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TRUCS RÉGIONAUX EN DIABÉTOLOGIEDenis Chauret MD FRCPC FACP

Directeur médical, Clinique du diabète MontfortProfesseur agrégé de médecine

Université d’Ottawa

OBJECTIFS

A la suite de cette présentation, le participant sera en mesure d’:

• Apprivoiser ou contrer les embûches de la polymédication

• Identifier la place des différentes molécules dans le choix du traitement

AGENDA

• Les “vieilles” pilules

• Les incrétines

• Les insulines

• 3 nouvelles informations

2

Cas : MARIE

MarieDiabète de type 2 depuis 2 ans

Traitement actuelModifications du mode de vie

Atorvastatine 40 mg dieRamipril 10 mg die

Tableau cliniqueFemme de 51 ansIMC : 33 kg/m2 (obésité de classe I)Tour de taille : 90 cmA1C = 8,2 %GPP = 10,2 mmol/LGJ = 8,5 mmol/L Tension artérielle = 130/76 mmHgTaux légèrement élevé de TG; LDL < 2,0

Antécédents personnels Enseignante à l’école secondaire Un verre de vin 2 fois par semaineUne petite marche 3 fois par semaineInsatisfaite de son poids

Antécédents médicaux Pas d’antécédents familiaux de diabète Antécédents familiaux de maladie coronarienne

Sujet fictif

Cas : MARIE

Sujet fictif

« J’essaie de surveiller mon poids et de faire plus d’exercice! Ça m’inquiète d’ajouter un médicament pour le diabète. J’ai entendu dire que certains font engraisser et qu’on peut faire

une crise d’hypo. »

Amorcer l’insulinothérapie± metformine

Évaluation clinique et instauration de la thérapie nutritionnelle et de l'activité physique

Hyperglycémie symptomatique avec décompensation métabolique

HbA1C ≥ 9,0 % HbA1C < 9,0 %

Amorcer le traitementpar la metformine

Amorcer la pharmacothérapie sur-le-champ, sans attendre de connaître l'effet des interventions axées sur le mode de vie; envisager d'amorcer le traitement par la

metformine en association à un autre médicament ou d’amorcer l'insulinothérapie

Objectif non atteint

Ajouter un 2e médicament, soit celui qui convient le mieux selon les avantages et les inconvénientsde chacun : • Inhibiteur de l’alpha-glucosidase • Incrétine • Insuline • Thiazolidinedione• Sécrétagogue de l'insuline (méglitinide, sulfonylurée) • Médicament anti-obésité

Objectif non atteint

Ajouter un médicament d'une autre classe; OU ajouter une injection d'insuline basaleau coucher à l'autre ou aux autres médicaments; OU intensifier l'insulinothérapie

Des ajustements posologiques et/ou l’ajout d’autresantihyperglycémiants oraux en temps opportun devraient permettre

d’atteindre le taux d’HbA1C visé en l’espace de 6 à 12 mois.

MO

DE

DE

VIE

3

Sites d'action des traitements existants

Adapté de Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl. 1):S32–S40.Nattrass M, Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999;13:309–29.

↓ ABSORPTION DU GLUCOSE

MUSCLE

PANCRÉAS

SÉCRÉTAGOGUES DE L’INSULINESulfonylurées : gliclazide, glyburide, glimépirideMéglitinides : répaglinide, natéglinide

TISSU ADIPEUX

FOIE

Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase : acarbose

INTESTIN

INCRÉTINESInhibiteurs de la DPP-4 : sitagliptine

Agonistes du GLP-1 : éxénatide, liraglutide

↑ Insuline↓ Glucagon

INSULINOSENSIBILISANTSThiazolidinediones : rosiglitazone et

pioglitazone (metformine)

↓ PRODUCTION DE GLUCOSEMetformine

(thiazolidinediones)

DPP-4 = dipeptidyl peptidase GLP-1 = glucagon-like peptide 1

Détérioration progressive de la fonction des cellules bêta et glycémie – Étude UKPDS

UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995;44:1249-1258.

La fonction des cellules βse détériore, tandis que…

... l'hyperglycémieaugmente.

UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; sulf. = sulfonyluréeTx = traitement; HbA1c = hémoglobine glycosylée

Fonc

tion

des

cellu

lesβ

(%)

0 1 2 3 4 6Années

0

50

75

100

Diète/Tx classique (n = 376)Metformine (n = 159)Sulf./Tx énergique (n = 511)

25

5

Taux

d’H

bA1C

(%)

0 1 2 3 4 6Années

0

8

9

10

Diète/Tx classique (n = 297)Metformine (n = 251)Sulf./Tx énergique (n = 695)

7

5

6

Prise en charge conservatrice de la glycémie : vouée à l’échec

Adapté de Campbell IW. Br J Cardiol 2000;7:625-31.

7

6

9

8HbA

1C(%

)

10

AAO en monothérapie

Diète et exercice

Association d’AAO

AAO + insulinede base

Augm. dosede l’AAO en

monothérapie

Durée du diabète

AAO + multiplesinjections quoti-

diennes d’insuline

HbA1C = 7 %

AAO = agent antidiabétique oral

HbA1C = 6,5 %

4

Prise en charge énergique de la glycémie – atteinte des valeurs cibles

Adapté de Del Prato S et al. Int J Clin Pract 2005;59:1345-55.

AAO + insuline de base AAO + multiples injections

quotidiennes d'insuline

AAO en monothérapie

Association d’AAO

Augm. doses des AAO

7

6

9

8

10

Durée du diabète

HbA1C = 7 %

AAO = agent antidiabétique oral

HbA1C = 6,5 %

HbA

1C(%

)

MetformineAvantages

• Baisse de 1 à 2 % du taux d'HbA1C

• Hypoglycémie rare• Aucun gain pondéral• Profil lipidique

favorable

Inconvénients

• Effets indésirables gastro-intestinaux dans jusqu'à 50 % des cas

• Contre-indiqué : ClCr < 30 mL/min ouinsuffisance hépatique.

• Carence en vitamine B12 lorsd'un usage prolongé (10-30 %)

De Fronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303. Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-72.Knowler WC et al. N Engl J Med 2002;346:393-403.Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’ACD. Can J Diabetes 2008;32(Suppl. 1):S1-S201.

Relation Dose-Efficacité

Riddle M. Combiningsulfonylureas and other oral agents. Am J of Med. 2000; 108(6A):15S-22S.

Tableau «théorique» sur la relation dose-efficacité de plusieurs médicaments, démontrant que ½-dose assure > 50 % de l’effet thérapeutique maximal, tout en minimisant les effets secondaires qui apparaissent souvent aux doses plus élevées.

Maximale

½-dose

½-dose Maximale

Effet Thérapeutique

Effet secondaire

Effic

acité

Dose

5

Metformine – Courbe de la réponseen fonction de la dose

Riddle M. Am J Med 2000;108(Suppl. 6a):15S-22S.

Courbe de la réponse en fonction de la dose de metformine, illustrant les baisses du taux d'HbA1C et les effets gastro-intestinaux liés à la dose.

30

20

10

0 500 1 000 1 500 2 000 2 5000

0,5

1,0

1,5

2,0

Dose

Pat

ient

s ay

antd

es e

ffets

GI (

%)

HbA

1C–

Réd

uctio

nvs

plac

ebo

(%)

METFORMINE ET REIN

Cl cr > 60: OK

Cl cr 30-60: 500 mg po BID

Cl cr < 30: NON

Thiazolidinediones : rosiglitazoneet pioglitazone

Avantages

• Baisse de 1 à 2 % du tauxd'HbA1C

• Hypoglycémie rare• Effet le plus durable sur la

glycémie durant l'étudeADOPT

Inconvénients

• Début d'action lent• Gain pondéral (rapport

taille-hanches : pas ↑) • Œdème périphérique (3-

5 %)• Insuffisance cardiaque

(< 1-2 %; RR : environ 1,5-2)

Knowler WC et al. Diabetes 2005; 54:1150-6. Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’ACD. Can J Diabetes 2008;32(Suppl. 1):S1-S201.

6

Étude ADOPT – La rosiglitazone ralentit la détérioration de la fonction des cellules bêta

Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427–43.

*p = significatif vs rosiglitazoneTaux de détérioration de la fonction des cellules β du 6e mois à la 5e année (analyse HOMA)

Taux

annu

elde

dét

ério

ratio

nde

la fo

nctio

nde

s ce

llule

s β

(%)

–10

–2

0

–6

–4

–8

–2,0

–3,1*

–6,1*

GlyburideMetformineRosiglitazone

Fonction des cellules β

Autres données – La rosiglitazoneest-elle associée à un risque cardiovasculaire?

