Dr. Özlem Yavaş Ata

S.Ü.T.F. Tıbbi Onkoloji B.D.

Tiroid Kanserleri

En sık görülen endokrin kanserler

Görülme sıklığı artıyor

Mortalite stabil

Ortanca tanı yaşı 49

K/E: 2-3

Patoloji

Parafollicular cells

Follicular cells Differentiated

Anaplastic

Medullary

Papillary

Follicular

Hurtle cell

%80 papiller%11 folliküler%3 Hurtle%4 medüller%2 anaplastik

5 yıllık sağkalım oranları:Papiller %93Foliküler %85Hurtle %76

Klinik Presentasyon

Çoğunluğu soliter tiroid nodülü olarak prezente olur

Tümör genellikle tiroide sınırlı veya sadece rejional lenf nodlarında

Ancak papiller kanserlerin %5’i, folliküler ve hurtle hücreli kanserlerin ise %10’u daha ileri evrede (lokal ileri veya metastatik) tanı alır

Prognoz Tanı yaşı

Hastalık evresi

Tümör histolojisi

Primer tümör boyutu

Lokal invazyon

Vasküler invazyon

Nekroz

BRAF mutasyon durumu

Metastaz bölgesi

Evreleme Sistemleri

TNM (AJCC/UICC) MACIS (Metastasis, Age, Completeness of resection,

Invasion, Size) AGES (Age, Tumor Grade, Extent, Size) AMES (Age, Metastases, Extent, Size) NTCTCS EORTC

ATA (düşük, orta ve yüksek riskli)

Hastalığa spesifik mortaliteyi öngören sistemler

Rekürrens riskini öngören sistemler

Dinamik risk tayini

DTK Tedavisi- NCCN and ATA Kılavuzları

Başlangıç Tedavisi Total tiroidektomi (unifokal mikrokarsinomlar hariç)

Postoperatif Tedavi Radioaktif İyot Tedavisi (131I) (RAI)

İzlem Tedavisi Levotiroksin ile TSH seviyesi < 0.1mU/L düzeyinde tutulmalı

İlerlemiş Hastalık Tedavisi Lokal tedaviler (cerrahi, EBRT,sterotaktik RT, RFA,

cryoterapi) Sistemik tedaviler

RAI tedavisi RAI dirençli ileri evre hastalık

○ Kemoterapi○ TKİs, Histon Deasetilaz inhibitörleri, Demetilasyon

inhibitörleri, Proteozom inhibitörleri, Anjiogenezihibitörleri, PPAR-γ agonistleri vs)

İlerlemiş DTK Tanımı

Uzak metastaz varlığı

TNM sınıflamasına göre;45 yaş üstünde evre IV, 45 yaş altında evre II hastalık

DTK’de ölümlerin ana sebebi

Yarısı tanı sırasında görülmek üzere Papillertümörlerde %10, Folliküler tümörlerde %20 oranında metastatik hastalık vardır.

Radyoaktif İyot Tedavisine Dirençli DTK

Tiroid kanserlerin %5’i

Tanım: en az bir tümör odağında radyoaktif iyot tutulumu olmayan veya RAI – tedavileri sonrasında progrese olan olan ilerlemiş evre TK

Yaşlı hastalar, büyük tümör, az differansiye tümör, PET-CT’de FDG tutulumu olan tümörler, BRAF mutasyonu olan tümörlerde sıklıkla karşılaşılır

Klinik hızlı ve agresif, uzak metastazların tespitinden sonra ortalama sağkalım 3-6 yıl.

