Framtiden är redan här –

nya patienter med gamla

sjukdomar

Lars Nilsson, ÖL

Kliniken för Hematologi, Koagulation och

strålning

SUS, Lund

Kvinna född 1980

• Från Irak, flera syskon varav två med sickelcellanemi

• Enbart blodtransfusioner i hemlandet, cholecystektomerad

pga gallstenar, ej splenektomerad.

• Till Sverige 2008 Sunderbyn: HbSS + β-talassemi +

polymorfism med ökad HbF-produktion

• Hepatit C

• Sekundär hemokromatos med S-ferritin 8000, insättes på

Desferal och Hydrea

• Lungembolisering 2009, 6 månaders Waranbeh

• Kronisk värk, Citodon

• Psykiska besvär, anti-depressiva

Kvinna född 1980

• Till Lund 2011: Hb 100, Trc 100-200, Vita 3-5

• Haptoglobin <0,1, LD 8,5, bilirubin 40-70,

retikulocyter 100-200, kreat 45

• Hb-fraktionering: HbS, HbA2 ökat, HbF ökat

• UKG: lätt ökat tryck i hö kammaren

• S-ferritin 200, leverprover lätt påverkade

• Leverbiopsi: fibros grad 2, då ej beh-indikation för hepatit C

• CT buk: förkalkad mjälte = funktionell aspleni

• Med: Hydrea, Folacin, Betolvidon, Cipralex, Citodon,

Desferal vb

Kvinna född 1980• 2011-2012: Upprepade akutbesök pga smärtkriser, var annan

till var tredje månad

• 2012 oktober: Ny smärtkris i benen – slarvat med Hydrea

• Vätska, Ketogan, blodtransfusion, Cefotaxim pga feber

• Försämras efter 1-2 dygn med hypoxi, thorax-smärtor

• Lungröntgen visar infiltrat med atelaktasinslag

• Tachycard 140-150/min, SR

• Lungscint utan tecken på LE

• UKG visar ökat pulmonalistryck

• Överföres IVA på misstanke om ”acute chest syndrome”

Genomföres erytrocytutbyte (1300 ml autologt blod ut, 1100

ml allogent blod in), ingen respiratorvård

• Långsam förbättring, totalt 2 veckors vårdtid

Kvinna född 1980

• Försök till hypertransfusions-strategi i stället för Hydrea men

dålig compliance

• Fortsatt täta upprepade akutbesök pga ben-, thorax-, buk-

smärtor

• Hydrea-behandling optimeras men cytopenier

• Yrsel- och minnesbesvär, MR hjärna visar lacunära infarkter i

hypothalamus

• Ryggsmärtor, röntgen visar osteonekroser i samtliga kotor

• Depressiva besvär

• 2016-03-03: Avlider under besök i hemlandet pga respiratorisk

och cirkulatorisk svikt (sannolikt acute chest syndrome)

Hemoglobinopatier

• Nedsatt syntes av α- eller β-globinkedjor = talassemi

• Strukturellt ändrad β-globinkedja t ex HbS

• Genen för β-kedjan på kromosom 11 – ett locus / allel

> 200 mutationer kan stoppa bildningen helt (β0),

reducera till 10% (β+) eller mindre (β++)

• Genen för α-kedjan på kromosom 16 – 2 loci / allel,

krävs att 3 är utslagna för kliniskt problem

Oftast deletioner eller mer sällan mutationer

• Olika hemoglobinopatier förekommer i samma områden

varför hybrider kan uppkomma, dessutom modifierande

faktorer varför genotyp versus fenotyp inte alltid stämmer

Epidemiologi

• Talassemi en av de vanligaste genetiska

sjukdomarna i världen

• Överlevnadsfördel mot malaria (precis som HbS)

• 270 miljoner människor bär på muterade

hemoglobin-gener – 3-5% av jordens befolkning

• 150 miljoner bär på talassemi-gener varav

• 80 miljoner β-talassemi-gener

Patofysiologi

• Vid talassemi bildas för lite av antingen α- eller β-

kedjan, den kedja som bildas i överskott stör

erytropoesen

– ineffektiv erytropoes

- hemolys

• Ökad (ineffektiv) erytropoes expansion av

benmärgen

- skelettdeformiteter

• Ökat upptag av järn från mag-tarm-kanalen

Kliniska former av β-talassemi

1. β-talassemia minor – heterozygoti

- Ingen/mild anemi, sänkt MCV

2. β-talassemia intermedia – Compound hetero-/el β+homozygoti

- Kronisk anemi men inte transfusioner

3. β-talassemia major – Ingen/liten prod.

