Metabolismo intracelular de cidos grasos

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Breve resumen del metabolismo intracelular de ácidos grasos y la síntesis de colesterol, excluyendo el proceso de lipólisis.

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AG + CoA n 14Acil-Carnitina transferasa I Acil-CoA 1 Sintetasa ATP AMP + PPi

Acil-CoA Grason Acil-Carnitina Graso

OxidacinAcil-CoA Graso(n= 10 o 12)RE: Hgado Rin

Porina Espacio transmembrana Transportador de carnitina Matriz

2

9

Acil-Carnitina Graso

Carnitina Acil-Carnitina transferasa II

Acil-CoA GrasonAcil-CoA DHVLCAD; LCAD; MCAD; SCAD

cidos grasos Monoinsaturados

FAD FADH2

3

7EnoilCoA isomerasa EnoilCoA reductasa Cis Trans cidos grasos Poliinsaturados

Trans 2 enoil CoAH2O Enoil CoA Hidratasa

4

L--Hidroxiacil-CoA Propionil CoAHCO3 Propionil CoA Carboxilasa ATPBiotina

Hidroxiacil CoA DH

NAD+

5NADH + H+

8

ADP+Pi

-Cetoacil CoAAcilCoA Acetil Transferasa *si n=3

Metilmalonil CoAMetilmalonil CoA Epimerasa

AcetilCoA

Acil-CoA Graso n-1

L-Metilmalonil CoAMetilmalonil CoA MutasaCoenzima B12

Absorcin y activacin de los cidos grasos: Los cidos grasos son transportados en el torrente sanguneo en forma de cidos grasos libres asociados a albmina o en forma de triacilgliceroles asociados a lipoprotenas. En el ltimo caso, los triacilgliceroles son convertidos a glicerol y cidos grasos libres por la accin de la lipoprotena lipasa. Se ha propuesto que los cidos grasos libres atraviesan la membrana plasmtica ya sea mediante un transportador (mecanismo saturable) o por difusin (mecanismo no saturable). Una vez en el interior de la clula, los cidos grasos libres se asocian a protenas enlazadoras de cidos grasos (FABPs, Fatty Acid Binding Proteins), de las cuales se han identificado alrededor de 9 isoformas distribuidas en diferentes tejidos. El catabolismo de los cidos grasos requiere su previa activacin mediante la formacin de un enlace thioester con CoA, en una reaccin catalizada por la Acil CoA sintasa 1 la cual es ++ Oxidacin dependiente de ATP y Mg . Se han identificado varias isoformas especficas para sustratos de diferentes longitudes y en diferentes locaciones subcelulares: A) Short Chain Acil CoA sintasa, con mayor afinidad por acetato; posee 2 isoformas, una ubicada en la mitocondria (se sugiere que su actividad va dirigida a la sntesis de acil CoA para su oxidacin) y otra ubicada en el citosol (cuya actividad va dirigida primariamente a la lipognesis). B) Medium Chain Acil CoA sintasa, expresada en la mitocondria; posee alta afinidad por cadenas de entre 3 y 7 carbonos y tiene la capacidad de activar cadenas cicladas. C) Long Chain Acil Coa sintasa, es una protena de membrana ubicada en el retculo endoplsmico, peroxisomas y la membrana mitocondrial externa. Posee alta afinidad por cadenas de entre 10 y 20 carbonos y por cadenas insaturadas. D) Very Long Chain Acil CoA sintasa, expresada principalmente en el retculo endoplsmico y peroxisomas de los hepatocitos, es altamente afn por cadenas de 22 o ms carbonos y cadenas ramificadas. La membrana mitocondrial interna no es permeable a los acil CoA, por lo que un mecanismo especializado es requerido. El mecanismo es un transporte dependiente de carnitina 2 cuyo primer paso es la transferencia del cido graso de CoA a la carnitina, catalizado por la CarnitinaPalmitoil transferasa I (CPT I), ubicada en la membrana mitocondrial externa. La acil carnitina es transportada a la matriz mitocondrial mediante la Carnitina-acilcarnitina translocasa, la cual es una protena translocadora cuya actividad ms importante es el transporte de carnitina hacia el espacio intermembrana y de acil-carnitina a la matriz mitocondrial, a pesar de que puede mediar la translocacin de carnitina-carnitina y acilcarnitina-acilcarnitina. Una vez en la matriz, la CPT II cataliza la transferencia de la cadena de cidos grasos de la carnitina a CoA. Adems se ha identificado una protena denominada carnitina-acetilcarnitina transferasa, especfica para cadenas de cidos grasos cortas. La translocacin de cidos grasos hacia la mitocondria constituye el paso regulable de la beta oxidacin. La CPT I es inhibida por malonil-CoA, por lo que existe una regulacin coordinada entre la sntesis y la oxidacin de cidos grasos -Oxidacin El primer paso de la -Oxidacin consiste en la oxidacin del carbono 3 mediante la deshidrogenacin del mismo , proceso catalizado por la Acil-CoA Deshidrogenasa. Se conocen 4 isoformas de la Acil-CoA DH: Short Chain AD, Medium Chain AD, Long Chain AD y Very Long Chain AD. Las primeras 3 son protenas solubles en la matriz mitocondrial, compuestas por 4 subunidades idnticas, cada una de las cuales enlaza no covalentemente un grupo FAD. La VLCAD pertenece al complejo de -Oxidacin, complejo proteico transmembranoso de la membrana mitocondrial interna que realiza la oxidacin de cadenas largas de cidos grasos; VLCAD consiste en homodmeros, en los que cada subunidad alberga un grupo FAD.

