= η αρχική ραδιενέργεια των κυττάρων μετά την επισήμανση• V1= o όγκος των επισημασμένων ερυθροκυττάρων• C2= η ραδιενέργεια του δείγματος που ελήφθη κάποια χρονική

στιγμή• V2= o όγκος των ερυθρών αιμοσφαιρίων• Πχ. C1= 15x106cpm/ml,V1=1mL, C2=5x103cpm/ml

V2=3000mL

• Διάγνωση πολυκυτταραιμίας αυξημένος όγκος ερυθρών αιμοσφαιρών

Επισήμανση λευκών αιμοσφαιρίωνΕπισήμανση λευκών αιμοσφαιρίων

• Απομόνωση λευκών αιμοσφαιρίων από τον ασθενή με φυγοκέντρηση των κυττάρων

• Επώαση με το ραδιοφάρμακο 99mTc-HMPAO ή 111In-οξίνη• Χορήγηση των επισημασμένων κυττάρων στον ασθενή• Τα επισημασμένα κύτταρα δεν πρέπει να παραμένουν παραπάνω

από 5 hr.

Μηχανισμός εντόπισης ραδιοφαρμάκου

• 111Cd (p, n) 111In• 111In (t1/2= 2.8 d) : σύλληψη ηλεκτρονίου, 173 keV, 245

keV

Μηχανισμός εντόπισης ραδιοφαρμάκου

Χρήσεις επισημασμένων λευκών Χρήσεις επισημασμένων λευκών αιμοσφαιρίωναιμοσφαιρίων

• Απεικόνιση της λοίμωξης-φλεγμονής– 95% ευαισθησία– Απεικόνιση λοιμώξεων γαστρεντερικού,

νεφρικού συστήματος– Μηχανισμός εντόπισης: χημόταξη

λευκοκυττάρων στη περιοχή της φλεγμονής

Γάλλιο-67 κιτρικό (Γάλλιο-67 κιτρικό (6767Ga-citrate)Ga-citrate)

• 68Zn (p, 2n) 67Ga

• 67GaCl3 + κιτρικό νάτριο 67Ga-κιτρικό (pH 5-8)

• 67Ga (t1/2= 72 h) : σύλληψη ηλεκτρονίου, φωτόνια 93, 184, 300 keV

• Χρήσεις: απεικόνιση της φλεγμονής, εντόπιση νεοπλασίας

ΡαδιοαλογόναΡαδιοαλογόνα

ΡαδιοαλογόναΧρόνος ημιζωής

Είδος εκπομπής Εφαρμογή

18F 18Ο(p, n)18F 110 m β+ ( γ=511 keV) PET Απεικόνιση

123I 123Τe(p,n)123I 13.2 h γ (159 keV) SPECT Απεικόνιση

125I124Xe(n,γ)125mXe→125I 59.4 d

γ (35.5 keV)Auger e- Θεραπεία/in vitro

131I 130Τe(n,γ)131Te131I 8.02 dβ- (606 keV), γ (364.5 keV)

Θεραπεία/Διάγνωση

Διάγνωση και θεραπεία με ραδιενεργό Διάγνωση και θεραπεία με ραδιενεργό ΝΝaa123/131123/131I.I.

• Na131I , Natrii iodidi (131I) capsulae ad usum diagnosticum, Natrii iodidi (131I) capsulae ad usum therapeuticium, Natrii iodidi (131I) solutio

• Ραδιονουκλιδική καθαρότητα > 99.9%• Περιέχουν αναγωγικό παράγοντα για την

αναγωγή των οξειδωμένων ιόντων ιωδίου σε ιωδιούχα.

• Προσμίξεις: Ι-133, Ι-135, ΝaΙΟ3

• Per os βιοκατανομή: – μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα 3 hr. – 90% απέκκριση από τους νεφρούς, 50% στις 24 h– Πρόσληψη στον θυρεοειδή 10-35 % 24 h pi

• Xρήσεις: δοσιμετρία και θεραπεία βρογχοκήλης, καρκίνου θυρεοειδούς, υπερθυρεοειδισμού.

