Parkinson IDI 2013

45
PARKINSON Emmy Endang Sulastri Bagian Ilmu Penyakit Saraf RS dr. Soepraoen Malang Simposium IDI Malang, 16 Februari 2013

description

Parkinson IDI 2013

Transcript of Parkinson IDI 2013

PARKINSONEmmy Endang Sulastri

Bagian Ilmu Penyakit Saraf

RS dr. Soepraoen

Malang

Simposium IDI Malang, 16 Februari 2013

PendahuluanPenyakit Parkinson : Ditemukan oleh James Parkinson (1817)Penyakit neurodegeneratif terbanyakMenyebabkan kecacatan, kualitas

hidup Ditandai dg degenerasi ganglia basalis

terutama di substansia nigra pars kompakta (SNc) yg disertai dg adanya α-synuclein pada sitoplasma (lewy body) defisiensi neurotransmiter dopamin

Cont...

Parkinsonism :sindroma yg ditandai dg adanya resting tremor, rigiditas, bradikinesia dan hilangnya reflek postural akibat penurunan kadar ntr dopamin karena berbagai macam sebab

Tanda fisik utama pada penyakit Parkinson: Tremor Rigiditas Akinesia/bradikinesia (slowness of movement) Postural instability

EpidemiologiInsinden 1% dari populasi umumLaki2 >> wanitaOnset di atas dekade limaMeningkat setelah usia 55-65

tahunBila penyebabnya faktor genetik

onset lebih awal (30-40 tahun)

Etiologi dan PatogenesaMultifaktorial faktor lingkungan

+ genetikTeori ttg penyebab kerusakan

substansia nigra a.l:1. Paparan neurotoksin lingkungan2. Genetik3. Gangguan fungsi mitokondria4. Stres oksidatif5. Gangguan α–synuclein protein

Lewy bodies

PARK1mutation

Cellular ageing & atrophy

Mutations in PARK2 &

PARK3 genes

Primary reduction in UPP function

Defective handling to misfolded

proteins

Toxins Mitochondrial dysfunction

Oxidative stress

Neurodegeneration

Increased cytoplasmic

catecholamine levels

Dysrupted synaptic

vesicle function

Misfolded or dysfunction

al α-synuclein

Unknown mutations in

synaptic vesicle proteins

Klasifikasi

Parkinsonisme digolongkan atas 2 kategori:a)Parkinsonisme primerb)Parkinsonisme sekunder

(berhubungan dg infeksi, obat, toksin, penyakit vaskuler, trauma dan tumor otak)

Parkinsonisme Primer dan Sekunder Parkinsonisme Primer:

Penyakit parkinson idiopatik

Demensia lewy body

Parkinsonime oleh penyakit genetik

Frontotemporal demensia dengan Parkinsonisme

Alzheimer’s

MSA (multy system athropy)

PSP ( Progressive supranuklear palsy)

CBD (Corticobasal degeneration)

Neuroacanthosis

Huntington

Creutzfeld-Jakob disease

Degenerasi spinocerebellar

Parkinsonisme Sekunder

Iatrogenic: fenothiazin butyrofeon, thioxantin, benzamides, lithium, sodium

Valporat, Ca-bloker, reserpin, tetrabenazine, α-methyldopa

Toxic : MPTP, CO, mangan, methanol, cyanida, organofosfat

Infeksi : encephalitis lethargia, AIDS, syphillis, CJD (Creutzfeld-Jakob disease)

Metabolik : hipoparathyroid, penyakit Wilson

Struktural : normal pressure hidrocephalus , trauma SSP, tumor, infark

Klasifikasi lain:1. Parkinson’s Disease2. Heredodegenerative Parkinsonism

Wilson’s Disesase Neuro Acanthosis Familial Olivopontocerebellar Degenerative Huntington’s Lumbag syndrome Nigrostratal degenerative Machado Joseph Disease

3. Primary Degenerative Parkinsonism (Parkinson’s Plus)

Supra Nuclear Palsy Corticobasal degenerative Multi System Atrophi Parkinson Dementia Complex Dementia Syndrome lain

4. Secondary Degenerative Parkinsonism

Drug’s induced SP Pugilistic SP NPH Pesticide Brain tumor

Hypoxia CVD CNS infection Encephalopath

ies Paraneoplasia

Neuroanatomi Fungsional pada Penyakit Parkinson

Fungsi ganglia basalis:1. Kontrol bawah sadar dan integrasi otot rangka2. Pola koordinasi dari gerakan belajar dan

pengolahan, integrasi dan penyampaian informasi dari korteks serebral ke thalamus

Corpus striatum

Striatum

Caudate nucleus (= neostriatum)

Putamen

Globus pallidus

Lenticular nuclei

Nucleus Utama pada Basal Ganglia :

Kelainan basal ganglia menyebabkan:1. Hypokinetic movement disorder

(Penyakit Parkinson)2. Hyperkinetic movement disorder

(chorea, tremor, myoclonus dan tics)

Patofisiologi Penyakit ParkinsonPenyakit Parkinson Idiopatik

disebabkan oleh kematian neuron dopaminergik dan beberapa neuron adrenergik dan neuron serotonergik

Kematian melanin yg mengandung pigmen neuron dopaminergik di SNc kelainan motorik

Normal Functional Anantomy of Motor Cortex Basal Ganglia and Thalamus

Cortex

LGP STN

SNpr

SNpc

MGP

VL/VAThalamu

sMotor Output

Excitatory (Glutamate, DA: D1)

