Tema 21. Degradacion de ácidos...
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Tema 21. Oxidación de los ácidos grasos. Digestión, movilización y transporte extracelular de los ácidos grasos. Transporte intracelular de los ácidos grasos. Transportadores de la membrana interna mitocondrial. Sistemática de la β-oxidación de los ácidos grasos. Etapas de la β-oxidación de los ácidos grasos saturados. Oxidación de los ácidos grasos no saturados. Oxidación de los ácidos grasos de cadena impar. Metabolismo de los cuerpos cetónicos. Regulación de la oxidación de los ácidos grasos.
José C Rodríguez ReyDepartamento de Biología Molecular
Combustible almacenado Tejido Gramos Kilocalorías
Glucógeno Hígado 70 280Glucógeno Músculo 120 480Glucosa Fluidos
Corporales 20 80
Grasa Adiposo 15.000 135.000Proteína Muscular 6.000 24.000
Datos para un sujeto normal de 70 kilos de peso. Calculado a partir de 4 kcal/g para glúcido y proteína y 9 kcal/g para grasa. Tomado de Stryer. Bioquímica. Ed Reverté
RESERVAS ENERGETICAS DEL ORGANISMO HUMANO
Acidos grasos
Glicerol 3 P + Acil CoA
CAT-1
AcilCoA
CO2
Cuerpos cetónicos
Acetil CoA
TAG
AcetoacetilCoA
HMGCoA
Malonil CoA
Acetil CoAAcCoAcarboxilasa
AcetoacetilCoA ColesterolHMGCoA
Lipasa
CAT-2Citrato
Cuerpos cetónicos
ESQUEMA GENERAL DEL METABOLISMO LIPIDICO
ATP AMPc
GlucagónAdrenalina
TRIACIL GLICEROLES
Perilipina
TRIACIL GLICEROLES
Perilipina
LSH
LSHLSH
PKA activada
ACIDOS GRASOS
LA HIDRÓLISIS DE LOS TRIGLICERIDOS ESTA REGULADA POR HORMONAS
Glicerol
L- Glicerol 3- fosfato
DHAP
D-Gliceraldehido3-fosfato
GLUCOLISIS
Glicerol quinasa
Glicerol 3 fosfato DH
Triosa –fosfatoisomerasa
TAG
DAG
MAG
AG + Glicerol
AG
AG
LSH
LSH
MAG lipasa
La degradación de TAGs produce ácidos grasos y glicerol
ACTIVACION DE ACIDOS GRASOS
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La hidrólisis de Pirofosfato proporciona la energía suficiente para la activación de ácidos grasos
L-Carnitina
L-Carnitina
Carnitina- Acil-carnitinatranslocasa
O- Acilcarnitina
O- Acil-carnitina
Espacio intermembranoso
Matriz mitocondrial
La Carnitina es la molécula transportadora de ácidos grasos al interior de la mitocondria
Adaptado de Garret & GrishamBiochemistry (2nd Ed.) Saunders.
Carnitina AcilTransferasa I
Carnitina AcilTransferasa II
Acil CoA DH
Palmitil CoA
Trans ∆2
Enoil CoA
L- β- hidroxi-Acil-CoA
β- Ceto-acil-CoA
Enoil –CoAhidratasa
β- hidroxi-Acil-CoA DH
Acil- CoAAcetiltransferasa(Tiolasa)
Miristil -CoA De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Acetil CoA
Acetil CoA
Acetil CoA
Acetil CoA
Acetil CoA
Acetil CoA
Acetil CoA
Ruta de β-oxidación de los ácidos grasos
Matriz
Espaciointermembranoso
Succinato
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
COMPLEJO II
Rendimiento energético de la oxidación de una molécula de Palmitil CoA
Enzima NADH /FADH2 formados ATPs
Acil CoA DH 7 FADH2 14 (10,5)β- hidroxi-Acil-CoA DH 7 NADH 21 (17,5)Isocitrato DH 8 NADH 24 (20)Α- Cetoglutarato DH 8 NADH 24(20)Succinil-CoA Sintasa 8 (8) (GTP)Succinato DH 8 FADH2 16 (12)Malato DH 8 NADH 24 (20)
TOTAL 131 (108) ª
ª En el caso de partir del ácido palmítico hay que considerar que su activación necesita dos enlaces fosfato