ΡαδιοϊωδίωσηΡαδιοϊωδίωση πρωτεϊνών σε κατάλοιπο πρωτεϊνών σε κατάλοιπο τυροσίνης (ηλεκτρονιόφιλη μέθοδος)τυροσίνης (ηλεκτρονιόφιλη μέθοδος)

NN

N N

O

O

ClCl

Cl Cl

Iodogen

S

O O

NH

Cl

Chloramine-T

Na*I

H+

S

O O

NH2 + *IClElectrophile

Οξείδωση του Ι- σε Ι+ με οξειδωτικά μέσα, όπως: υπεροξικό οξύ, χλωραμίνη-Τ, Ν-χλωροηλεκτριμίδιο, ιωδογόνο κ.α. Ή:

*Ι + ICl I- + *ICl

ιωδογόνο

125125Ι-αλβουμίνηΙ-αλβουμίνη(Μέτρηση όγκου του αίματος)(Μέτρηση όγκου του αίματος)

• Ανθρώπινη λευκωματίνη επισημαίνεται με 125Ι με χλωραμίνη-Τ/ιωδογόνο.

• Το ελεύθεριο ιόν ιωδίου απομακρύνεται με ανιονανταλλακτική ρητίνη και τελική στείρα διήθηση.

• Μέθοδος: Εγχέεται γνωστή ποσότητα 125Ι-ΗSA και κατόπιν λαμβάνονται δείγματα σε χρόνους 10, 20 , 30 min μετά την έγχυση.

• Μετράται η ραδιενέργεια των δειγμάτων.• Κατασκευάζεται καμπύλη ραδιενέργειας=f(t) γιατί η

αλβουμίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ ~ 15% ανά ώρα.• Χρησιμοποιείται ο νόμος αραίωσης: C1V1=C2V2

• C1= η χορηγούμενη ραδιενέργεια • V1= o όγκος της ένεσης• C2= η ραδιενέργεια που υπολογίζεται από τη καμπύλη ότι

αντιστοιχεί στο t=0• V2= o όγκος του πλάσματος

[[131131Ι]-Μετα-ιωδοβενζυλογουανιδίνη, [Ι]-Μετα-ιωδοβενζυλογουανιδίνη, [131131Ι]-ΜΙ]-ΜIBGIBG ((Iobenguane)Iobenguane)

Μηχ. Δράσης: Δομικά μοιάζει με τη νορ-επινεφρίνη, έτσι προσλαμβάνεται εκλεκτικά από νευροενδοκρινείς όγκους.Φαρμακοκινητική: Εντόπιση στο μυελό των επινεφριδίων, στον αδρενεργικό ιστό και στο μυοκάρδιο.

33% στο ήπαρ70-90 % αποβάλλεται από τα ούρα εντός 4 ημ.

Χρήσεις: Διάγνωση ή θεραπεία καρκίνου: νευροβλαστώματος και φαιοχρωμοκυτώματος.

Iobenguani (131I) solutio iniectabilis ad usum diagnosticum: Ειδική ραδιενέργεια >20 GBq/gr iobenguane

Iobenguani (131I) solutio iniectabilis ad usum therapeuticum: Ειδική ραδιενέργεια >400 GBq/gr iobenguane

113131Ι-ορθοϊππουρικό νάτριοΙ-ορθοϊππουρικό νάτριο((Natrii iodohippourati (Natrii iodohippourati (131131I) solutio iniectabilis)I) solutio iniectabilis)

• Ραδιοεπισήμανση με ραδιοϊσοτοπική ανταλλαγή• Ραδιοχημική καθαρότητα: 97%, προσμίξεις ορθο-ιωδο-βενζοϊκό• Φαρμακοκινητική: 60-70% σύνδεση σε πρωτεΐνες

– Απέκκριση μεσω νεφρ. Σωληναρίων και σπειραματική διήθηση (20%)

