Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

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TEMA 14. Oxidación de ácidos grasos. Obtención de la energía de los lípidos. Digestión, movilización y transporte extracelular de los triacilgliceroles del adipocito Transporte de los ácidos grasos al adipocito. Transporte de los ácidos grasos al interior de la mitocondria. β-oxidación de los ácidos grasos. Regulación de la degradación de ácidos grasos y triacilgliceroles. Metabolismo de los cuerpos cetónicos. José C Rodríguez Rey Departamento de Biología Molecular 2009-2010 Glucosa TAG Glucosa 6P Ribosa 5 P Glucógeno Acidos grasos Piruvato Acetil CoA Lactato OAA C KREBS OAA

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Page 1: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

TEMA 14. Oxidación de ácidos grasos. Obtención de la energía de los lípidos. Digestión, movilización y transporte extracelular de los triacilgliceroles del adipocito Transporte de los ácidos grasos al adipocito. Transporte de los ácidos grasos al interior de la mitocondria. β-oxidación de los ácidos grasos. Regulación de la degradación de ácidos grasos y triacilgliceroles. Metabolismo de los cuerpos cetónicos.

José C Rodríguez ReyDepartamento de Biología Molecular

2009-2010

GlucosaTAG

Glucosa 6P Ribosa 5 PGlucógenoAcidos grasos

Piruvato Acetil CoA

Lactato

OAA

C KREBSOAA

Page 2: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Los lípidos son la principal forma de almacenamiento de energía en el organismo

Combustible almacenado Tejido Gramos Kilocalorías*

el organismo

Combustible almacenado Tejido Gramos Kilocalorías*

Glucógeno Hígado 70 280Glucógeno Músculo 120 480Glucógeno Músculo 120 480Glucosa Fluidos

Corporales 20 80

Grasa Adiposo 15.000 135.000Proteína Muscular 6.000 24.000

Datos para un sujeto normal de 70 kilos de peso. Calculado a partir de 4 kcal/g para glúcido y proteína y 9 kcal/g para grasa. Tomado de Stryer. Bioquímica. Ed Reverté

* 1 Kcal= 4,18 KJulios,

Algunos datos importantes

1 L lí d l l d E ( l l d 1 00 l/dí d 1. Los lípidos son la principal reserva de E (calculando 1700 Kcal/día pueden proporcionar energía para unos 80 días)

2. Tienen un rendimiento energético mayor (9 vs 4 Kcal/g)3 No llevan agua de hidratación: constituyen una forma ligera de 3. No llevan agua de hidratación: constituyen una forma ligera de

almacenamiento de energía.4. Son el combustible favorito de muchos tejidos (músculo por ejemplo)

PEROPERO:

1. No pueden utilizarse de forma anaerobia. No pueden ser utilizados por las células que no poseen mitocondriascélulas que no poseen mitocondrias.

2. Algunos (ácidos grasos de cadena larga) no atraviesan la barrera hemato-encefálica: Es necesario buscar soluciones alternativas.

3. Por su insolubilidad deben ser transportados en forma de partículas complejas.

Page 3: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Los lípidos son moléculas insolubles y se transportan en forma de li t í s

l í

lipoproteínas

Apolipoproteínas

Fosfolípidos

TAGs y ésteres de Colesterol

ycolesterol

De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

PRINCIPALES RUTAS DEL METABOLISMO LIPIDICO

TAGTAGCuerpos cetónicos

FOSFOLIPIDOS

Acidos grasos Acetil CoA Colesteroly derivados

Derivados de ácidos grasos

CO2Ciclo de Krebs

g(prostaglandinas, leucotrienos)

Page 4: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Origen de los ácidos grasos para la oxidación

TAG Glicerol + AG

AG-AlbúminaT adiposoLPL

AG- FABPLPL

Lipoproteínas ricas en TAG

Intestino MUSCULO *

ricas en TAG

Hígado

* El hígado es otro tejido importante en la utilización de los ácidos grasos para producir energía

