Erken evre meme kanseri sistemik tedavisinde taksanların

kullanılamayacağı bir alt grup var mı?

Dr. Yeşim ERALP

Prediktif belirteçler

• Antrasiklinler

• Taksanlar

ANTRASİKLİNLER & PREDİKTİF BELİRTEÇLER

HER-2

TOPOİZOMERAZ 2-α

Muss HB, et al. N Engl J Med. 1994;330:1260.

CALGB 8541

0 10 20 30 40 50 60 70 80 0

20

40

60

80

100

DFS

(%

)

P = .46

Moderate (n = 96)

High (n = 94)

Low (n = 93)

Low c-erbB-2 Expression (< 50%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 0

20

40

60

80

100

OS

(%)

P = .96

Moderate (n = 96)

High (n = 94)

Low (n = 93)

High c-erbB-2 Expression (≥ 50%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 0

20

40

60

80

100

DFS

(%

)

P < .001

Mos After Enrollment

High (n = 36)

Low (n = 36)

Moderate (n = 41)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 0

20

40

60

80

100

OS

(%)

P < .001

High (n = 36)

Moderate (n = 41)

Low (n = 36)

Mos After Enrollment

4 x 600/60/600 400/40/400

300/30/30

Meta-Analysis: OS

HER2 positive HER2 negative

Test for interaction chi2 = 12.0; P < .001

Heterogeneity c25 = 5.2; P = .39 Heterogeneity c25 = 5.5; P = .36

0.6 1 2 5 0.4 0.9

P < .0001

P = .86

P = .056

NCIC MA-5

Overall

DBCCG-89-D

Milan

GUN3

NSABP-B15

NSABP-B11

Study

Total

HR 0.66 0.90

0.82 1.07

0.85 1.64

0.61 1.26

0.73 0.82

0.65 1.06

0.91

0.73 1.03

95% CI 0.47-0.92 0.69-1.18

0.63-1.06 0.88-1.30

0.27-2.69 0.85-3.15

0.32-1.16 0.89-1.79

0.50-1.05 0.59-1.13

0.42-1.01 0.80-1.40

0.83-1.00

0.62-0.85 0.92-1.16

Nonanthracycline Better Anthracycline Better

Gennari A, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:14-20.

Antrasiklin duyarlılığı Her-2 amplifikasyonuna bağlı bir moleküler

durum mudur?

*Consistent results in 9 additional breast cancer cell lines.

MCF-7

Single copy Low expressor

Transfect

HER2/neu MCF-7*

Multiple copy High expressor

Single copy Low expressor

Transfect

HER2/neu

MDA-435

MDA-231

BT-20

Multiple copy High expressor

MDA-435

MDA-231

BT-20

Human Breast Cancer Cells

Sensitivity of Human Breast Cells to Chemo Agents in Vitro

IC50 for Doxorubicin, µM

MCF7/NEO 0.39 ± 0.03

MCF7/HER2 0.34 ± 0.07

MDA-MB-435/NEO 0.60 ± 0.09

MDA-MB-435/HER2 0.60 ± 0.07

MDA-MB-231/NEO 0.30 ± 0.03

MDA-MB-231/HER2 0.20 ± 0.05

BT-20/NEO 0.17 ± 0.03

BT-20/HER-2 0.15 ± 0.02

[Peak plasma] achievable in humans 5.6

HER2 Core Region

Example 1

Example 2

Example 3

Example 4

Example 5

Example 6

Example 7

HER2

TOPO II Region

HER2 Amplikon: Topo II antrasiklinlerin ana hedef molekülüdür

Normal Amplified Deletion

TOP2A

Yıl, post-randomizasyon

1.0

%

has

talık

sız

hay

atta

0

.5

0.6

0

.7

0.8

0

.9

0 1 2 3 4 5

AC->T AC->TH

TCH

83%

91%

90%

78%

85%

84%

71%

83%

81%

P<0.001 P<0.001

DFS Topo-II Ko-amplifikasyon (-)

% h

asta

lıksı

z h

ayat

ta

0.5

0

.6

0.7

0

.8

0.9

1.0

0 4 5

92%

95% 94%

87%

89% 87%

85%

83% 83%

DFS Topo-II Ko-amplifikasyon (+)

BCIRG 006

ÇALIŞMA n METOD TOP2A aberrasyon

HER2 Prediktif değer

TOP2A Prediktif değer

BCIRG 5 & 6 1600 Her-2 neg ? Her-2 A Her-2 &

&Her-2 poz =TOP2 A koamplif Top2 A koamplif

A>non-A

DBCCG 805 FISH Her-2 %33 Antr : Ø CEF>CMF

TOP 2A %23 (A+D) D:OS & RFS

MA 5 447 FISH %19 CEF > CMF

Di Leo 430 FISH Her-2 %21 Antr : Ø TOP + HER-2

TOP 2A %38 (A) A > CMF

Scandinavian 396 CISH Her-2 %32 Antr : Ø HD-E > E

TOP 2A %37 (A)

Arriola 245 CISH Her-2 A Her-2 &

=TOP2 A koamplif Top2 A koamplif OS & DFS

NSABP B-31 1677 Top2 A Trastz: Ø

NSABP B-23 Top2 A CMF > AC

Antrasiklinler & prediktif belirteçler

• Çelişkili veriler – Her-2/neu – TOP2 A

• Farklı hücre içi mekanizmalar?? • Optimal metod ?