– Σε νεφρική δυσλειτουργία 5% ηπατοχολική απέκκριση• Χρήσεις: μελέτη της λειτουργίας των νεφρών, νεφρόγραμμα

– Προσδιορισμός της ενεργούς νεφρικής αιματικής ροής– Διάγνωση απόφραξεων ουροφόρων οδών

HN

O

NaOOC

I Na131I

100 0C

HN

O

NaOOC

131I

Μελέτη της απορρόφησης της ραδιενεργού Μελέτη της απορρόφησης της ραδιενεργού Βιταμίνης ΒΒιταμίνης Β1212 ( (57/5857/58Co-Co-κοβαλαμίνη)κοβαλαμίνη)

• 57/58Co-κυανοκοβαλαμίνη, Cyanocobalamini (57Co) capsulae/ solutio, Cyanocobalamini (58Co) capsulae/ solutio,

• 57Co: t1/2= 271 d, γ= 0.122 ΜeV• 58Co: t1/2= 70.9 d, γ= 0.811 ΜeV, γ (εξαΰλωσης)=0.511 ΜeV• H επισημασμένη βιταμίνη Β12 παρασκευάζεται με βιοσύνθεση από

κατάλληλο μικροοργανισμό σε διάλυμα στο οποίο περιέχεται το ραδιενεργό κοβάλτιο.

• pH 4-5, ευαίσθητο στο φως (φυλάσσεται για 6 μήνες σε σκοτεινό μέρος στους 5 0C).

• Per os ή ενδοφλεβίως• Χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της μεγαλοβλαστικής αναιμίας

και για τη διάγνωση παθήσεων που εμφανίζουν αμωμαλίες στην απορρόφηση της βιταμίνης Β12.

• Schilling Test: Χορηγείται μίγμα ελεύθερης 57Co-B12 και 58Co-B12 συνδεδεμένης με τον ενδογενή παράγοντα (μυκοπρωτεΐνη απορρόφησης Β12 στο δωδεκαδάκτυλο). Λαμβάνονται τα ούρα του πρώτου 24ώρου. (Φυσιολογικά απεκκρίνεται το 10-15% ελεύθερης Β12. Σε παθολογικές καταστάσεις δεν απεκκρίνεται η ελεύθερη, μόνο η συνδεδεμένη Β12)

Απεικόνιση αιματικής ροής μυοκαρδίου Απεικόνιση αιματικής ροής μυοκαρδίου με με 201201TlClTlCl

• 201TlCl: t1/2 =73.1 h, γ=70 keV

• Μηχανισμός εντόπισης στο μυοκάρδιο: μεταφέρεται μέσω των αντλιών Na+/K+ ATP, όπως τα ιόντα Κ+.

• Χρήσεις: Διάγνωση ισχαιμίας, εμφράγματος μυοκαρδίου.

• Φαρμακοκινητική: Η κατακράτηση του 201Tl από τα μυοκύτταρα δεν οφείλεται μόνο στο πρώτο πέρασμα από τη στεφανιαία αρτηρία, αλλά και σε επανακατανομή του φαρμάκου. Σε ισχαιμικό μυοκάρδιο αρχικά φαίνεται ελλιπής η άρδευση αλλά οι καθυστερημένες εικόνες τείνουν στο φυσιολογικό.

Ραδιοφάρμακα κυκλοτρονίουΡαδιοφάρμακα κυκλοτρονίουΠλεονεκτήματα-μειονεκτήματα ΡΕΤΠλεονεκτήματα-μειονεκτήματα ΡΕΤ

• Επισήμανση βιομορίων με διατήρηση δραστικότητας

• Καλύτερη ποιότητα απεικόνισης λόγω τεχνολογίας ΡΕΤ

• Μικρός χρόνος ημιζωής: δυσκολία ετοιμασίας ραδιοσκευασμάτων, ειδικές αυτοματοποιημένες εγκαταστάσεις, παρουσία κυκλοτρονίου στη μονάδα εφαρμογής ραδιοφαρμάκων