Diamond GA et al. Arch Intern Med 2007;147:578–581 | Home PD. N Engl J Med 2009 | Cobitz A et al. Pharmaco Epid Drug Safety 2008. | Rosen CJ. N Engl J Med 2007;357:844–46 | Lago RM et al. Lancet2007;370:1129–36 | Nissen SE et al. N Engl J Med. 2007;356:2457-71 | Khan SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43 | ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59 | VADT Investigators. Présentéà la réunion annuelle de l'ADA, juin 2008 | Mannucci E et al. Int J of Cardiol 2009. [Publication en lignepréalable à l’impression].

Analyse intégrée des essaiscliniques GSK/FDA

Signe d'ischémie myocardique(42 essais)

Nissen et al.Signe d'IM (42 essais)

ACCORDMortalité pas liée à aucun

antidiabétique précis

ADOPTAucun risque significatif

Comparable à la metformineet aux sulfonylurées

Lago et al. LancetAucun risque

significatif Comparable à la piog.

RECORDAucun risque significatif

Comparable à la metformine et aux sulfonylurées

VADTAucun risque lié à la

rosiglitazone

IM = infarctus du myocardepiog. = pioglitazone

Mannucci et al. Meta-analysis

Aucun risque significatif avec la rosiglitazone (164 essais)

BARI-2DAucun risque lié à la rosig. selon stratégie

d’insulinosensibilisation

Sécrétagogues de l'insuline : sulfonylurées(gliclazide, glimépiride, glyburide)

Adapté de : Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-72.Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’ACD. Can J Diabetes 2008;32(Suppl. 1):S1-S201.Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.

Avantages

• Réduction de 1 à 2 % du tauxd'HbA1C

• Début d'actionrapide

Inconvénients

• Hypoglycémie (surtout le glyburide)

• Gain pondéral (surtout le glyburide)

• Perte de l’équilibre glycémique(ADOPT)

7

GLYBURIDE ET REIN

Cl cr > 60: OK

Cl cr 30-60: 5 mg po BID

Cl cr < 30: NON

Antihyperglycémiants et diabète de type 2 Classe HbA1C Hypoglycémie Avantages / Inconvénients

Inhibiteur de l’alpha-glucosidase < 1 % Rare

Meilleure maîtrise de la glycémie postprandiale; aucun effet sur le poidsEffets indésirables GI

Incrétine :inhibiteur de la DPP-4 < 1 %-2 % Rare

Meilleure maîtrise de la glycémie postprandialeAucun effet sur le poids; nouvel agent

Insuline jusqu'à > 2 % Risque important Pas de dose maximale; nombreux types; schémas posologiques souples; gain de poids

Sécrétagogue de l'insuline :

méglitinidesulfonylurée

< 1 %-2 %1 %-2 %

Minime ou modéréeMinime ou

modérément importante

Meilleure maîtrise de la glycémie postprandiale; 3 prises par jourSulfonylurées plus récentes : ↓ hypoglycémie et prise de poids

Metformine 1 %-2 % Rare Aucun effet sur le poids; étude UKPDS : ↓ manif. CV; effets GI. Éviter si ClCr < 30

Thiazolidinedione 1 %-2 % Rare Effet durable; début d'action lent; prise de poids; œdème; ICC, fractures chez des femmes

Médicament anti-obésité < 1 % AucunePerte de poids; effets indésirables GI (orlistat) Augmentation de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle (sibutramine)

Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’ACD. Can J Diabetes 2008;32(Suppl. 1):S1-S201.

INCRÉTINES

8

Modifié à partir deDrucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

GIP (1-42) actif

GLP-1 (9-36) inactif (>80 %)

GLP-1 (7-36) actif

GIP (1-42) actif

DPP-4t½ = 1–2 min

GLP-1 (7-36) actif

InhibiteurDPP-4

Libération du GLP-1 intestinal

Libération du GIP intestinal

GLP-1 (9-36) actifKKK

KKK

LL

L

LLL

Repas mixte

inhibiteurDPP-4

Nauck MA, et al. Diabetologia.1986;29:46–52; Holst JJ et al. Molecular and Cellular Endocrinology 2009;297:127-36.