- Uttalad anemi från unga år,

- Transfusions-beroende

Kliniska former av α-talassemi

1. Mutationer i 4/4 kedjor – Hb Barts/Hydrops fetalis/död

2. Mutationer i 3/4 kedjor - HbH – intermediär fenotyp utan

transfusionsbehov

3. Mutationer i 2/4 kedjor - α-talassemi minor,

liknar β-talassemia minor fenotyp

4. Mutationer i 1/4 kedjor - α-talassemi minima är

asymtomatisk och upptäcks enbart vid sekvensering

Klinisk presentation av talassemi

• Transfusion Dependent Talassemi (TDT)

• Non Transfusion Dependent Talassemia (NTDT)

• Icke symptomatiska anlagsbärare oavsett typ

har en lindrig fenotyp – talassemia minor

Diagnostik talassemi

• Pre-, peri- eller postnatal screening

• 3-6 mån ålder: mikrocytär anemi, ikterus, hepato-spleno-

megali, hypermetabol feber och failure-to-thrive

• Blodprov för fraktionerat hemoglobin (Hb-elfores):

- β0β0 95% HbF/inget HbA, β0β+/β+β+ 70-90% HbF/10-30% HbA

- β-talassemia minor/intermedia – kompensatoriskt högt HbA2 + HbF

- α-talassemi har normalt/lågt HbA2

• Genotypning (DNA analys) kan behövas vid:

- nyanlända transfusionsbehandlade patienter

- komplicerade fall med hybrider/sammansatta hemoglobinopatier

- prenatal genetisk rådgivning där båda föräldrarna är anlagsbärare

- vissa fall av α-talassemi respektive NTDT

Transfusionsberoende talassemi

• Blodtransfusioner – QoL, hämmar BM-expansion och

extramedullär erytropoes samt järnupptag i tarmen

• Målvärde Hb > 105 g/l, oftast 2 SAG var 2-3:e vecka

• Maximalt 10 dagar gammalt blod

• Sekundär hemokromatos – transfusioner + ökat upptag

• Lever, hjärta, leder, diabetes, endokrina (hypotyreoidism,

hypopara, hypogonadism), infektioner (Yersinia,

Klebsiella, E. coli, streptokockus pneumonie)

• S-Ferritin och MR T2* lever och hjärta

• Järnkelering: Desferoxamin (Desferal), deferipron

(Ferriprox) och deferasirox (Exjade) singel/kombination

Transfusionsberoende talassemi

• Allogen stamcellstransplantation från syskon hos yngre

välbehandlade patienter: 90% överlevnad, 8% mortalitet

• Övriga problem:

- D-vitaminbrist/osteoporos

- Trombo-embolism

- Kronisk smärta

- Fertilitet/graviditet

- Splenomegali/splenektomi

- Infektioner: splenektomi, CVK/VP, siderofila bakterier,

deferoxamin fungerar som siderofor till Yersinia, Mucor

Non Transfusion Dependent Talassemia

• β-talassemia intermedia, HbEβ och HbH

• Mikrocytär anemi Hb 60-90 g/l

• Hepcidin lågt ökat upptag av järn från tarmen samt

ökat utsläpp av järn från makrofagerna

• Hemolys mer uttalad, liksom gallstenar, trombo-

embolism, cerebrala infarkter, pulmonell hypertension,

bensår, skelettdeformiteter, pseudotumörer

• Järninlagringsproblem mindre än för TDT men S-ferritin

ger falskt för låga värden

Non Transfusion Dependent Talassemia

• Folatsubstitution till alla

• Hydroxyurea (höjer HbF och Hb etc) vid pulmonell

hypertension, bensår, hypotyreoidism, osteoporos,

pseudotumörer

• Järnkelering högsta prioritet vid S-ferritin >800

• Trombosprofylax pre-op respektive vid graviditet

Talassemia minor/anlagsbärare

• β-talassemia minor, α-talassemia analgsbärare, HbE

• Mikrocytos eller lätt mikrocytär anemi hos asymtomatiska

individer

• Uteslut (samtidig) järnbrist

• Hb-fraktionering, DNA analys vid behov för genetisk

rådgivning

• Ärftligt tillstånd (autosomalt recessivt), genetisk rådgivning

• Ingen sjukdom

• Risk för viss försämring under graviditet

Sickle Cell Disorders (SCD)

• The sickle mutation = β chain (chromosome 11)

glutamate valine = HbS

• Autosomal recessive inheritance

• HbAS = sickle cell trait/carriers

• HbSS = sickle cell anemia

• HbS from one parent + another specific variant

(HbC, HbD, HbO) or a lack of β chain (β

thalassemia genes) from the other parent, will

also be affected by sickling

SCD and Malaria

Sub-Saharan Afrika, Medelhavet, Mellanöstern, Indien,

Caribbean, South och Central Amerika

Migration:

Ex. UK: 1/2400 födslar, 12500 individer

USA: 90000 individer

Sverige: 40-50 (15 i Södra regionen)

Nationella screeningprogram i många länder, inte i Sverige

Multipla patogenetiska mekanismer

Marilyn J. Telen Blood 2016;127:810-819

©2016 by American Society of Hematology

Enkel genmutation komplex patofysiologi

HbS erytrocyter yngre än normala erytrocyter dvs

hemolys

HbS polymeriseras till fibrer när de deoxygeniseras

Påverkar erytrocyten så att den blir deformerad dvs

sickling

Dessutom är erytrocyten dehydrerad, får en

intracellulär avvikande signalering, mindre NO och ATP

och exponerar mer fosfatidylseriner som leder till

mikropartiklar, prokoagulerande aktivitet och abnorm

adhesions aktivitet gentemot leukocyter, trombocyter

och endotelceller.

HbS erytrocyten är också stelare än vanliga

erytrocyter.