– FISH – IHC – mRNA, miRNA

TAKSANLAR & PREDİKTİF BELİRTEÇLER

ERKEN EVRE MEME KANSERİNDE ADJUVAN KEMOTERAPİ REJİMLERİNİN GELİŞİMİ

çalışma tedavi n A Doz intensitesi

sonuç

SECSG 2 FAC · 6 vs. CMF · 6 528 A>C

ONCOFRANCE FACV · 12 vs. CMFx12 251

Sweden BCG A AC · 8 vs. CMF ·7 43

NSABC Israel CMF · 2 + AVbCMF · 4 vs. CMF ·6

95

GUN-3 Naples CMFEVx3 vs. CMF · 6 220

ICCG Charing Cross FEC · 8/6 vs. CMFx6 505

SWOG 8897 FAC · 6 vs. CMF · 6 2931

NCIC MA-5 FEC · 6 vs. CMF · 6 720

Scandinavian FEC · 9 vs. CMF · 9 1381

Austrian BCSG 3 CMFVA · 6 vs. CMF · 6 245 A<C

GABG 3 Germany FEC · 6 vs. CMF · 6 288 A=C

Brussels, Belgium EC · 8 vs. CMF · 6 804

NSABP B-15 AC · 4 ± CMF vs. CMF · 6 2338

NSABP B-23 AC · 4 vs. CMF · 6 2008

GUN MAM1 Naples Zol/tam + (A-CMF vs. CMF) 266 EBCTG 2000

70s

80s

2000s

90s

EBCTCG, Lancet. 1998;352:930.

CMF

Anthras

Meme kanserinin adjuvan tedavisinin tarihsel gelişimi-II

nüks

ölüm

~ %3 & %2

17

2000’lere doğru erken evre meme kanserinde standartlar…

CMF

6 FEC

6 FAC

4 AC

3-4 E/A 3-4 CMF

Nod negatif & düşük riskli nod pozitif hastalık

Nod pozitif & yüksek riskli nod negatif hastalık

TAKSANLARIN ADJUVAN TEDAVİYE ENTEGRASYONU

Randomize çalışmalar: Paklitaksel

%0-3

Randomize çalışmalar: Dosetaksel

%0-6

İlk randomize çalışma….

“On the 20th of May 1747, I took 12 patients in the scurvy, on

board the Salisbury at sea. Their cases were familiar as I could have them. They all in general had putrid gums, the spots of lassitude, with weakness of their knees ... and had one diet common to all, viz. water-gruel sweetened with sugar in the morning; fresh mutton-broth often times for dinner; at other times puddings, boiled biscuit with sugar, etc; and for supper, barley and raisins, rice and currants, sago and wine, or the like.

Two of these ... had each two oranges and one lemon given them every day.... They continued but 6 days under this course…….

The consequence was, that the most sudden and visible good effects were perceived from the use of oranges and lemons…….

…..I shall here only observe, that the result of all my experiments was, that oranges and lemons were the most effectual remedies for this distemper at sea....

It may now be proper to confirm the efficacy of these fruits by the experience of others. “

James Lind, 1753

Taksanlı vs Taksansız tedavi : Cochrane Meta-Analizi

Ferguson T et al. Cochrane 2007; issue 4.

Meme kanserinin tedavisine taksan eklenmesi mutlak HSK ve GSK

yararı sağlamaktadır

RR: 0.81

P < .0001

DFS

OS

RR: 0.81

P < .0001

Peto R on behalf of the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Presented at SABCS 2007, December 13, 2007. San Antonio, TX.

10

0 5 10 0 5 10 0 5 10

50

0

40

30

20

Ölüm oranları (% / yıl: total – nüks etmeyen kadınlar içindeki oran) & log rank analizi

Antr. 31.0%

Taksan25.9%

% + SE

10-y kazanç 5.1% p < 0.00001

15.3

12.8

Yıllar

10-y kazanç 4.3%

p < 0.00003

10-y kazanç 4.3%

p < 0.00001

Yıllar Yıllar

CMF 31.3%

Antr. 27.0%

Kontrol 36.4%

CMF 32.2%

20.5

17.8

19.9

16.5

Taksanlar > Antrasiklinler > CMF > KT yok

EBCTCG Meta-analizi 2005-2006 Meme kanserinde mortalite

Erken Evre Meme Kanseri Olan Hastalarda Dosetaksel-İçeren Adjuvan Kemoterapi Etkinliğinin Nodal Durumdan Bağımsız

Olarak Tutarlılığı: 12 Randomize Klinik Çalışmanın Meta-Analizi

Laporte S, et al. Poster Tartışması 6

Özet 605

Dosetaksel Meta-Analizi: Dahil Edilen Çalışmalar

20,698 Hasta Laporte S, et al. SABCS 2009. Abstract 605.