L’effet incrétine

Temps (min)

20

15

10

5

0

-30 0 30 60 90 120 150 1800

20

40

60

80DT2

Effet incrétine

-30 0 30 60 90 120 150 1800

20

40

60

80

Perfusion de glucose

Temps (min)

20

15

10

5

0

Glu

cose

(mm

ol/L

)In

sulin

e (m

U/L

)

Normal

Effet incrétine

Glucose oral (50 g) Glucose IV (variable)

Dans le DT2

l’activité du GLP-1 est maintenue

mais

les taux de GLP-1 sont réduits, d’où la diminution de l’effet incrétine

L’effet incrétine est diminué dans le DT2

Promouvoir l’action du GLP-1 dans le DT2

GLP-1 (incrétine)

Repas

(hormone peptidique libérée par les cellules L du jéjunum et de l’iléon)

GLP-1 inactif

DPP-4

↓ sécrétion de glucagon

↑ sécrétion d’insuline (glucodépendante)

↑ masse des cellules β(études animales de longue durée)

Inhibiteur de la DPP-4

XAnalogue du

GLP-1

Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940; Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001;7:1399; Drucker DJ. Mol Endocrinol2003;17:161; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

↓ vidange gastrique

↓ apport alimentaire ↑ satiété

↓ production de glucose

Analogues du GLP-1 niveau pharmacologique d’action du GLP-1

Inhibiteurs de la DPP-4 niveau physiologique d’action du GLP-1

9

Liraglutide Saxagliptine SitagliptineClasse

Analogue du GLP-1 humain Inhibiteur de la DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4

Administration

Injection(sous-cutanée)

Orale Orale

Fréquence

Une fois par jour Une fois par jour Une fois par jour

Dose Dose initiale : 0,6 mgDose d’entretien :

1,2 mg (qui peut être portée à 1,8 mg selon la réponse clinique)

5 mg 100 mg

Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada Inc., 2010. Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol-Myers Squibb Canada, 2009. Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst Canada Ltée, 2010.

Aperçu des médicaments agissant sur les incrétines

Aperçu des médicaments agissant sur les incrétines et des autres antihyperglycémiants

*Moins d’hypoglycémie qu’avec les sulfonylurées quand un repas est sauté. **Les analogues du GLP-1 ne paraissent pas dans les lignes directrices de l’ACD car ils n’étaient pas en vente au Canada au moment de la publication. †La saxagliptine n’est pas mentionnée dans les lignes directrices de l’ACD car elle n’était pas en vente au Canada au moment de la publication.

Classe Effet sur le poids Hypoglycémie Inconvénients

Médicaments agissant sur les incrétines**Analogue du GLP-1 (liraglutide)Inhibiteurs de la DPP-4 (sitagliptine, saxagliptine†)

Perte

Neutre

Négligeable

Négligeable

Légères nausées temporaires

Infections des voies respiratoires supérieures

Inhibiteur des α-glucosidases

Neutre Négligeable Effets secondaires gastro-intestinaux

Insulines Gain (selon l’insuline)

Oui Surveillance nécessaire pour ajuster le nombre et le moment des injections

Sécrétagogues de l’insulineMéglitinidesSulfonylurées

GainGain

Oui*Oui

3 ou 4 prises par jour

Thiazolidinédiones Gain Négligeable Œdème, rares cas d’ICC, rares cas de fractures chez des femmes, ↑ possible du risque CV

Considérations dans le choix du médicament à ajouter à la metformine

D’après les Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’ACD; Van Gaal LF et al. Diabetologia 2003;46(Suppl 1):M44-50; Rendell MS, et al. Metab Clin Exper 2006;55:1263-81; Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada Inc., 2010; Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol-Myers Squibb Canada, 2009; Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst Canada Ltée, 2010

-4,0

-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Changem

ent pondéra

l (k

g)

Temps (semaines)

Liraglutide 1,2 mg Liraglutide 1,8 mg Sitagliptine 100 mg

Moyenne (1,96 ETM), selon l’analyse complète des données avec le report des dernières observations (LOCF)

–3,38

–2,86

–0,96

p < 0,0001dans les

2 cas

Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56

Changement pondéral :Liraglutide vs sitagliptine (chacun + metformine)

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LES INSULINES

Les analogues de l’insuline sont conçus pour reproduire la physiologie normale

Changements de l’insuline durant la journée avec un pancréas normal

Analogue prandial de l’insuline

D'après Hirsch I, Skylar J. www.endotext.org/diabetes/diabetes20/index.html

Repas Repas Repas

Analogue basal de l’insuline

Analogue prémélangé de l’insuline

Modèles de mise en route de l’insulinothérapie

Modèle A

Modèle B

Modèle C

Toute personne qui amorce une insulinothérapie doit savoir comment reconnaître et prévenir l’hypoglycémie.