Resulterar i vaso-ocklusiva episoder/kriser

Sickling

SCD – akuta problem

1. Akut smärtkriser

2. Feber

3. Akut thorax syndrom

4. Akut buk

5. Akut anemi

6. Akuta neurologiska symtom

7. Misstänkt akut osteomyelit

8. Akut njurpåverkan

9. Akut priapism

SCD – kroniska problem

1. Kronisk smärta

2. Stroke/neurologiska problem

3. Hjärt-lung problem

4. Bensår

5. Kronisk njursjukdom

6. Priapism

7. Ögonkomplikationer

8. Tillväxt och näringsproblem

9. Kortare överlevnad – 50-55 år

Akut smärtkris

• 90% av alla inläggningar

• Vaso-ocklusioner

• Svaga opoider starka opoider

• Syrgas

• Vätska

• Blod transfusion vid aggraverad anemi

• Överväg antibiotika - Pneumoni? Osteomyelit?

• NEWS kontroller Akut thorax syndrom?

Feber

• Akuta smärtkriser går ofta med låggradig feber (<38º) utan

infektion. CRP? Fokala symtom?

• SCD har en dåligt definierad immundefekt, delvis orsakad av

funktionell hypo-/asplenism

• Antibiotika täcka pneumokocker, haemofilus, meningokocker

• Lungröntgen, odlingar

• Osteomyelit?

• Profylax: Vaccinationer, pc-profylax till barn, malaria profylax

i riskområden

Misstänkt osteomyelit

• Samma symtom som vid smärtkris men 50 gånger mindre

vanligt

• Misstänkas vid:

- Persisterande feber

- persisterande fokal smärta

- pos odlingar: s. aureus, salmonella, gramnegativa

• Ultraljud som visar subperiostealt vätskedjup > 4 mm

associerat med osteomyelit

• 6 veckors antibiotika

Akut thorax syndrom

• 50% av alla SCD patienter har minst en episod under sitt

liv, kan starta som en akut smärtkris…

• Vanligaste dödsorsaken

• Definition: Nya lunginfiltrat + en av:

- bröstsmärta

- feber > 38,5º

- tachypné/hosta/obstruktiv

• Kan snabbt progrediera till respiratorisk problem, hypoxi,

aggraverad anemi, kardio-pulmonell svikt

Handläggning

• Alltid misstänkas, beredskap (NEWS x 4 - 12 - 24)

• Syrgas, bronkdilatering

• Försiktig uppvätskning

• Antibiotika

• Blodtransfusion

• Blodutbyte: snabb klinisk/röntgenologisk försämring,

behov av respiratorvård, samtidig LE eller neurologi

• Profylax: Hydroxyurea om ≥ 2 episoder i anamnesen

Medvetenhet, utbildning

Pre-operativa beslut transfusion/blodutbyte

Akut buk

• Vanliga övervägande, men vanligare med:

- Vaso-ocklusion av mesenteriala kärl/ischemi

- Förstoppning (analgetika)

- Gallsten/cholecystit/cholangit (kronisk hemolys)

- Pulmonellt (emboli, pneumoni)

- Leverinfarkt/abscess/sekvestrering

- Andra bukabscesser

- Mjältinfarkt

- Renal eller hepatisk ventrombos

Akut anemisering

• Pure red cell aplasia: reticulocytopeni pga parvorirus B19 –

uttalad anemi, immunglobulinbehandling

• Aggraverad hemolys (infektion/malaria, samtidig G6PD-

brist/anfall??)

• Blödning

• Akut sekvestrering i mjälten: splenomegali, uttalad anemi,

retikulocytos, hypovolemi/shock

• Akut sekvestrering i levern(ovanligt): konjugerad

hyperbilirubinemia, mild transaminasökning, retikulocytos

Akuta neurologiska symtom

• Stroke upp till 200 ggr vanligare vid SCD – radiologisk

utredning som för andra

• Ischemiskt stroke: blodtransfusion (Hb 50-60 g/l) eller

blodutbyte (>60 g/l), ej trombolys!

Tysta infarkter hos upp till 40 % av alla SCD pat

• Hemorrhagiskt stroke: som för andra

• Sinus ventrombos: anti-koagulation eller trombolys kan

övervägas

• Profylax: Regelbundna blodtransfusioner, hydroxyurea,

andra risk faktorer (rökning, hypertoni etc)

Akut njurpåverkan

• Hypoxisk, hyperton och acidotisk miljö i medullan ökar

risken för sickling, vaso-ocklusion, ischemi/infarkt och

papill-nekroser

• Hypostenuri och högre risk för dehydrering

• Akut njursvikt utlöst av dehydrering, sepsis, njurtoxiska

läkemedel etc

• Profylax: Riklig dryck! Alla SCD patienter skall dricka >3-4

liter/dag, undvika njurtoxiska farmaka, iv hydrering vid

feber, smärtkriser etc

Akut priapism

• Två typer:

- själv-limiterande episoder som om de

upprepas kan leda till

- akuta attacker som kräver inläggning

• Intracorporeal blod-aspiration + injektion av en

α1 adrenerg agonist var 5-10:e minut

• Överväg blodutbyte

• Risk för bestående erektil dysfunktion

Kardio-pulmonella problem

• Restriktiv lungpåverkan (HRCT)

• Obstruktiv sömnapné – nattlig hypoxi ökar risken för vaso-

ocklusiva episoder

• Pulmonell hypertension hos 5-30% av SCD pat.

