Malattia di Parkinson -...

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Malattia di Parkinson

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Malattia

di Parkinson

Sintomi cardinali della MP:bradicinesia, ipo/acinesia, rigidità muscolare, tremore a riposo

(insorgenza asimmetrica), instabilità posturale, disturbi nella parola e nella

scrittura, postura flessa in avanti, andatura a piccoli passi e freezing

(arresti improvvisi nell’andatura)

Sintomi non motori:ipotensione, stipsi, disfunzioni della vescica e della termoregolazione

insieme a disturbi del sonno, fatica e perdita di peso

Depressione, ansia, deficit cognitivi.

Parkinson’s disease progression

Alfa sinucleina e corpi di Lewy

Neurotrasmettitori coinvolti

Differenza tra i livelli di fluoro-dopa tra soggetti sani e parkinsoniani

Meccanismi genetici coinvolti nella malattia di

Parkinson

α-sinucleina nel locus 4q21-23, (insorgenza intorno ai 45 anni e con decorso

rapido dei sintomi)

leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), (interagisce con il c terminale della

parkina), la LRRK2 mutata causa apoptosi. Presente in citoplasma e mitocondri

DJ-1, nel locus 1p36, provoca modificazioni dell’ α-sinucleina

idrolasi dell’ubiquitina C-terminale L-1 (UHC-L1), nel locus 4p-14, (le proteine

destinate ad essere degradate dal sistema dell’ubiquitina vengono

preventivamente marcate con catene di poli-ubiquitina e successivamente

degradate dal proteasoma)

PINK 1 (PTEN-induced kinase 1) localizzata nei mitocondri

parkina, nel locus 6q25.2-27, (forme giovanili, con insorgenza intorno ai 32 anni,

caratterizzate dall’assenza di corpi di Lewy nel cervello) è una ubiquitina ligasi

Alfa-synuclein

Oxidative stress

Stress ossidativo

ROS

Enzimi

• SUPEROSSIDO DISMUTASI

• CATALASI

• PEROSSIDASI

• GLUTATIONE

PEROSSIDASI

O2- + O2

- + 2H+ H2O2 + O2

2H2O2 2H2O + O2

H2O2 + R(OH)2 RO2 + 2H2O

2GSH + H2O2 GS-SG + 2H2O

ROOH + 2GSH ROH + GS-SG + H2O

Meccanismi di eccitotossicità

Neuroinfiammazione

Carenza di Glucocerebrosidasi

Mutations in the glucosylceramidase beta (GBA) gene are

associated with neurodegenerative diseases marked by

protein aggregation

GBA encodes the lysosomal enzyme glucocerebrosidase,

which breaks down glucosylceramide

The link between GBA mutations and protein aggregation is

that lysosomal accumulation of glucosylceramide causes

impaired autophagy

Changes in the turnover and abundance of proteins is

associated with extracellular vesicles (EVs), which are

vehicles for the spread of protein aggregates in

neurodegenerative disease

Gba1b mutants had six times as many EVs as controls

EV abundance contributed to the accumulation of protein

aggregates.

Glucocerebrosidase deficiency causes pathogenic changes

in EV metabolism and may promote the spread of protein

aggregates through extracellular vesicles