1. Los enzimas son más versátiles y pueden oxidar prostaglandinas y ácidos grasos de más de 24 átomos de Carbono.
2. La Acil CoA DH transfiere los electrones directamente al oxígeno para producir peróxido de hidrógeno.
3. La Enoil hidratasa y la β- hidroxiacil CoA DH forman parte de un enzima bi- funcional
Características diferenciales de la OXIDACION PEROXISOMAL (5- 10% del total)
1. Control de la lipolisis (ACTH, Glucagón, Adrenalina).
2. Control de la lanzadera de Carnitina por Malonil- CoA.
3. Inhibición de la β- oxidación por NADH y FADH2
Regulación de la degradación de los ácidos grasos
Tres ciclos de β-oxidación 3 Acetil- CoA
∆3∆2- Enoil- CoA isomerasa
Cis ∆3-Dodecenil- CoA
Cinco ciclos de β-oxidación
Oleil- CoA (18:1 ∆9)
Trans-∆2-Dodecenil-CoA
6 Acetil CoA
Oxidación de un ácido graso monoinsaturado
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
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Oxidación de ácidos grasos poliinsaturados
Etapa final de la oxidación de los ácidos grasos de número impar de átomos de carbono
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Papel de la vitamina B12
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
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ω- oxidación en el retículo endoplásmico
α- oxidación de ácidos grasos
Hidroxilación carbono α
Oxidación carbonoα
Formil CoACH3
CH3 CH3 CH3
COCoA
O
CH3
CH3 CH3 CH3
COCoA
OHCH3
CH3 CH3 CH3
COCoA
CH3
CH3 CH3 CH3
COH
CH3
CH3 CH3 CH3
COOH CH3
CH3 CH3 CH3
COCoA
CH3 COCoA
CH3 CH3
β oxidación: Propionil CoA
CH3 COCoA
CH3 CH3
β oxidación: AcetilCoA
Beta oxidación de ácidos grasos saturados
1. Mitocondriala. Intervienen DH específicas dependiendo el tamaño : VLCAD, MCAD y SCAD. Existe una LCAD pero
se cree que está involucrada principalmente en la degradación de ácidos grasos de cadena ramificadab. En los ácidos grasos de cadena larga las tres actividades enzimáticas de la β oxidación (enoil CoA
hidratasa, 3 hidroxi acil CoA DH y Tiolasa) están en una proteína trifuncional (TFP) ligada a membrana. Para los de cadena media estos enzimas se encuentran solubles en la matriz
2. Peroxisomala. Se digieren los ácidos grasos de más de 18 átomos de carbonob. La DH cede los electrones al oxígeno para la producción de peróxido de hidrógeno.c. La Enoil hidratasa y la β- hidroxiacil CoA DH forman parte de un enzima bi- funcional
Beta oxidación de ácidos grasos insaturados
1. Monoinsaturados. Requiere un enzima especial: ∆3∆2- Enoil- CoA isomerasa.2. Polinsaturados: Requiere además otro enzima: 2-4- dienoilCoA reductasa (PEROXISOMAL)
Alfa oxidación1. Tiene lugar en la mitocondria y en retículo endoplasmático2. En el caso de los ácidos grasos ramificados tiene lugar en los peroxisomas.
Omega oxidación
Se lleva a cabo en el retículo endoplasmático
RESUMEN DE LOS PROCESOS DE OXIDACION DE ACIDOS GRASOS
Esquema de la degradación de ácidos grasos
De Salway, JG. Una ojeada al metabolismo2ª ed. Omega. Barcelona 2002
Estructura de los cuerpos cetónicos
Acetona
Acetoacetato
D-β- Hidroxibutirato
Síntesis hepática de los cuerpos cetónicos
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Los cuerpos cetónicos se utilizan en tejidos extrahepáticos
Niveles de sustratos y hormonas en un individuo sometido a inanición
Despues de una A las 12 h A los 3 días A las 5 semanascomida
Insulina (µU/ml) 40 15 8 6Glucagón (pg/ml) 80 100 150 120Relación Ins/Glucagón 0,5 0,15 0,05 0,05Glucosa (mM) 6,1 4,8 3,8 3,6Ac grasos (mM) 0,14 0,6 1,2 1,4Acetoacetato (mM) 0,04 0,05 0,4 1,3β hidroxibutirato (mM) 0,03 0,10 1,4 6,0