- ofta asymtomatisk

- medelöverlevnad 2 år

- MPAP > 25 mmHg

- ökat ”tricuspid regurgitant jet velocity” > 2,5 ms Doppler UKG

• Regelbundna blodtransfusioner, hydroxyurea, syrgas, etc

Hydroxyurea vid SCD

• Ökar HbF syntesen, förbättrar erytrocytens hydrering,

minskar antalet neutrofiler, modifierar erytrocyt-endotel

interaktioner och fungerar som en NO donor

• Minskar frekvensen av smärtsamma kriser, akuta thorax

syndrom, transfusionsbehov och förlänger överlevnaden

• Absoluta indikationer: ≥ 3 smärtkriser/år, ≥2 akuta thorax

syndrom eller frekventa ADL/sociala problem

• Relativa indikationer: genomgången stroke, uttalad

hemolys/gallstenar, renal anemi, priapism, bensår,

pulmonell hypertension

Blodtransfusioner vid SCD

• Syfte: 1. Korrigera anemi och förbättra syrgastillgången

2. Behandla/förebygga smärtsamma/ocklusiva episoder

eller sekvestrering genom att minska %HbS/HbA kvot

Mål: <30% HbS

• ”Top-up”: Pure red cell aplasia, akut mjält sekvestrering.

Stroke prevention, elektiv kirurgi, smärtkriser eller

fetala komplikationer vid graviditet, upprepade svåra

smärtkriser, pulmonell hypertension, bensår

• Blodutbyte: Akut stroke, akut thorax syndrom, svår sepsis,

akut hepatisk sekvestrering, multiorgan svikt

Transfusioner - problem

• Allo-immunisering

• Järnöverskott – kelering

• Smittorisk – HBV-vaccination

• Hyperhemolytisk transfusion-reaktion av både allo och

auto erytrocyter, uttalad anemi, retikulocytopeni, DAT neg,

möjligen makrofag överaktivitet, Ig- och/eller steroider

• TACO

• TRALI

• Feber, urtikaria

TRALI

Transfusion-Related Acute Lung Injury

Benämnt sedan1981 men beskrevs redan 1951

Kliniskt definierat 2004:

Akut påkommen (under eller < 6 timmar efter transfusion)

- HYPOXI <90% saturation utan syrgas

- DYSPNE

- BILATERALA LUNGINFILTRAT

- inga tecken till volymsöverbelastning (TACO) eller kardiogent lungödem

- övriga orsaker till lungpåverkan uteslutna (LE, infektion, etc)

Ovanligt (0,02% risk per transfusion)

Kan uppkomma efter alla typer av transfusion som innehåller plasma

Allvarligt

- 43% av alla dödliga transfusionskomplikationer

- 10-20% mortalitet

TRALI etiologi och handläggning

Symtomatisk behandling med syrgas, respirator

Steroider eller NO-inhalationer ingen bevisad effekt

Diuretika kan ha negativ effekt

• 80% förbättras inom 48-96 timmar, ovanligt med permanent skada

• Immunologiskt orsakat, neutrofil-antigen – antikroppar

Prevention - donators-selektion (kvinnor som fött barn, påvisade

HLA el HNA antikroppar)

- återhållsamhet med transfusioner (NEJM OKT2014 –

Hb <70 g/l som transfusiongräns till svårt sjuka

inklusive sepsis (septisk chock) MEN blodprodukter

måste alltid ges på klinisk indikation och risken för

TRALI mycket liten

Blodutbyte (Red Cell Exchange) - indikationer

• Akut stroke – första linjens behandling

• Akut thorax syndrom (ACS) – andra hands beh.

Efter att vanliga blodtransfusioner sviktat

• Oklar nytta/individualisering:

- priapism

- multiorgan svikt

- vaso-ocklusiv smärtkris

- pulmonell hypertension

- pre-operativt

Man född 1994

Tidigare frisk, en frisk storasyster

7NOV2013: halsont, feber, påvisas körtelfeber 12NOV

15NOV2013: utslag, ikterus

18NOV2013: leverpåverkan, pancytopeni, koagulopati med utbrett

hematom underarmen kompartmentsyndrom underarm fasciotomi

IVA Halmstad IVA Lund

Hb 96, Vita/neutrofiler 1,5/1,3, trc 88,

PK 1,5. APT-tid 69, fibrinogen 1,2, D-dimer 1,6, ATIII 0,76

CRP 52, kreat 86, Na 112, albumin 28

bilirubin 315, ALAT 11, ASAT 31, ALP 2,4, GT 1,5

Vad är detta?

Man född 1994

S- ferritin: 245.000 (<365)

sIL2R: 27106 (<700)

Benmärg: inslag av hemofagocytos, monoklonal T cells klon

Sammanfattningsvis: EBV+ med feber, halsont / lymfadenopati halsen

Pancytopeni

Leverpåverkan

Hyponatremi

Koagulopati med hypofibrinogenemi

Skyhöga ferritin och sIL2R nivåer

HLH

Hemofagocytisk LymfoHistiocytos

Ingår i Histiocytos -sjd (t ex Langerhans Histiocytosis, Erdheim-Chester)

A. Familiär /Primär Hemofagocytisk Lymfohistiocytos

Auto recessiv, mutationer i perforin -gen (20-40%) med defekt NK- och

T cells cytotoxicitet.