• Υψηλό κόστος

Μηχανισμοί εντόπισης ραδιοφαρμάκων

• Παθητική διάχυση• Ιοντοανταλλαγή• Εγκλωβισμός σε τριχοειδή αγγεία• Φαγοκύτωση• Ενεργός μεταφορά• Απομάκρυνση κυττάρων• Χημόταξη• Μεταβολισμός• Σύνδεση με υποδοχείς• Σύζευξη αντιγόνου-αντισώματος

ΕπισήμανσηΒιομορίων/Βιοδραστικών μορίων

ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Επισήμανση με Επισήμανση με F-18F-18

• Παραγωγή 18F: 18Ο(p,n)18F ή 20He(d,α)18F• H2

18O K18F• 18O2 18F2

(χρησιμοποιείται το 50%, υπάρχει και F2

φορέας)

• 20He 18F2

• 18F2 + CH3CO2NH4 CH3CO218F + NH4

18F• Ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση: 18F2, CH3CO2

18F• Πυρηνοφιλη υποκατάσταση: Κ[222]/ 18F-

N

O O

N

O O

O OK

Mέθοδοι επισήμανσης φθοροδεοξυγλυκόζης

Αυτοματοποιημένος κλωβός παρασκευής Αυτοματοποιημένος κλωβός παρασκευής [[1818F]-F]-FDGFDG

Μηχανισμός πρόσληψης και κατακράτησης Μηχανισμός πρόσληψης και κατακράτησης [[1818FF]-]-FDGFDG

• Μέτρηση μεταβολισμού γλυκόζης σε μυοκάρδιο, όγκους και εγκέφαλο• Χρησιμοποιείται για απεικόνιση λεμφώματος, καρκίνου του πνεύμονα,

λαιμού, κεφαλής, μαστού, καρκινώματος οισοφάγου, γαστρεντερικού καρκίνου

• Χρήση για διάγνωση πρωτογενούς και μεταστατικού καρκίνου και για την παρακολούθηση της θεραπευτικής αγωγής

Απεικόνιση όγκου με Απεικόνιση όγκου με [[1818F]-FDGF]-FDG

Απεικόνιση προ χημειοθεραπείας

Απεικόνιση μετά τηχημειοθεραπεία

Τεχνολογία μονοκλωνικών αντισωμάτων

Επισημασμένα αντισώματαΡαδιοανοσοδιάγνωση/Ραδιοανοσοθεραπεία

• Πλεονεκτήματα: υψηλή εξειδίκευση, βιοτεχνολογία μονοκλωνικών αντισωμάτων (στόχευση καρκινικών κυττάρων)

• Μειονεκτήματα:I. Μεγάλο μέγεθος: αργή φαρμακοκινητική, συσσώρευση σε υγιείς ιστούς και αίμαII. Συσσώρευση σε ήπαρ, σπλήνα και νεφρούς III. Ανοσοαντίδραση

(Fab’)2 Fab

Χιμαιρικά και ανθρωποποιημένα: χαμηλότερη ανοσογονικότητα(Fab’)2, Fab: χαμηλότερη ανοσογονικότητα, ταχύτερη φαρμακοκινητική

Επισήμανση Αντισώματος με 99mTc1. Άμεση επισήμανση με συναρμογή του οξοτεχνητικού(V) πυρήνα

με ελεύθερες θειόλες καταλοίπων κυστεϊνης των αντισωμάτων.

•CEA-Scan: 99mTc-CEA (Fab’, murine IgG1, IMMU-4), άμεση επισήμανση.

