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Capitulo 4: Química de los compuestos aromáticos

Sustitución electrófila

aromática SEAr

Sykes, p. 129 MB, p. 504 Carey, p. 370> VS, p. 632>

Con mucha facilidad !

Gsal “Base”

Ácido

Esquema general:

La naturaleza química del benceno, un compuesto aromático:

Densidad electrónica (en forma de nubes π) del benceno favorece a las reacciones SEAr

A. Kekulé

Aromaticidad, Antiaromaticidad..

1. Sistema plano; 2. Deslocalización cíclica de π-es;

3. Regla de Hückel: 4n+2 = π-es, n = 0,1,2,3 …

Compuestos aromáticos

Compuestos no aromáticos

Compuestos antiaromáticos

Si se cumple

ArH + E+ ArH

E

+

K1 K2ArE + ZH

ArH + E+ ArH

EArE + H+

+

+ED + Z E+ Z D

No hay efecto isotópico significativo

kD

kH/kD = 1 Enlace C-H no se toca en

la etapa determinante!!

¿De dos etapas o de una sola?

Sustitución electrófila aromática SEAr

Vía de dos etapas separadas:

Vía de un proceso de una sola etapa:

Vía de dos etapas

Marcaje isotópico:

kH

Sustitución electrófila aromática bimolecular SE2Ar

ArH + E+ ArH

E

+

K1 K2ArE + ZH

K1<<K2

1. Ataque de un E+ al anillo para generar el carbocatión deslocalizado. 2. Salida de un protón (“rearomatización”).

Intermediarios en SE2Ar

ArH

E

+Ar

H

E

+ +E HE H

+

+E H

E H

+Complejos σ o complejos de Wheland (1942)

V= k[sustrato][Z-E+]

Evidencias de su existencia?

(trabajos de Olah, 1972)

Señor “Benceno”

SE2Ar SE2Ar

lento ultrarápido

Teoría de la reactividad

Sustitución electrófila aromática

Estructura de arilo --- Complejo de Wheland

GAE GDE activan el

anillo frente los E+ GAE desactivan el anillo bencénico frente los E+

GDE activan más las posiciones orto- y para-

E H

+

E H

+

E H

+

GDE

GE+ G

E

GAE desactivan menos la posición meta-

Problema de regioselectividad

(Formación de los isómeros orto-, para- y meta-)

SEAr SEAr

Teoría de la orientación

Cualquier grupo G tiene :

Efectos inductivos I efectos inductivos positivos + I,

efectos inductivos negativos - I

Efectos mesoméricos M

efectos mesoméricos positivos +M,

efectos mesoméricos negativos -M

Efectos electrónicos

Sykes, p. 149

Efectos estéreos

MB, p. 511

SEAr SEAr

GG

Efecto I

Efecto M

Correlación entre los efectos I y M

Zo

na n

egativa

Zo

na p

ositiva -M

+I +I, +M + M -I -M, - I -I

terc

SEAr SEAr

GGI

M

Efecto del Grupo en la SEAr

Activantes: directores orto-para Desactivantes: directores meta-

ØActivantes poderosos -O, OH, NH2, (NHR, NR2)

ØActivantes moderados

OMe, (OEt, OR) NHCOCH3 (NHCOR)

ØActivantes débiles

Ph, Me (Et, R)

NO2, +NMe3,

+NR3, CN, COOH (COOR), SO3H, CHO, COR

Desactivantes: directores orto-para

F, Cl, Br, I

¡Recordar!

G D E

G A E

SEAr SEAr


Regioselectividad:

GDE

H

HH

E+ GDE

E

HH

+GDE

H

EH

isómero orto- isómero para-

MeO E+MeO

EMeO

E

+

::

MeO es un GDE con +M y –I, pero +M>-I

E+Me

EMe

E

+

H

HH

Me es un GDE con +M y +I, su efecto +M es debido

a hiperconjuración

SEAr SEAr

GAE E+ GAE

isómero meta-

H

H

E

H

F E+F

EF

E

+

::

:

F es un GAE con +M y -I, pero -I>+M

E+

O

HO

O

HOE


COOH es un GAE con -M y -I

Regioselectividad:

SEAr SEAr

Algunas reacciones SEAr prácticas

v Nitración

v Halogenación v Sulfonación v Alquilación v Acilación v Diazo copulación

v Nitración

v Halogenación v Sulfonación v Alquilación v Acilación v Diazo copulación

Naturaleza del electrófilo en estas reacciones

Ion nitronio Molécula polarizada X2

Trióxido de azufre SO3 Carbocatión Ion acilio o un complejo polarizado Catión de diazonio

MB, p. 964> Sykes, p. 145

Evidencias de la existencia de cada especie electrofílica

SEAr SEAr

Importancia práctica de “los compuestos aromáticos”

COOH

OCOCH3

OH

NHCOCH3

H3C

OH

O

CH3

CH3 H3CO

CH3

OH

O

O2N

NO2

NO2

CH3

O2N

NO2

NO2

OH

Todos estos compuestos (cómo se llaman?, para qué sirven?) se preparan utilizando las reacciones electrófilas SEAr.

Todos estos compuestos (cómo se llaman?, para qué sirven?) se preparan utilizando las reacciones electrófilas SEAr.

SEAr SEAr

SEAr - Nitración:

+NO2

HNO3 (60-63%)

HNO3 + 2 H2SO4

HNO3 + Ac2O

+NO2BF4

-

NO2

H

NO2+

:

- H+

NO2

O=N=O+

1. Generación del ion nitronio; 2. Formación del complejo π; 3. Formación del complejo σ; 4. Rearomatización

Esquema general:

Ejemplos..

complejo π

complejo σ

SEAr SEAr

CS, p. 561-656 VS, p. 638-639 Sykes (1985), p. 137-138

Montaje común de la nitración

SEAr - Nitración:

üBenceno y tolueno: perfil energético comparativo para la formación del complejo σ

Carey, p. 427

E

χ

üBenceno y trifluorometilbenceno: perfil energético comparativo para la formación del complejo σ

E

χ

SEAr SEAr

CH3

+NO2

+NO2

CH3

+NO2

+NO2

CF3

+NO2

+NO2

CF3

+NO2

+NO2

SEAr SEAr

SEAr - Nitración:

Fenol:

OHOH OTs

OH OH

+O2N

NO2

O2N

NO2

OH

NO2

N2O5

0 oC

HNO3 diluido10-15 oC

TsCl 1. HNO3 + H2SO4

2. HOH

Anilina:

NH2

HNO3 + H2SO4

+NH3HSO4-

>100 oC

+NH3HSO4-

NO2

HOH

NH2

NO2

HNO3

GDE muy poderoso

GDE muy poderoso y .. básico

GAE

SEAr SEAr

SEAr - Nitración:

Naftaleno:

HNO3 conc.

NO2

HNO3 + oleum

90 oC

NO2 NO2

+

NO2

NO2

Antraceno:

HNO3+ AcOH

NO2 NO2

+

NO2

20 oC

Piridina:

HNO3+ Oleum

370 oCN N

NO2

Furano:

-10 - -15 oCO O NO2

EtONO2

SEAr - Halogenación:

ü Requiere un catalizador (ácidos de Lewis); ü Reactividad de los halógenos; ü Halogenación del grupo alquilo de benceno

Esquema general:

H

X+

:

- H[FeX4]

X

X X: + FeX3: :

::

::

FeX3XXδ+ δ-

X+ [FeX4]-

H

[FeX4]-

HX + FeX3

F2>>Cl2>Br2>I2 Reacciones prácticas son cloración y bromación

Ejemplos..

Orden de reactividad:

SEAr SEAr

Cinética de la cloración: V = k[ArH][Cl2][AlCl3]

Montaje común de la bromación

Sykes (1985), p. 137-138

SEAr SEAr

SEAr - Halogenación: CS, p. 565-569

Bromación del fenol: OH

Br2/HOH

OH

Br Br

Br

OH

H2SO4 conc100 oC

OH

SO3H

SO3H

OH

SO3H

SO3H

Br

OH

BrBr

O. Br2O

Br2

20-40 oC

HOH200 oC

Bromación de la anilina:

NH2

Br2/HOH

NH2

Br Br

Br

NHCOCH3

NH2NHCOCH3

Br Br

Br2 + AcOH glacial

HOH

El bromo en agua o en dioxano es un reactivo electrófilo

El bromo en agua o en dioxano es un reactivo electrófilo

SEAr SEAr

SEAr - Halogenación:

Iodoción

OCH3OCH3

I2

AgO2CCF3

OCH3OCH3

IOCH3OCH3

I

n-Bu4N+I-

CAN[Ce(NH2)2(NO3)5]

Realización de la iodoción de los sustratos activados se hace en presencia de los agentes oxidantes ya que durante esta reacción se forma ácido HI que es un potente reductor: ArH + I2

Realización de la iodoción de los sustratos activados se hace en presencia de los agentes oxidantes ya que durante esta reacción se forma ácido HI que es un potente reductor: ArH + I2

Ar-I + HI

SEAr - Sulfonación:

ü Es una reacción reversible; ü Utilidad práctica en la preparación de primeros agentes quimioterapéuticos

Esquema general:

H2SO4 (92-94%)

"Oleum" (mezcla entre 20-25%SO3

y conc. H2SO4 )

H

S+

: S

H2SO4 (98-100%)o HOSO2Cl

SO O

O

N-O3S +

+δ

H

O

OO-

O

OOH

NH O-O3S+

- H2O

Ejemplos..

SEAr SEAr

üArH + H2SO4 ArSO3H + H2O

Dispositivo de Dean-Stark- para eliminar agua formada

Montaje común de la sulfonación

SEAr SEAr


Tolueno: preparación de la sacarina

CH3 HOSO2ClCH3 CH3

+

SO2Cl ClO2S

NH3

CH3

SO2NH2

[O] COOH

SO2NH2

∆

- HOHS

NH

O

OO

Alquilbencenos: preparación de los detergentes

- HOHAlquilo

SO3; H2SO4Alquilo SO3H

NaOHAlquilo SO3

-Na+

Anilinas: preparación de las “sulfas” > 15.000 de compuestos

NHR

SO3-Na+

PCl5

NHR

SO2Cl

NH2R'

NHR

SO2NHR'

NHR

Sulfonación

SEAr SEAr


Anilinas: preparación de las “sulfas”

NHR

SO3H

NHR

H2SO4

+NH2RHSO4- NHR

+ H2SO4

Sulfas contra las bacterias

N N

SO

NH2

O

NH2

H2N

H2N

SO

NH2

O

H2N

COH

OProntosil

Sulfonamida PABA, factor de crecimiento de las

bacterias

PABA, factor de crecimiento de las

bacterias

Un ladrillo del ácido fólico (vitamina B)

Sulfonamidas

Antimetabolitos interfieren con el metabolismo de bacterias

H2N

SO

NH2

O

H2N

CNH2

O

Microorganismos requieren PABA para formar el ácido fólico, que es un paso esencial en la producción de las purinas (ARN). Sulfas pueden entrar en la reacción en lugar de PABA competir por la enzima dihidropteroato sintetasa y forman análogos.

Microorganismos requieren PABA para formar el ácido fólico, que es un paso esencial en la producción de las purinas (ARN). Sulfas pueden entrar en la reacción en lugar de PABA competir por la enzima dihidropteroato sintetasa y forman análogos.

Sulfonamida PABA

Centro activo de la enzima

Sulfonamidas

Sulfonamida

PABA

Ácido fólico

H2N SO2NH ON

CH3

H2N SO2NHN

N

H2N SO2NHN

NH3CO

Algunos fármacos antibacterianos

Similitud estructural

Charles Friedel James Mason Crafts

SEAr – Alquilación y Acilación:

Reacciones de Friedel-Crafts

SEAr SEAr

Alquilación:

Desventajas: polialquilación del anillo bencenico; bencenos con GAE no reaccionan

Agentes alquilantes Catalizadores:

Halogenuros de alquilo

Alcoholes

Alquenos

Ácidos de Lewis (sobre todo, AlCl3)

Ácidos de Brönsted (sobre todo, H3PO4) o ácidos de Lewis

Ácidos de Brönsted (sobre todo, HF) o ácidos de Lewis

Generan carbocationes o especies electrofílicas

H R+ HA

R+A-Cat.