Succinil-CoA -Malonil CoA es inhibidor de la -Oxidacin -Si [NADH]/[NAD+] es alto, la -Oxidacin se inhibe-Oxidacin: Cn-CoA + (n/2 -1)CoA + (n/2 -1)FAD + (n/2 -1)NAD+ + (n/2 -1)H2O n/2 AcetilCoA + (n/2-1) FADH2 + (n/2 -1)NADH + (n/2 -1)H+

En general, la reaccin catalizada por la Acil -CoA DH es la siguiente: R-CH2-CH2-CO-SCoA + FAD R-CH=CH-CO-SCoA + FADH2 El FADH2 generado durante la reaccin pasa a la cadena de transporte de electrones . Primero el electron es transferido del FAD de la Acil-CoA DH al FAD de la Flavoprotena transferidora de electrones (ETF). De la ETF, el electron es donado a una flavoprotena sulfoferrosa, ETF:Ubiquinona oxidoreductasa, contribuyendo a la cadena de transporte de electrones va ubiquinona. El siguiente paso de la -oxidacin consiste en la hidratacin del enlace trans del 2-trans enoil CoA, catalizado por la Enoil CoA hidratasa 4 . Este enzima posee 2 isoformas, de las cuales la ms importante es la Crotonasa. Es un homohexamero cuyo mejor sustrato es crotonil-CoA. La crotonasa puede adems catalizar la hidratacin de 2-cis- enoil CoA. La otra isoforma, altamente afin por cidos grasos de cadena larga, forma parte del complejo de la oxidacin. La reaccin catalizada por las Enoil CoA hidratasas es la siguiente: R-CH=CH-CO-SCoA + H20 R-CH(OH)- CH2-CO- SCoA 5 de la oxidacin consiste en la deshidrogenacion del L-3 La tercera reaccin Hidroxiacil CoA a 3-Cetoacil CoA, en la reaccin catalizada por la L-3 Hidroxiacil CoA DH : R- CH(OH)- CH2 - CO- SCoA + NAD + R- CO-CH2-CO- SCoA + NADH + H + La L-3 Hidroxiacil CoA DH posee varias isoformas, especificas cada una para cidos grasos de diferentes longitudes de cadenas de carbono. La Long Chain L-3 Hidroxiacil CoA DH pertenece al complejo de la Oxidacin. La 4ta y ltima reaccin 6 de un clclo de Oxidacin, consiste en la ruptura del 3 Cetoacil CoA por una tiolasa: R-CO-CH2-CO- SCoA + CoASH R- CO- SCoA + CH3- CO- SCoA Se genera una molcula de Acetil CoA y una cadena de cidos grasos con 2 carbonos menos. Las tiolasas que catalizan la ruptura del enlace entre los carbonos y poseen un grupo sulfhidrilo. De estas tiolasas, una de las mejor caracterizadas es la Acetil CoA acetil transferasa. Las tiolasas pueden ser inhibidas por Acetil CoA. En el caso de cadenas mono o poliinsaturadas 7 , debe ocurrir isomerizacin del doble enlace cis a trans , catalizado por EnoilCoA isomerasa, y, en el caso de cadenas poliinsaturadas, reduccin dependiente de NADP+ de los enlaces posteriores por la EnoilCoA reductasa. En el caso de cadenas con nmero impar de carbonos, el producto final de la oxidacin es propionil 8CoA, el cual es transformado en Succinil CoA en una serie de reacciones adicionales . Oxidacin La Oxidacin es una va catablica alterna para la degradacin de cidos grasos. 