Kemoterapi

Bu endikasyonda onaylı tek sitotoksik ilaç doxorubisin ile PR % 5, SD %47 ve PFS 7 ay

3 haftada bir 60-75 mg/m2

Doksorubisin’e diğer sitotoksiklerin (örn sisplatin) veya interferon alfa-2b eklenmesi etkinliği arttırmıyor, toksisiteyi arttırıyor

Kemoterapi

Sisplatin, carboplatin, Mtx, melfalan, etoposid, taksanlar

Dosetaksel 2 haftada bir uygulama ile yanıt yok ancak 14-18 ay süreyle hastalık stabilizasyonu

Moleküler Tedavi Hedefleri•RET rearrangements(RET/PTC)

•NTRK1 rearrangements(TRK)

•14q13.3 and 5q34

•(pre-mir-146a)

•Ras mutasyonu

•BRAF geninde T1799A mutasyonu (activatingmutation)Product protein: BRAF (V600E)

•Epigenetik değişikliklerRET/PTC rearrangement %20, RAS mutasyonu %10 ve BRAF mutayonu 45

TKİ HedefleriCompound Name VEGFR BRAF PDGFR KIT RET Other

Sorafenib (Nexavar) + + + + + FLT-3

Sunitinib(Sutent) + + + + FLT-3

Axitinib(AG-013736) + + +Motesanib(AMG-706) + + + +Pazopanib(GW786034) + + +Vandetanib(Zactima) + + EGFR

Cabozotanib(XL184) + + C-MET

Lenvatinib(E7080) + + + + FGFR

Sorafenib

VEGFR 1,2 ve 3, PDGFR, RET/PTC, c-kit ve BRAF

Faz II Çalışmalarda parsiyel yanıt oranları %15-30, stabil hastalık % 60, PFS 16 ay civarında, yanıta kadar geçen medyan süre 6 ay-1 yıl

Tedavi sonu RAI taramalarında tutulumda değişiklik yok

The DECISION (stuDy of sorafEnib in loCallyadvanced or metastatIc patientS with radioactive Iodine refractory thyrOid caNcer) trial

international, multicenter, placebo-controlled study.

The DECISION Trial

PFS 10.8 vs 5.8 ay, HR0.587, 95% CI 0.454-0.758

PR % 12.2 vs % 0.5, medyan yanıt devamı 10.2 ay

6 aylık hastalık kontrolü %54

BRAF ve RAS mutasyon durumları yanıtı predikteetmiyor

The DECISION Trial

Doz değişikliği gerektiren toksisite %78, %19 hasta ilacı tamamen bırakmış

En ciddi yan etki sec malignensiler, en sık görülenler el-ayak sendromu, diare, alopesi, döküntü, yorgunluk ve HT

FDA Onayı (Kasım 2013)

Sorafenib is indicated for the treatment of patients with locally recurrent or metastatic, progressive, differentiated thyroid carcinoma (DTC) that is refractory to radioactive iodine treatment.

Vandetanib

VEGFR, RET/PTC v EGFR 145 RAI refrakter metastatik DTK hastası

vandetanib günlük 300 mg ve plasebo kollarına randomize bir Faz II çalışmada;

Medyan 19 aylık takipte vandetanib ile daha az hasta progrese oldu (%72 vs %84)

Medyan PFS 11.1 vs 5.9 ay, (HR 0.63 95% CI 0.54-0.74)

Yanıt oranlarında (%8 vs %5) ve OS (19 vs 21 ölüm) fark yok

Sunitinib

VEGFR tüm tipleri ve RET/PTC

Sunitinib 28 gün süre ile günlük 50 mg/ 14 gün ara ile uygulandığı open label faz II çalışmanın ilk sonuçları PR %13, SD %68

Sunitinib günlük 37.5 mg devamlı uygulandığı diğer çalışmada CR %7,PR %25, SD %48

Yan etkiler yorgunlık, diare, el-ayak sendromu, nötropeni ve hipertansiyon

Pazopanib

Tüm VEGFR etkili, anti-RET ve BRAF aktivitesi yok (tümüyle anti-anjiojenik)

Pazopanib 800 mg ile PR %49 ve 1 yıllık progresyonsuz sağkalım %47

Yan etkiler HT, transaminazlarda yükselme, baş ağrısı ve mukozit

Lenvatinib (E7080)

VEGFR 1-3, FGFR 1-4, PDGFR-β, KIT and RET inhibitörü

İlacın Faz II çalışmalarında yanıt oranları %59 ve progresyonsuz sağkalım 12.6 ay olarak bulunmuştur.