R+

Grupo aquilo (GDE)

SEAr SEAr

SEAr – Alquilación:

Con los halogenuros de alquilo

Esquema general:

H

R

R X + AlX3 R X AlX3 [R+AlX4-]

δ+ δ-

H

R AlX4

-

+ HAlX4

+ AlX3 + HX

Cinética es variable, dependiente de la naturaleza del catalizador

Orden de actividad catalítica de los cloruros de metales:

AlBr3>AlCl3>FeCl3>ZrCl4>ZnCl2>SnCl2

Orden de reactividad de los halogenuros de alquilo:

RF>RCl>RBr>RI

Orden de reactividad de los bromuros de alquilo:

Ph3CBr>PhCH2Br> CH2=CHCH2Br>Me3CBr>Me2CHBr>MeCH2Br>MeBr ~

Sykes (1985), p. 139-142

SEAr SEAr


Con los halogenuros de alquilo

Problema de la isomerización del carbocatión y de la regioselectividad:

H3CBr

AlCl3

CH3

CH3+

CH3 CH3CH3

CH3Explicaciones..

Problema de la isomerización del carbocatión:

H H3CBr

AlCl3

CH3

CH3

CH3+

>>

Problema de la polialquilación:

H3C Cl

AlCl3

CH3

2 H3C Cl

AlCl3

CH3

CH3

CH3CH3

H3C CH3

0 oC

110 oC

Control cinético

Control termodinámico

SEAr SEAr


Con los alcoholes

CHR

ROH

H+

CHR

RO

H

H

+ CH+R

R+ H2O

H

Complejo σ

R

R

Esquemas generales:

CHR

ROH CH

R

RO

AlCl3

H

+ CH+R

R+ Al(OH)Cl3

-

H

Complejo σ

R

R

AlCl3-

Catálisis con ácidos de Lewis:

Catálisis con ácidos de Brönsted:

Ejemplos.. Versión intramolecular..

Orden de reactividad de los alcoholes:

Ph3COH>Terc-BuOH>Ph2CHOH>PhCH2OH>CH2=CHCH2OH> EtOH>MeOH ~

SEAr SEAr


Con los alcoholes

Versión intramolecular:

(CH2)3CH2OH H3PO4

-H2O

(CH2)2CH2OH H3PO4

-H2O

Me+

pero

CH2CH2CCH(CH3)2 H2SO4

-H2O

Me

OH

CH3H3CCH3

Explicaciones..

CH2CH2CH2CH TiCl4

-78 oCOH

OMe

OMe

SEAr SEAr SEAr – Alquilación:

Con los alquenos

R H+

RCH3

+

H

R CH3

Esquemas generales:

Orden de actividad catalítica de los ácidos:

HF>H2SO4>H3PO4

Reacción intramolecular:

R

NH

H2SO4

CHCl3/ 50 oC

R

NH

CH3

CH3

+AlCl3

CH3

+

CH3

>98%53:29

R AlCl3 R

H

AlCl3δ+ δ-

R CH3

Catálisis con ácidos de Brönsted:

Catálisis con ácidos de Lewis:

SEAr SEAr

SEAr – Acilación:

HO

R Grupo acilo (GAE)

ü Requiere un exceso del catalizador ü Bencenos con GAE no reaccionan

ü Agentes acilantes RCOX

(RCO)2O

RCN

RCOOR'

RCOOH

disminuyendo reactividad

üPosibles generaciones de la especie atacante:

+ AlCl3

R X

O AlCl3+

-

R X

OAlCl3

+

CH

OAlCl4-

R+

RO

X

R C O+

R C O+

üReactividad de los halogenuros de acilo:

RO

F

< RO

Cl

< RO

Br

< RO

I

RO

X

RO

X

Sykes (1985), p. 142-145

SEAr SEAr


Es una reacción muy práctica en la síntesis orgánica

(CH3CO)20 AlCl3

Br

+

H3C O

O

H3C O

AlCl3H3C OAlCl3

O

H3C O

+ -+

-OCOCH3

Br

OH3C

H3C O

OAlCl3

O

++

Br

Br

HH3C

O

+

Br

HH3C

OAlCl3

+

+ AlCl3 +CH3COOH

+Cl Cl

OAlCl3

Cl O

HOH

HO O

+AlCl3

O

O

O

CH

O

CH COOH

+AlCl3

F

Cl Ph

O

F

Ph O (Escribir mecanismos)

(Escribir mecanismo)

SEAr SEAr


Versión intramolecular

PPA

(CH2)4COOH

O

CH3SO3H

(CH2)3COOH

O

90 oC

PPA

(CH2)3COOH

O

AlCl3

CH2COClO

Construcción efectiva de compuestos policíclicos

Mecanismo, explicaciones..