9 Las enzimas encargadas de catalizar las reacciones de esta va se encuentran principalmente en el retculo endoplsmico de hepatocitos y clulas renales. La oxidacin puede resumirse en 3 pasos principales: 1) Hidroxilacin del carbono (oxidasa de funcin mixta). 2) El grupo COH se transforma en un aldehdo. (Alcohol deshidrogenasa). 3) El aldehdo se transforma en acido carboxlico (Aldehdo deshidrogenasa). Organizacin de la oxidacin Las enzimas de la pueden organizarse en dos grupos: 1) El complejo trifuncional de la oxidacin: Es un metaboloma compuesto por las isoformas de las enzimas de la oxidacin especficas para cidos grasos de cadena larga.

2) Enzimas solubles en la matriz mitocondrial: Se encargan de catabolizar cidos grasos de cadena media a corta.

A.J.F.A

Sntesis de cidos grasos La sntesis de cidos grasos se realiza esencialmente por los pasos inversos de la oxidacin: 1) Reduccin, 2) Deshidratacin, 3) Reduccin. Mientras que la oxidacin se da primariamente en la matriz mitocondrial, la sntesis de cidos grasos se realiza en el citosol. Acetil CoA Carboxilasa Cada ciclo de sntesis consiste en la adicin de 2 carbonos a la cadena naciente mediante la adicin de malonil-CoA. El malonil CoA se origina de la carboxilacin de Acetil CoA, en una reaccin catalizada por la acetil CoA carboxilasa (ACC). La reaccin se da en 2 pasos: 1) la carboxilacin de la biotina de la ACC, proceso dependiente de ATP y Mg++; 2) la transcarboxilacin del Acetil CoA. La ACC es un homodmero, cuya actividad se ve potenciada en cuando se polimeriza con otros homodmeros. Se conocen 2 isoformas de la ACC, ACC y ACC. ACC es la isoforma predominante en el citosol de clulas de tejidos lipognicos y su funcin es proveer malonil CoA para la sntesis de cidos grasos. ACC est expresado principalmente en msculo cardaco y msculo esqueltico, aunque en menor medida en el hgado; esta isoforma se encuentra asociada a la membrana mitocondrial externa y su funcin es sintetizar malonil CoA principalmente para la regulacin del flujo de cidos grasos a la mitocondria (regulacin de la oxidacin). Sintasa de cidos Grasos Es un complejo multienzimtico que cataliza la elongacin de cidos grasos nacientes. En el caso de los organismos vertebrados, la sintasa de cidos grasos es un solo polipptido con dif