Insuline basale au coucher et antihyperglycémiants

Insulines prémélangées

Traitement basal-bolus (plusieurs injections ou perfusion continue)

Le choix le plus fréquent

D’après Association canadienne du diabète. Canadian Journal of Diabetes 2008; 32:Annexe 3.

11

Modèle AInsuline basale au coucher et antihyperglycémiants

• But : corriger la glycémie à jeun (4,0–7,0 mmol/L).

• Ajouter 10 unités d’insuline basale au coucher.

• Ajuster la dose de 1 unité/jour jusqu’à ce que l’objectif soit atteint.

• Garder tous les agents (sauf les TZD)

D’après Association canadienne du diabète. Canadian Journal of Diabetes 2008; 32:Annexe 3.

Insulines basales

Type d’insuline (marque) Délai d’action

Pic d’action

Durée d’action

Insulines à action intermédiaireHumulin®-N

1 à 3 h 5 à 8 h Jusqu’à 18 hNovolin®ge NPH

Analogues de l’insuline à action prolongéeInsuline détémir (Levemir®)

90 min Sans objet Jusqu’à 24 hInsuline glargine (Lantus®)

D’après Association canadienne du diabète. Canadian Journal of Diabetes 2008; 32:S53.

30%

70%

40%

60%

45%

55%

51%

49%

70%

30%

> 10,29,3–10,28,5–9,27,3–8,4< 7,3

GJ GPP

Contr

ibution (

%)

0

20

40

60

80

100

Intervalle de l’A1C (%)

GJ = glycémie à jeun; GPP = glycémie postprandiale.D'après Monnier L et al. Diabetes Care 2003; 26:881–885.

Pourquoi cibler la glycémie postprandiale?Car elle contribue à jusqu’à ~ 70 % de la charge en glucose

12

Insulines prandiales (bolus)

Type d’insuline (marque) Délai d’action

Pic d’action

Durée d’action

Analogues de l’insuline à action rapide

Insuline asparte (NovoRapid®) 10–15 min 1–1,5 h 3–5 h

Insuline glulisine (ApidraMC) 10–15 min 1–1,5 h 3–5 h

Insuline lispro (Humalog®) 10–15 min 1–2 h 3,5–4,75 h

Insulines à courte durée d’action

Humulin®-R30 min 2–3 h 6,5 h

Novolin®ge Toronto

Les analogues « doivent être envisagés »

plutôt que l’insulinerégulière.

(Lignes directrices de l’ACD)

D’après Association canadienne du diabète. Canadian Journal of Diabetes 2008; 32:S53 et S64.

Insulines prémélangées

Type d’insuline (marque) Notes

Insulines régulière et NPH prémélangées

Un flacon ou une cartouche contient un pourcentage fixe d’insuline à action rapide ou àcourte durée et un pourcentage fixe d’insuline à action intermédiaire.

Humulin® 30/70

Novolin®ge 30/70, 40/60, 50/50

Analogues de l’insuline prémélangés

Insuline asparte biphasique (NovoMix® 30)

Insuline lispro/lispro protamine (Humalog® Mix25MC

et Mix50MC)

NPH = Neutral Protamine HagedornD’après Association canadienne du diabète. Canadian Journal of Diabetes 2008; 32:S53 et S64.

Les analogues « doivent être envisagés »

plutôt que les insulinesrégulière/NPH prémélangées.

(Lignes directrices de l’ACD)

CONCLUSION

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MESSAGES CLÉS

• Metformine = premier choix

• 2e agent au choix selon discussion avec le patient

• Incrétines: neutres ou perte de poids, pas d’hypoglycémie

• Insuline: initier une insuline basale avec tous les agents (saufTZD)

• Ajouter d’autres insulines selon le profil des glycémies du patient