Debuten ofta triggad av infektioner, oftast barn/ungdomar

B. Sekundärt Hemofagocytos syndrom till följd av stark

immunologisk aktivering vid infektioner (virus, bakterier, parasiter),

reumatologiska sjukdomar (MAS = makrofag aktiverings syndrom),

maligniteter (lymfom, leukemi) men även metabola störningar och

långvarig TPN (fat overloading syndrome).

Alla åldrar

HLH patogenes

Infection Cytokines/sCD25 Dendritic cells CD8+ T cells INF γ Macrophages

Malignancy

Perforin +/-

Loss of negative regulatory feed -back

Disorder of immune dysregulation, inappropriate inflammation and tissue damage

with or without a genetic predisposition

Primary SecondaryInfants Children /adults

Genetic disorder Triggers +/- genetic

Fixed NK cell defect No fixed NK cell defect

Recurrent Non -recurrent

Intrinsic defect

Immune stimuli

Steroids

Etoposid

Campath anti-INF Steroids JAK2-inhibition

HLH patofysiologi

• Granula-utsläpp från neutrofiler

• Förändrad T cells-signalering t ex mer INFγ utsöndring

• ”Inflammasome”

• Makrofag inflammatorisk signalering

• Mindre perforin-beroende negativ feed-back

• Artificiell T cells aktivering (CAR-T, lymfom)

• ”Antigen översvämning”

• Stark immun-aktivering: HSV, adenovirus, leishmaniasis

• ”Triggers” (EBV, CMV, svamp, DRESS, malignitet, rheuma) versus

• ”Mimics” (HSV, adeno, CMV, leishmaniais, mycobacterier)

HLH – Diagnostiska kriterier

Molekylär-genetiskt bevis (påvisad mutation) vid primär

HLH eller

Minst 5 av följande 8 kriterier:– Feber

– Hepato -splenomegali

– Cytopenier i minst två linjer

– Hypertriglyceridemi fTG >3,0 eller hypofibrinogenemi < 1,5

– PAD-mässig hemofagocytos i BM, mjälte, lymfkörtlar

– S- Ferritin >500 (>5000)

– sIL2R > 2400

– Låg/ingen NK cells aktivitet (kräver speciallaboratorium, Karolinska)

HLH - klinik

Övriga vanliga fynd (inte inkluderade i kriterier):

- CNS-påverkan med liquorfynd (pleocytos, proteinökning)

- kronisk persisterande hepatit på leverbiopsi

- lymfadenopati

- ikterus /påverkade leverprover

- ödem

- utslag

- hypoalbuminemi

- hyponatremi

Medianöverlevnad < 2 månader om obehandlad/oupptäckt

HLH - behandling

Behandla grundsjukdomen vid sekundär HLH t ex Mabthera

(rituximab) EBV-driven HLH, kemoterapi vid leukemi/lymfom

OCH

HLH-2004 protokoll utarbetat för barn (Jan-Inge Henter et al)

1. Dexamethason po 10 mg/m2 initialt, nedtrappning

2. Etoposid 150 mg/m2 iv två ggr/vecka initialt en g/vecka

3. Cyklosporin A po med sikte på 200 ug /L koncentration

4. Intrathekalt Mtx vid påvisad/misstänkt CNS eng

5. IVIG kan övervägas

6. Allo-SCT vid primär HLH och vid återfall av sekundär HLH

HLH hos vuxna• Ökad incidens av oklar orsak

• ”Barn”-kriterierna inte helt ändamålsenliga

• S- ferritin mindre specifikt hos vuxna – alla HLH har

hyperferritinemi MEN inte alla med hyperferritinemi har HLH

• sCD25 ökning ospecifikt men bra markör för lymfom-ass. HLH

• sCD25/s-ferritin >2,0 85% specificitet

• De flesta vuxna HLH pat har påverkade leverprover (ej i

kriterierna)

• 50% har malignitet

• 30-40% har infektioner

• 15% har en genetisk avvikelse inkluderat polymorfismer i

A91VPRF1 som ger minskat perforin -uttryck

HLH tillstånd

HLH sjukdom hos barn, kriterier bra – HLH protokoll

HLH hos vuxna – kriterier inte bra – spektrum av olika tillstånd

1. Malignitets -associerad HLH (50%) – triggas av malignitet +/- infektion

Behandla maligniteten i första hand + ev etoposid + ev steroider + ev IVIG

1% av alla maligniteter (fr a T/NK cells sjukdomar, DLBCL, HD, leukemier)

Medianöverlevand 1 månad! Återfall av HLH vanligt.

2. Kemo-associerad HLH – triggas av kemo/IST +/- infektion

Pausa/uppskjut kemo-beh + steroider + IVIG + infektionsbehandling

3. Macrofag Aktiverings Syndrom (MAS) – triggas av rheuma +/- infektion

IVIG + cyklosporin + anti-TNF + cyclofosfamid /Mtx

4. Infektions-associerad HLH (30-40%) – infektionstrigger +/- något av ovan

Ofta EBV: Dex 10 mg/m2 + IVIG + etoposid 50-100 mg/m2 + rituximab

HLH behandling övrigt

Salvage behandling:

Kemo-terapi +/- Allogen transplantation

Nya behandlingar:

JAK2 hämmare (Jakavi)

INF hämning (NI-0501) – effektivt oavsett etiologi

Man född 1994 – hur gick det?