SEAr SEAr


Reacción de Friedel-Crafts

Caso particular.. La reacción de formilación

Reacción de Gatterman-Koch (1897)

Reacción de Reimer-Tiemann (1876)

HH

O Grupo formilo

Reactivos y condiciones?

Reacción de Gatterman-Koch: Reacción de Gatterman-Koch:

HH

O+ HCl + CO

AlCl3

Reacción de Reimer-Tiemann: Reacción de Reimer-Tiemann:

H

O

CH3Cl

NaOH

HOHH

OHOH

(Escribir mecanismos)

MB, p. 998-999

SEAr – Diazo copulación: MB, p. 964-966 Sykes (1985), p. 145-148

SEAr SEAr

HEDG ArN N

+

NEDG

N Ar

ØReacción entre sales de diazonio y bencenos activados (con GDE muy poderosos,- NH2 y OH)

Ión diazonio es un electrófilo débil: ArN N

+ArN N

+

Grupo diazo

Sustratos son anilinas y fenoles

ØGeneración del ión diazonio in situ:

NH2

NaNO2

HX, 0 - -5 oCN N+

X-

(Aumento de la reactividad con GAE en posición para del anillo Ar)

NH2 + HONOH+

N N O + H2O

N N O N N OHH+H

H

N N+

+ H2O

Formación paso a paso..

ØElección de las condiciones (el medio de la reacción) de la copulación es un factor muy importante:

1. Reactivo, ión diazonio:

2. Sustratos (anilina o fenol):

SEAr – Diazo copulación:

SEAr SEAr

N N OHH+

N N+

-OH

H+

-OHN N O-

N N+

Copulan No copulan

Ya que ión diazonio existe en medio ácido, este medio favorece a la copulación Ya que ión diazonio existe en medio ácido, este medio favorece a la copulación

NH2

H+

-OHNH3

+

O- H+

-OHOH

Copulan muy bien

No copulan

Copulan lento

Para ser efectivos en la copulación, fenoles y anilinas requieren el medio básico Para ser efectivos en la copulación, fenoles y anilinas requieren el medio básico


SEAr SEAr

ØReactividad: fenoles reaccionan mejor que las anilinas

En práctica: Fenoles copulan en condiciones ligeramente básicas Anilinas copulan en condiciones ligeramente ácidas

Esquemas generales:

-O-OH

N N+

+ OH

N N-O N N

Fenoles (fenolatos)

Anilinas

NR2 N N+

+

NH

N NR2N N N

N-ataque

C-ataque

N NH

N

+ N NH

N N

R

R

+

H+, ∆

R=H

R=alquilos

V=k[ArN2+][PhO-]

V=k[ArN2+][PhNR2]


SEAr SEAr

ØPreparación de los colorantes azo

Anaranjado -I Anaranjado -I

-O

+H2N SO3H

NaNO2

HCl, H2O HO NN SO3H

Anaranjado -II Anaranjado -II

+H2N SO3H

NaNO2

HCl, H2O NN SO3H

-O OH

α-Naftol

β-Naftol

Rojo para Rojo para

+H2N NO2

NaNO2

HCl, H2O NN NO2

-O OH


SEAr – Diazo copulación: SEAr SEAr

ØPreparación de los indicadores-colorantes azo

Anaranjado de metilo Anaranjado de metilo

NH3C

+ H2N SO3NaH3C

NH3C

H3CN

N SO3Na

NaNO2HCl0 oC

pH = 3.1, rojo

pH = 4.4, amarillo

Congo rojo Congo rojo

NaO3S

NH2

+ H2N NH2 +

SO3Na

H2N

NaNO2HCl0 oC

NaO3S

NH2

NN N

N

SO3Na

H2N

pH = 3.0, azul-violeta

pH = 5.0, rojo


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