•Χρήση: ανίχνευση καρκίνου του παχέος εντέρου (καρκινοεμβυονικό αντιγόνο) στη κοιλιακή περιοχή (επανάκαμψη, μεταστάσεις, διάγνωση σταδίου της νόσου)

Επισήμανση μέσω διλειτουργικού συναρμοτή

2. Επισήμανση μέσω διλειτουργικού συναρμοτή (Ν2S2) και μετά σύζευξη με το αντίσωμα μέσω αμιδικού δεσμού, ελεύθερης ε-αμινομάδας λυσίνης

S

NH HN

S

OO

COOH

OO

+ 99mTcO4- + Na2S2O4

S

N N

S

OO

COOH

Tc

O

N C N RR+

HO

F F

FF

S

N N

S

OO

Tc

O

O

O

F F

FF

Ab-NH2

S

N N

S

OO

Tc

O

O

NH

Ab

•Verluma: 99mTc-NR-LU-10 (Fab’, murine IgG2b, χηλικό συναρμοτή) • Χρήση: Διάγνωση καρκίνου πνευμόνων

Διαγνωστικά ραδιοφάρμακα 111In για τη διάγνωση νευροενδοκρινικών καρκίνων

Περιέχει το οκταπεπτίδιο «οκτρεοτίδιο», ένα συνθετικό ανάλογο της ενδογενούς ορμόνης «σωματοστατίνης» και συνδέεται στους υποδοχείς σωματοστατίνηςΟι υποδοχείς σωματοστατίνης βρίσκονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων όπως καρκινώματος, γαστρινώματος, νευροβλαστώματος, αδενώματος της υπόφυσης και μυελοειδούς καρκινώματος του θυρεοειδούς αδένα.

Θεραπευτικό ραδιοφάρμακο Θεραπευτικό ραδιοφάρμακο 186/188186/188Re-HEDPRe-HEDP

Υδροξυαπατίτης (69% οστών): Ca10(PO4)6(OH)2Σύνδεση ραδιοφαρμάκου με τον υδροξυαπατίτη των οστών

186Re: (t1/290,6 h, β-=1, 075ΜeV, γ 137 ΚeV) 185Re(n,γ) 186Re188Re: (t1/217 h, β-=2,11ΜeV, γ 155 ΚeV) γεννήτρια 188W/188Re

Σύνθεση ραδιοφαρμάκου 186/188186/188Re-HEDPRe-HEDP::186/188186/188ReOReO44

-- + SnCl + SnCl22 + HEDP + HEDP 186/188186/188Re-HEDPRe-HEDP

Χρήση:

Απάλυνση πόνων οφειλόμενων στις οστικές μεταστάσεις

ΜΕΘΟΔΟΣ ΣΥΝΔΕΣΗΣ ΜΕ ΔΙΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟ ΣΥΝΑΡΜΟΤΗΜΕΘΟΔΟΣ ΣΥΝΔΕΣΗΣ ΜΕ ΔΙΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟ ΣΥΝΑΡΜΟΤΗΑναφέρεται σε ένωση η οποία διαθέτει κατάλληλο σύστημα ατόμων Αναφέρεται σε ένωση η οποία διαθέτει κατάλληλο σύστημα ατόμων δοτών για τη συναρμογή του μετάλλου και επιπλέον φέρει μια ομάδα η δοτών για τη συναρμογή του μετάλλου και επιπλέον φέρει μια ομάδα η οποία μπορεί να σχηματίσει ομοιοπολικό δεσμό με βιομόριοοποία μπορεί να σχηματίσει ομοιοπολικό δεσμό με βιομόριο

EEικόνα ικόνα SPECTSPECT από από εγκέφαλο που ελήφθησαν εγκέφαλο που ελήφθησαν με χρήση του με χρήση του ραδιοφαρμάκου ραδιοφαρμάκου 99m99mTcTc--TRODATTRODAT..

Σχεδιασμός στοχευμένων ραδιοφαρμάκων: νεότερες προσεγγίσεις

99mTc-TRODAT:Σύμπλοκο του οξοτεχνητίου με διαμινοδιθειόλη, συζευγμένο με ανάλογο της κοκαΐνης για την ανίχνευση των μεταφορέων ντοπαμίνης στον εγκέφαλο.Χρήση: Διάγνωση Parkinson