Behandling enl HLH-2004 protokollet men svårkontrollerat

Sekundär diabetes, Cushingoid, avmagrad

Genetisk utredning utan funna mutationer men nedsatt NK-cellsaktivitet

Storasyster HLA-match och EBV+ utan svår sjukdom dvs osannolikt att

hon hade eventuell bakomliggande genmutation

Allo SCT 18MAR2014 med syster som donator

CMV- och hemofagocytos-reaktivering

26MAJ2014: frånvaro-attacker, kräkningar, dubbelseende,

gångsvårigheter MR visar multipla CNS-förändringar med ödem samt

tecken på osmotisk myelinolys, LP ua

Hjärnbiopsi visar högmalignt B-cellslymfom (möjligen PTLD)

Strålning + kemoterapi utan övertygande effekt avlider i hemmet

JUN2014

40-årig manlig taxi-chaufför

Ensamboende, icke-rökare, tid frisk, inga mediciner

Kräkningar akut, efter 8-10 tim mycket sjuk/blek/kallsvettas,ambulans till akuten, BT: 60 systoliskt IVA

Hb 35, Vita 40/Neutrofiler 36/inga blaster, trc 2840, LD ua kreat ua, PK/APT-T ua

Fortsatt hematemes/melena: totalt 20 SAG/FFP

Gastroskopi: Mallory-Weiss

UL buk: splenomegali14 cm

Handläggning?

40-årig manlig taxi-chaufför

Akut handläggning:

Trombocytaferes? Kräver venkatetrar/blödningsrisk

Anti-proliferativ terapi: Hydrea ”drug of choice”

Utredning:

Reaktivt? Malignitet, blödning, järnbrist, gamla värden

Klonalt /BM-sjukdom?

- splenomegali?

- JAK2 mutation? Atypisk KML??? (BCR-ABL1)

- BM us – ökad mängd patologiska megakaryocyter

40-årig manlig taxi-chaufför

Diskuterades aferes men spontan nedgång av trc (850)

o vita. Trc steg sedan åter till 1500.

BM aspirat o biopsi: enorm mängd MKC-clusters

Genetik: BCR-ABL1 neg, normal karyotype, JAK2 neg.

Diagnos: JAK2 neg essentiell trombocytemi (ET)

Behandling: Hydrea normaliserade trc-värdena – inga

nya blödningar eller tromboser under 4 års

uppföljning. ASA insattes när trc-värdet blev normalt

Trombocytos vid myeloproliferativa sjd

”Double jeopardy”

Thrombosis

PLT: 300 600 900 1200 1500 1800 2100 2400 2700

Anti-aggregation

Trombo-reduction

Inci

den

ce

Bleeding- förvärvat

von Willebrand s.

Afereser vid akuta

hematologiska tillstånd

• Trombocytaferes vid uttalad och livshotande trombocytos

• Isovolumetrisk venesectio vid akut livshotande polycytemi

• Leukaferes vid symtomgivande hyperleukocytos

- AML >100 x 10(9) APL NEJ!

- ALL och KML > 150 x 10(9)

- KLL > 500 x 10(9)

• Plasmaferes +/- filter stora symtomgivande IgM M-komp.,

TTP/TMA för att få plats med stora mängder plasma

• Dialys +/- filter vid akut njursvikt vid myelom/BJ-proteinuri

• Utbytes-transfusion eller isolvolumetrisk blodtransfusion vid

HbS med akuta svåra komplikationer

Frågor ?

http://www.sfhem.se

Hemolytisk anemi?

Hb faller snabbt utan tecken till blödning

Anemi med ikterus

Anemi med splenomegali

Hemolysprover

MCV

Retikulocyter

Bilirubin (okonjugerat)

Haptoglobin

LD

Perifert blodutstryk (sfärocyter, retikulocytos, fragmentering)

DAT (Coombs test)

Expanderad erytropoes i benmärgen

Erytrocytkoncentrat

(SAGMAN = salt-adenin-glukos-mannitol)

Individuellt anpassat - anemisymtom

- förväntad utveckling/kinetik

- ålder

- andra sjukdomar

- restriktivitet vid hyperleukocytos

samt stor M-komponent

Kroniskt transfusionberoende patienter väljer ofta att få SAG

vid 90-100 g/l

”Leukocytbefriade” ( < 1 x 106) – reducerar risken för HLA-

immunisering, transfusionsreaktioner resp. CMV smitta

Lagras upp till 42 dygn i 2-6º C (<2 veckor kroniskt

transfusionsbehov)

Trombocytkoncentrat

Kort och varierande överlevnad, kortare vid feber

Dålig effekt vid immunmedierad trombocytopeni (ITP)

Profylaktiskt vid - CVK inläggning (>50), LP (>40), NK (>100)

- trombocytopeni (<10) vid kurativ intention (< 30 vid APL)

MEN vid feber/sepsis/DIC/vissa läkemedel högre värden!!

- skada/trauma och trombocytopeni

Alltid vid signifikant blödning – OBS oftast inte vid enbart hudblödningar.

Ibland reaktioner som vid erytrocyttransfusion: feber, frossa, utslag, TRALI

Normalt från fyra givare dvs immunogent, ibland ledande till

Trombocytrefraktäritet (recovery) aferes-trombocyter från en givare, HLA-

typade, för bättre effekt (bestrålade)

Plasma

Mer sällan indicerat, speciella situationer

- TTP/TMA

- Inför ingrepp (CVK) om koagulopati

- APL som ofta har DIC

- Blödningar som inte enbart kan förklaras av trc-cytopeni

- Oklar blödningskälla

- Waran blödningar – reversering, alt till faktorpreparat

- Fungerar också som plasmaexpander, t ex vid sepsis

Trombocytopena patienter bör inte få Macrodex

Diverse

• Granulocyttransfusioner mycket sällan indicerat!