FASES DE LA OXIDACION DE TRIACIL GLICEROLES

Glicerol + Acido grasoTAG1

Acido graso

2

3

Acido graso

Tejido adiposo

Acil graso CoA1. Hidrólisis de TAGs2. Transporte

Tejido que utiliza la E de los ácidos

Acil raso CoA

4p

3. Activación de A Grasos4. Paso a la mitocondria5. β- oxidación

grasos

Acil graso CoA

5

Acetil CoA

CO2

Page 5: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

La degradación de TAGs produce ácidos grasos y glicerol

T GTAG

LSH

DAGAG

LSH

MAGAG

LSH

MAG lipasa

AG + Glicerol

El Glicerol obtenido por degradación de los TAGs del T adiposo se transporta al hígado en donde puede reciclarse

Glicerol

Glicerol quinasa (no en el tejido adiposo)

L- Glicerol 3- fosfato

SINTESIS DE TAGs

Glicerol 3 fosfato DH

GLUCOLISIS

DHAP

Triosa –fosfato GLUCOLISISGLUCONEOGENESIS

D-Gliceraldehido

Triosa fosfato isomerasa

D Gliceraldehido3-fosfato

Page 6: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

LA HIDRÓLISIS DE LOS TRIGLICERIDOS DEL TEJIDO ADIPOSO ESTA REGULADA POR HORMONAS

GlucagónAdrenalina

ATP AMPc LSH

LSH

PKA activada

ACIDOS GRASOS unidos a albúmina

Origen de los ácidos grasos para la oxidación

TAG Glicerol + AG

AG-AlbúminaT adiposoLPL

AG- FABPLPL

Lipoproteínas ricas en TAG

Intestino Tejidos que utilizan

ácidos grasosricas en TAG

Hígado

Page 7: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

ACTIVACION DE ACIDOS GRASOS

ATPAdenosina

Acido graso unido a FABP

Acil- graso CoA sintasa

Adenosina

Intermedio Acil-adenilato unido al Enzima

Pirofosfato

Acil- graso CoA sintasaPirofosfatasa

adenilato unido al Enzima

Acil graso –CoA

De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

La hidrólisis de Pirofosfato proporciona la energía suficiente para la activación de ácidos grasos

∆G0’ = -32,3 + 31,5 - 33,6 = - 34,4 KJ/mol

Enlace fosfato del ATP Formación

d l l

Hidrólisis de pirofosfato

del enlace acil- CoA

Page 8: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

La lanzadera de Carnitina transporta los ácidos grasos al interior de la mitocondria

O- Acilcarnitina

L-CarnitinaAcil Carnitina

L-Carnitina

l

Espacio intermembranoso Translocasaintermembranoso

CAT I

CAT IIMatriz mitocondrial

CAT II

O- Acil-carnitinaA il C nitin

CAT I – Carnitina acil transferasa ICATII - Carnitina acil transferasa II

L-CarnitinaL-CarnitinaAcil Carnitina

Adaptado de Garret & GrishamBiochemistry (2nd Ed.) Saunders.

Ruta de β-oxidación de los ácidos grasos

Palmitil CoAAcil CoA DH

VLCAD 12-18 CMCAD 4-14 CSCAD 4 8 C

Trans ∆2

SCAD 4-8 C

Trans ∆Enoil CoAEnoil –CoA

hidratasa

L- β- hidroxi-Acil-CoAβ- hidroxi-Enzima Trifuncional para cadenas

β- Ceto-acil-CoA

Acil-CoA DHp

de más de 12 atomos de carbono

βAcil- CoAAcetiltransferasa(Tiolasa)

Acetil CoA

Page 9: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Los electrones liberados por oxidación de los ácidos grasos entran en la cadena de transporte electrónico vía CoQ

Espaciointermembranoso Glicerol 3P DH

Glicerol 3 P

Succinato

ETF- Q oxidorreductasa

Matriz

De Nelson et al Principles of

ACIL GRASO CoA DH

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Acil graso CoA

Rendimiento energético de la oxidación de una molécula de Palmitil CoA

Enzima NADH /FADH2 formados ATPs

Acil CoA DH 7 FADH2 10,5 Β id ióAcil CoA DH 7 FADH2 10,5 β- hidroxi-Acil-CoA DH 7 NADH 17,5

I it t DH 8 NADH 20

Β-oxidación

Isocitrato DH 8 NADH 20Α- Cetoglutarato DH 8 NADH 20Succinil-CoA Sintasa 8 (GTP)Succinato DH 8 FADH2 12