Çalışma Nodal Durum Hasta sayısı

Yaş

medyan

Takip Dosetaksel

Grubu Dozaj

(mg/m2, q3w) Taksansız

Grup

Dosetaksel Meta-Analizi: Nodal Altgruplara Göre DFS ve OS

• Toplamda, birleştirilmiş HR hesabı [%95 GA] 0.82 olup [0.75;0.89] (P<0.001) dosetaksel-bazlı kemoterapi lehinedir

• OS için hesaplanan toplam HR 0.82’dir [0.74;0.91] (P<0.001)

Laporte S, et al. SABCS 2009. Abstract 605.

Dosetaksel daha iyi Taksansızlar daha iyi

* ECOG 2197 çalışması için katmanlandırma bilgisi hariç

GENEL

HR [%95GA]

DFS, 4 çalışma, 4274 hasta

OS, 3 çalışma*, 2381 hasta

DFS, 10 çalışma, 15797 hasta

OS, 9 çalışma*, 14808 hasta

OS, 12 çalışma*, 20698 hasta

DFS, 12 çalışma*, 20698 hasta

Dosetaksel Meta-Analizi : Hasta Alt Gruplarına Göre DFS

Taksan içermeyen rejime kıyasla dosektaksel-temelli kemoterapi ile DFS’de gözlemlenen iyileşme nodal durum, yaş, hormon reseptörleri veya HER2 ekspresyonundan bağımsızdır.

Laporte S, et al. SABCS 2009. Abstract 605.

HR [GA %95] Hasta sayısı Çalışma sayısı

Yaş < 50* Yaş 50 ve üzeri Nod 0 Nod 1-3 Nod 4 ve üzere

HR neg HR poz

HER2 neg HER2 poz

Üçlü negatif Üçlü olmayan negatif

Dosetaksel daha iyi Taksansızlar daha iyi

* GEICAM’da < 35 yaş ve ECOG çalışmasında 40 yaş

28

2010’lara doğru Her-2 negatif & nod pozitif erken evre meme kanserinde standartlar…

CMF

6 FEC

6 FAC

4 AC

3-4 E/A 3-4 CMF

4 AC + 4 PACdd,

4 AC + 12 wk PAC

3 FEC100 + 3 D

6 TAC

4 TC ?

3 A+3D+3CMF FE60C-D ??

ANTRASIKLIN DOZ YOĞUNLUĞU & TAXAN ETKİNLİĞİ

2008-2009 ARASINDA SONUÇLARI BİLDİRİLEN YENİ TAXAN ÇALIŞMALARI..

Düşük doz antrasiklin ile karşılaştırmalı

0.70 (p: 0.08) 5 year %92 vs 89

5 year %72 vs 67 P: 0.04 NS 5 year %83 vs 81

Standart doz antrasiklin ile karşılaştırmalı

ALT-GRUPLAR VE TAXAN ETKİSİ

BCIRG 001

• TAC vs FAC; n: 1491 • N: 1350 santral patolojik değerlendirme • Metod:

– ER +; PR +: >%1 – Luminal B:

• ER + PR -; • ER + Her-2 +; • ER + Ki67yüksek

– Ki 67yüksek : >%13

BCIRG 001 alt gruplara göre sağkalım

3 YIL DFS Lum A Lum B TN HER 2 +

% hasta 15.9 61 14.5 8.5

TAC 92.2 85.2 73.5 796.4

FAC 89.3 79.0 60.0 60.3

p NS 0.025 0.05 0.068

PACS 01

• FEC 100 vs 3 FEC100 + 3 D 100; n: 1999

• Santral patolojik analiz n: 1190

• Tekrar değerlendirilen ER + n: 798

• Metod:

– ER +: ≥ %10

– Ki 67yüksek: >%20

PACS 01 uzun dönem sağkalım

DFS

OS

Bruno Coudert; SABCS 09

Sonuç • ER + & nod pozitif hastalarda adjuvan taksanların

etkinliğinin daha fazla olduğu alt gruplar – Luminal B (Her-2 + veya PR – veya;)

– Ki 67 yüksek

• Anti-mikrotubul ajanların etkinliği & yüksek proliferasyon ilişkisi

• Çalışmalar standardı değiştirebilir mi? – İstatistiksel güçleri tedavi etkileşimini değerlendirmek için yeterli değil

– Bazı alt-gruplarda henüz yeterli olay sayısı yok

– Retrospektif planlanmamış analizler

– ER + sınırı: >%1 vs >%10 …?

– Ki 67 cut-off sınırı ne olmalı..?

• BCIRG 001: %13

• PACS 01: %20

• St Gallen: %30 (15-30)

NOD POZİTİF HASTALIKTA TAXANLAR: SONUÇ

“Based upon the first-generation taxane trials, taxane-based regimens are an important addition to the armamentarium against early-stage breast cancer. However, deciding which individual patients are likely to benefit from taxanes remains a challenge.”

Bedard, P. L. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 22–36 (2010)