- Mycket kort överlevnad

- Kräver stora insatser från Blodcentralen

• Bestrålade produkter:

I. SCT/DLI (för att undvika Transfusionsassocierad Graft versus Host

reaktion (TA-GvH) 1 vecka före skörd resp. auto/allo tx tills

- dagen efter skörd (pat resp. donator)

- 3 månader efter auto tx resp.

- 12 månader efter allo tx

II. HLA-matchade trombocyter

III. SCID och andra med grav immundefekt

IV. Efter Fludarabin-, cladribin-, ATG-beh

V. Aplastisk Anemi

• Övriga specialprodukter (dyra) enbart efter konsultation av

koagulationsavdelningen UMAS

Definitioner - neutropeni

Neutrofiler <0,5 eller

<1,0 men förväntat <0,5 inom 48 tim

Hög risk patienter:

Svår förväntad neutropeni <0,1 >7 dagar

Risker

• 78% febrila episoder

• 42% dokumenterade bakteriella infektioner

21% gramnegativa

21% grampositiva

• 5-10% mortalitet

Bidragande riskfaktorer

• Hypogammaglobulinemi: Myelom, KLL, etc

• Splenektomerade patienter

• Genomgången transplantation

• Pågående immunsuppression: steroider, Sandimmun

• Tidigare Fludarabin-, MabCampath-, Mabthera-, Leustatin-behandlingar

• Tidigare allvarliga infektioner/sepsis

• Barriärskador i hud och slemhinnor

• CVK, KAD, spiral, etc

Prevention/Kontroll

• Information till patient och anhöriga!!

• Undvika trädgårdsarbete utan handskar,

bubbelpool, katt/hund (bett, klös) eller andra

situationer med risk för skada

• Undvika uppenbart sjuka individer

• Förkorta neutropenin (ev G-CSF)

• Antibiotikaprofylax ibland indicerat

• Huvuddelen av påvisade bakterier kommer från

patienten själv

Symtom/Fynd

• Feber > 38 > 2 tim el. >38,5 hos neutropen patient (<0,5)

• Frossa

• Påverkat AT även utan feber

• Men kan se förvånansvärt opåverkade ut!

• Buksmärtor, dyspné, kräkningar, etc

• Hypotoni (kolla gamla BT!)

• Tachycardi

• Ofta torr, varm hud

• Fokala infektionstecken: munhåla, perianalt, CVK, PaC,

hud, lungor – men detta kan vara helt invändningsfritt!

Behandling/omhändertagande

• Kontroller (BT, puls, oximetri, temp)

• Prover (blodstatus, neutrofiler, CRP, kreatinin, ev PK/APT-tid)

• Odlingar (blod, urin, svalg, sår)

• Vätska iv ( t ex Ringer-Acetat) som går in snabbt

• Eventuellt syrgas

• Petidin vid frossa, Panodil, ev. SoluCortef

• Bredspektrumantibiotika iv (ceftazidim, Tienam)

• Fortsatta kontroller – stora mängder vätska ibland

• Ev. SAG, trc-transfusion

• Ev. MIG-teamet om BT är svårt att stabilisera eller tillkomst av

respiratorisk insufficiens

Orsaker

• Cytostatikabehandling – inte bara iv ”kurer”

utan även po behandling såsom Leukeran,

Hydrea, Sendoxan, Alkeran, etc

• Immunsuppressiv behandling: Imurel,

Methotrexat, CellCept, etc

• Kroniska hematologiska sjukdomar: MDS,

T-LGL, Kostmans, aplastisk anemi, etc

Viktigt vid neutropeni +/- feber

• Hög risk för bakteriell infektion/sepsis dvs

”medical emergency”

• Ibland feberfria men andra symtom

• Betydande mortalitet – ibland mycket snabbt

• Kontrollera MEWS med täta intervall

• Stora mängder vätska iv kan behövas

• Antibiotika iv utan fördröjning (helst inom en

timme efter feberdebuten)

Neutropen enterocolit = NE• NE dåligt definierat kliniskt tillstånd (nekrotiserande kolit, ilieo-cekal

syndrom, tyfilit) med feber och buksmärtor hos neutropen patient

• Övriga symtom: nausea, kräkningar, diarre, uppspänd buk

• Fynd: - palpationsömhet, speciellt i nedre högra fossa

- positiva blododlingar vanliga: Pseudomonas, E-coli, Klebsiella,

S. aureus, Candida

- eventuell clostridie + i faeces

• Incidens 6,5% vid neutropeni

• Patogenetiskt föreligger slemhinneskada med ödem, ulceration,

nekros, ev perforation – till följd av kemoterapi o bakteriell inväxt

• CT buk med förtjockad kolon-slemhinna (>4 mm) samt för att utesluta

andra buk-åkommor

• Behandling konservativ med bredspektrum-antibiotika, tarmvila, TPN.

Kirurgi enbart på vitalindikation

Akut leukemi?