C KrebsSuccinato DH 8 FADH2 12 Malato DH 8 NADH 20

TOTAL 108 ª

ª En el caso de partir del ácido palmítico hay que considerar que su activación necesita dos enlaces fosfato

Page 10: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Rutas especiales de degradación de ácidos grasos

1. Acidos grasos de cadena muy larga2. Acidos grasos insaturados3. Acidos grasos ramificados3. Ac dos grasos ram f cados4. Acidos grasos de número impar de átomos de carbono

OXIDACION PEROXISOMAL (5- 10% del total)

1 3Acil CoA(cadena l )

Acil CoA Enoil CoA AcilCoAAcetilCoA

AcilCarnitinaAcetil CarnitinaAcetilCoA

1 2 3

FAD FADH2 NADHlarga)

O2 H2O2

2 NADH

e-

1. Transportador independiente de carnitina2 Oxidasa2. Oxidasa3. Transportador dependiente de carnitina

Page 11: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Oxidación de un ácido graso monoinsaturado

Tres ciclos de β-

d ó3 Acetil- CoA

Oleil- CoA (18:1 ∆9)

oxidación

Δ3Δ2- Enoil- CoA isomerasa

Cis ∆3-Dodecenil- CoAUna isomerasa transforma un enlace cis ∆3 en un trans ∆2Una isomerasa transforma un enlace cis ∆3 en un trans ∆2

Cinco ciclos de β-oxidación

Trans-∆2-Dodecenil-CoA

6 Acetil CoA De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Oxidación de ácidos grasos poliinsaturados

Linoleil CoA (cis-∆9 cis-∆12)

3 ciclos de β oxidación

Cis ∆3, cis ∆6

3 Acetil CoA

transforma un enlace cis ∆3 en un trans ∆ 2Enoil CoA isomerasa

Cis ∆ , cis ∆

Trans ∆2 cis ∆61 ciclo completo y1ª reacción del siguiente

Trans ∆2, cis ∆6

Acetil CoA

La hidrogenación de carbonos 2 y 5 convierte dos enlaces conjugados (trans ∆2 cis ∆4) en un doble enlace trans ∆3

2,4 dienoil-CoA reductasa

Trans ∆2, cis ∆4

(trans ∆ cis ∆4) en un doble enlace trans ∆3

Enoil CoA Trans ∆3

Cambio del doble enlace trans ∆3 en un trans ∆ 2isomerasa

4 nuevos ciclos Trans ∆2

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4 nuevos ciclos de β oxidación

5 Acetil CoA

Page 12: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Etapa final de la oxidación de los ácidos grasos de número impar de átomos de carbono

P i il C APropionil CoA

Propionil- CoA Propionil- CoA Carboxilasa (Biotina)

D-metil-malonil CoA

Metil-malonil CoA epimerasa Metil-malonil CoA

mutasa (Coenzima B12)

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L-metil-malonil CoA Succinil CoA

Estructura del Coenzima B12 (desoxiadenosil cobalamina)

desoxiadenosina

Anillo de corrina

Dimetil benzimidazol

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Page 13: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Mecanismo de reacción de la Metil-malonil mutasa

1. Formación del radical desoxi-adenosilo a partir del Coenzima B12 (el cobalto pasa de estado de oxidación +3 a +2)

2. El radical adenosilo extrae un átomo de H del sustrato

3. El carbono reactivo del nuevo radical arranca el grupo (X) del carbono adyacente originando un nuevo radical librelibre.

4. El nuevo carbono reactivo extrae un atomo de hidrógeno de la desoxiadenosina convirtiéndola de nuevo en un radical desoxiadenosilonuevo en un radical desoxiadenosilo.