SELECT trial (Study of E7080 LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışma (n=392)lenvatinib 24mg vs. placebo.

Yan etkiler: HT, diare, iştah azalması, kilo kaybı, bulantı

BRAF inhibisyonu

Vemurafenib (selektif V600E mutantBRAF kinaz inhibitörü)

Dabrafenib

MEK inhibisyonu

Selumetinib (selektif MEK 1 ve 2 inhibitörü)

4 hafta süre ile günde iki kez 75 mg selumetinib uygulaması ile artmış veya yeni RAI tutulumu

6 aylık izlemde, PR %20, SD %15

PI3K inhibisyonu

Everolimus 10 mg/gün ile PR %4 olmasına karşın PFS 43 hafta

TKI dışı anti-anjiojenik ilaçlar

Talidomid ve Lenalidomid; anti-anjiojenik ve immun modulatuar etki

Talidomid (200-600 mg) SD+PR %30, yan etki: somnolans, periferal nöropati, konstipasyon

Lenalidomid PR %39, SD %50

RAI refrakter metastatik DTK tedavisinde ilk sıra olabilmeleri için yeterli veri yok

Selekoksib

TK de artmış COX-2 ekspresyonu anjiogenezi uyarabilir.

32 hastanın 1 PR, 1 tedavi ile 12 ay süren stabil hastalık

Çalışma etkinlik gösterilemediği ve kardiyotoksisite olduğu için sonlandırıldı.

Epigenetik modüle edici ajanlar

Histon deasetilaz inhibitörleri (valproikasit, vorinostat, romidepsin, Panobinostat)

Demetilize edici ajanlar (azasitidin ve desitabin)

Nüklear reseptör agonistleri

PPAR-ϒ agonistleri (rosiglatazon, sankyo)

Retinoid reseptör agonistleri

Kemik metastazları

Sistemik tedavilere daha az duyarlı

Ağrı, fonksiyon kaybı, nörolojik defisit ile bulgu verebilir

MS gibi kritik yapılara bası durumunda RAI yerine EBRT+ steroid uygulaması öneriliyor

Kırık riski varsa proflaktik stabilizasyon cerrahisi yapılmalı

Pamidronat, zoledronik asit ve RANK ligandinhibitörü olan denosumab

Başlangıç TKI tedavisi sonrasında

Progrese olan tek lezyonsa rezeke edilebilir veya EBRT uygulanabilir. Başlangıç TKI tedavisine devam edilebilir

Çok yavaş ilerleyen hastalıkta TKI devam edilebilir

TKI tedavi altında belirgin progresyon olması durumunda başka bir TKI denenebilir veya PI3K yolağını da inhibe etmek için mTORinhibitörü eklenebilir

ÖZET Progresyon gösteren RAI’a reftrakter TK olan hastalar TKI tedavi

yönünden değerlendirilmek üzere onkologa gönderilmelidir.

Progresif ve ölçülebilir hastalığı olan hastalara TKİ tedavisi başlanabilir.

Pek çok TKI bu hastalıkta aktif görünmekte; DECISION çalışmasının sonuçlarına dayanarak Sorafenib önerilen tedavi seçeneği. Vandetanib ve Lenvatinib de umut vaat ediyor. Bu endikasyondaTKIs karşılaştıran çalışma yok

Yönetilemeyen yan etki veya tedavi altında progresyon gelişirse başka bir TKI denenebilir

BRAF V600E mutasyonu gibi moleküler hedefler faz II çalışmalarda deneniyor. Pozitif sonuçlar gelirse bu mutasyonlar için rutin moleküler testleri istemek gerekebilir

Teşekkür Ederim