• Påverkan på ≥1 blodcell-linje

• Blaster i blodet

• Hepato-splenomegali / lymfadenopati

• Allmänsymtom: trötthet, feber,

viktnedgång, svettningar, CRP-stegring

• Blödningar

• Infektioner

Varför bråttom?

• Sepsis: Neutropeni-relaterat (<0,5-1,0)

bredspektrum-ab efter odlingar

• Koagulopati/blödning: Trc-peni, DIC, sepsis

blodprodukter, ATRA vid APL, kemo

• Hyperleukocytos: Vita >100-200, CNS-symtom, hypoxi

hydrering, urat-sänkande, försiktig kemoterapi, ev leukaferes

• Tumörlys-syndrom: Kreat/urat/LD-stegring, elektrolytrubbning

hydrering, urat-sänkande, försiktig kemoterapi

Autoimmun hemolytisk

anemi (AIHA)

Farmaka? Seponera suspekta dito

Sekundär till annan sjukdom?

- systemisk autoimmun sjukdom (SLE)

- lymfoproliferativ sjukdom

- infektion (Mycoplasma, mononukleos)

Folatsubstitution

Blodgruppera/bastest – kan ibland ta lång tid att hitta blod, diskutera med hematolog

Följ Hb ofta – kan försämras snabbt!

AIHA och sjunkande Hb

Varm eller kall?

Behandling måste inledas innan svar på

monospecifik DAT

Håll patienten varm! Blod/vätskevärmare!

Steroider (prednisolon 1 mg/kg)

Hydrering + ev alkaliniserad urin

Syrgas

Transfusion vid AIHA?

Beakta risken för hemolytisk transfusionsreaktion

men ingen absolut kontraindikation

Blodvärmare i avvaktan på svar på monospecifik

DAT eller vid påvisad kall hemolys

Steroider direkt före transfusionen

Biologiskt förprov!

Noggrann observans av patienten

Preoperativt inför splenektomi

Ibland accelererad hemolys (särskilt kall hemolys)

55 årig man

Tidigare frisk

En vecka sedan epistaxis som behandlades på ÖNH klinik

Värk i kroppen, subfebril, huvudvärk

Hittas sittande i sin bil utanför Akutmottagningen

Lite oklar men vaken, kardio -pulmonellt stabil, afebril

Hb 95, vita 6,5, trc 35, LD 12, kreatinin 145, haptoglobin <0,2

Bilirubin 45, CRP 35, PK 1,2, APT-t 32

Inga pareser, pupiller ua, ingen splenomegali el lymfadenopati

CT skalle ua, TnT /CK-MB normala, B-glukos 5,7, elektrolyter

ua

EKG: SR, väs ua, oxymetri 96% utan syrgas

Hemolysorsaker

DAT positiva

Autoimmunt = AIHA, primärt eller sekundärt till

KLL/lymfom, infektioner, farmaka, SLE

- varm (IgG+) monospecifik

- kall (IgM+, C3d+) DAT

DAT negativa

Mikroangiopatisk inklusive TMA/TTP

PNH – primär eller delfenomen vid AA/MDS

Membrandefekter (hereditär sfärocytos, elliptocytos)

Enzymdefekter (G6PD, Pyruvatkinas)

Hemoglobinopatier (HbS, thalassemi)

Fragmentering av erytrocyter

= Schistiocyter

TMA (trombotisk mikroangiopati) ≈

TTP (trombotisk trombocytopen

purpura)

DAT negativ hemolytisk anemi

Trombocytopeni

Njurpåverkan

Feber

Neurologiska symtom

Alla patienter har inte hela pentaden, räcker med

hemolys + trombocytopeni för att slå larm

TMA/TTP

”Medical emergency” skall misstänkas hos alla med hemolys + trombocytopeni!

Blodutstryk visar fragmenterade erytrocyter, retikulocytos

ADAMTS13 brist (behövs för att klyva vWF multimerer)

- Idiopatisk form

- Hereditära former

Övriga

- HUS specialform (barn), EHEC-associerad

- Graviditetsassocierad

- Läkemedelsassocierad (cyklosporin A), efter SCT

Färskfrusen plasma + plasmaferes

55 årig man – hur gick det?

Blodutstryk visar fragmentering

Feber

Neurologiska symtom

Njurpåverkan TMA!

Hemolytisk anemi

Trombocytopeni

Lades in MAVA, fick FFP x 2 under natten, planerades

plasmaferes nästa dag

4-6 timmar senare kraftigt försämrad, kardiellt påverkad,

hjärtstillestånd, mors obduktion visade utbredda

mikrotrombotiseringar i multipla organ

Transfusionskomplikationer

Urtikaria (ofta orsakat av att donatorn intagit något som recipienten

inte tåler – antibiotika, jordgubbar, nötter, citrusfrukter, etc) - antihistamin

Frossa/feber (kontamination, antikroppsmedierad) – steroider, antihistamin

TACO = transfusion-associated circulatory overload. Volymsbelastning/hjärtsvikt hos äldre eller hjärtsjuka – långsamt, en SAG/dag, diuretika

TRALI = Transfusion-Related Acute Lung Injury

Fel blodgrupp/ hemolytisk, – koppla bort blodprodukten, sätt Ringer-Acetat, ge syrgas, tillkalla läkare

Blodsmitta – hepatit, HIV

Sekundär hemokromatos problem redan vid >20-25 SAG