5. El radical desoxiadenosilo regenera el Coenzima B12 formando de nuevo un enalcae de coordinación con el cobalto del anillo de Corrina (el cobalto pasa de estado de oxidación +2 a + 3)

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Beta oxidación de ácidos grasos saturados

RESUMEN DE LOS PROCESOS DE OXIDACION DE ACIDOS GRASOS

g

1. Mitocondrial a. Intervienen DH específicas dependiendo del tamaño : VLCAD, MCAD y SCAD. Existe una LCAD

pero se cree que está involucrada principalmente en la degradación de ácidos grasos de cadena p p pramificada

b. En los ácidos grasos de cadena larga las tres actividades enzimáticas de la β oxidación (enoil CoA hidratasa, 3 hidroxi acil CoA DH y Tiolasa) están en una proteína trifuncional (TFP) ligada a membrana. Para los de cadena media estos enzimas se encuentran solubles en la matriz

2. Peroxisomala. Se digieren los ácidos grasos de más de 18 átomos de carbonob. La DH cede los electrones al oxígeno para la producción de peróxido de hidrógeno.c. La Enoil hidratasa y la β- hidroxiacil CoA DH forman parte de un enzima bi- funcional

Beta oxidación de ácidos grasos insaturados

1. Monoinsaturados. Requiere un enzima especial: ∆3∆2- Enoil- CoA isomerasa.2. Polinsaturados: Requiere además otro enzima: 2-4- dienoilCoA reductasa (PEROXISOMAL)

Alfa oxidación

1. En el caso de los ácidos grasos ramificados tiene lugar en los peroxisomas. Pero también puede producirse en mitocondria y en retículo endoplasmático

óOmega oxidación

Se lleva a cabo en el retículo endoplasmático (isoenzima P450)

Page 14: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Regulación de la degradación de los ácidos grasos

TAG+Glucagón

Adrenalina LSH

Acidos grasos

Adrenalina LSH

Acil graso CoA-CPT I

Malonil CoAAcil graso carnitina

CPT I

INSULINA+

-Acil graso CoA

CPT II

NADHβ-OH acil DH

Acetil CoA-

Tiolasa

Acetil CoA

La disminución de los niveles de glucosa, la preparación para el ejercicio o las situaciones de estrés provocan la degradación de TAGs y ácidos grasos

TAGAdrenalinaGlucagónCortisol TAG

Acidos grasos

Cortisol

Acetil CoAAcetil CoA

GLUCOSA PIRUVATO

NADHCi l d K bs

OAA

NADHFADH2

Ciclo de Krebs

Page 15: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

En condiciones de ayuno prolongado el acetil CoA se deriva hacia la producción de cuerpos cetónicos

TAGGlucagón TAG

Acidos grasos

Acetil CoA Cuerpos cetónicosAcetil CoA

GLUCOSA PIRUVATO

Cuerpos cetón cos

Ci l d K bs

OAA

NADHCiclo de Krebs NADHFADH2

Estructura de los cuerpos cetónicos

Acetona

Acetoacetato

D-β- Hidroxibutirato

Page 16: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Síntesis hepática de los cuerpos cetónicos

2 Acetil CoA

TiolasaTiolasa

Acetoacetil CoA

HMG CoA sintasa

β hidroxi β metil-l t il C Aglutaril CoA

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Síntesis hepática de los cuerpos cetónicos (cont.)

β hidroxi β metil- glutaril CoA

HMG CoA LiasaAcetil CoA

Acetil acetato

Acetoacetato descarboxilasa D- β- hidroxibutirato

deshidrogenasadeshidrogenasa

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AcetonaD- β- hidroxibutirato

Page 17: Tema 14. Oxidación de ácidos grasos

Los cuerpos cetónicos se utilizan en tejidos extrahepáticos

D- β- hidroxibutirato

D- β- hidroxibutirato deshidrogenasa

Músculo cardíaco, léti b Β-cetoacilCoA

Acetil acetato

Succinil CoAesquelético y cerebroNO EN HIGADO

Β cetoacilCoA transferasa

Acetoacetil CoA

Succ n l CoASuccinato

Acetoacetil CoA

Tiolasa

2 A til C A2 Acetil CoA

Niveles de sustratos y hormonas en un individuo sometido a inanición

Después de una A las 12 h A los 3 días A las 5 semanascomida

Insulina (U/ml) 40 15 8 6Insulina (U/ml) 40 15 8 6Glucagón (pg/ml) 80 100 150 120Relación Ins/Glucagón 0,5 0,15 0,05 0,05Glucosa (mM) 6,1 4,8 3,8 3,6( )Ac grasos (mM) 0,14 0,6 1,2 1,4Acetoacetato (mM) 0,04 0,05 0,4 1,3 hidroxibutirato (mM) 0,03 0,10 1,4 6,0