Inhibitory (GABA, DA: D2)

Striatum

D1

D2

Glutamate

Glutamate

γABA

γABA

γABA

DA

DA

Dir

ect

Indir

ect

Functional Anatomy of Motor Cortex Basal Ganglia and Thalamus

in Parkinson Disease Cortex

LGP STN

SNpr

SNpc

MGP

VL/VAThalamu

sMotor Output

Excitatory (Glutamate, DA: D1)

Inhibitory (GABA, DA: D2)

Striatum

D1

D2

DA

DA

Dir

ect

Indir

ect

Perkembangan Patologi Penyakit Parkinson

Korteks & Batang otak

Hipokampus & Basal Forebrain

Lewy bodies

Protofibril fiber Patologi kolinergik

Perjalanan klinis gejala non-motorik

Gejala motorik awal

Fluktuasi, diskinesia dan jatuh

Penurunan respon motorik, demensia dan gejala psikotik

60 75Usia

Diagnosa Klinis

De Long, 2010

Early Symptom of Parkinson DiseaseGejala Klinik

183 Px %

Tremor 129 70,5

Rigiditas/akinesia 36 19,7

Reduced motor skill 23 12,6

Gait disturbance 21 11,5

Myalgia, muscle spasm, “Aching” 15 8,2

Psychiatric symptom 8 4,4

Speech difficulties 7 3,8

Fatigue 5 2,7

Drooling 3 1,6

Not swinging gait 3 1,6

Masking face 3 1,6

Dysphagia 1 0,5

Parestesia 1 0,5

MOTOR DISTURBANCE NON-MOTOR DISTURBANCE

Hypophonia Mild cognitive impairment, dementia

Hypomimia Depression, anxiety

Dysphagia Sialorrhea

Hand incoordination Orthostatic hypotension

Dystonia Gastrointestinal dysmotility, constipation

Generalized slowing Bladder dysfunction

Gait impairment Sexual dysfunction

Imbalance and falls Hyposmia

Freezing (gait, speech uncommon)

Sleep disorders: RBD; RLS, sleep fragmentation

Microphagia Visual impairment: impaired contrast discrimination

Pain syndrome

Weight loss

• Gejala Klinis Penyakit Parkinson

Clinical Feature Description Disease Stage

Bradykinesia Paucity or slowness in movements

E, I, L

Cogwheel Rigidity Ratchet sensation upon moving elbow or wrist

E, I, L

Resting Tremor “Pill-rolling” tremor of hands; often asymmetrical

E, I, L

Masked Faces Diminished spontaneous facial expressions

E, I, L

Gait Difficulties Start hesitancy , shuffling short steps, stooped posture, and trouble stopping and turning

I, L

Hypokinetic Dysarthria

Low volume, monotone, and grabled speech without aphasia

I, L

Balance Problems Tendency to fall while walking or standing, especially with eyes closed

I, L

Constipation Slow peristalsis made worse from some drugs

I, L

Orthostatic Hypotension

Fall in blood pressure upon arising that causes dizziness and syncope

L

Sleep Disturbances Insomnia, restless legs, and daytime drowsiness

I, L

Cognitive Disorders Hallucinations, depression , and dementia in 40%

I, L

Decreased Arm Swing

Lack of associated arm swing on walking; often asymmetrical

E, I, L

Gejala motorik1. Tremor (resting tremor)

Tremor dlm keadaan istirahat frek. 4-6x/detik seperti menghitung uang mulai dari salah satu tangan kemudian dapat

meluas ke kaki dan tungkai, pada stadium awal biasanya asimetri

Harus dibedakan dengan senile tremor frek. cepat, halus dan terjadi saat gerakan (intention tremor)

Gejala ini tidak didapatkan pada 20% pasien Parkinson.

2. Rigiditas Peningkatan tonus otot-otot agonis dan antagonis

(cogwheel phenomenon)

3. Akinesia Gerakan spontan ↓ , gerakan asosiatif ↓ gerakan volunter permulaanya sangat lamban dan

sulit, krn lambannya wajah penderita seperti topeng Gejala ini didapatkan pd semua pasien Parkinson

4. Postural instability Sikap jalan: kepala fleksi, dan langkah kecil-kecil dan

kadang-kadang beku (freezing) seolah-olah kaki terjebak

Akan terjadi propulsi jika didorong ke depan Masalah keseimbangan biasanya timbul setelah

beberapa tahun dan merupakan masalah yg paling sulit diobati diantara gejala motorik lainnya

Asimetri gejala motorik terlihat pada 75% pasien, meskipun kemudian menjadi bilateral dalam perkembangan penyakitnya

Gejala Nonmotorik◦kecapaian kronis◦Hiposmia◦Nyeri◦gangguan autonom◦gangguan tidur◦gangguan neuropsikiatri dengan apati,

kecemasan, depresi, gangguan kognitif, demensia dan psikosis

Stadium progresifitas menurut Hoehn dan Yarn:◦Stadium 1

Gejala dan keluhan pd satu sisi Gejala ringan Gejala membuat tidak nyaman, namun tidak

menyebabkan kecacatan. Sering muncul tremor pada satu sisi

Orang sekitar melihat perubahan postur, lokomotor dan ekspresi wajah

◦Stadium 2 Gejala bilateral Kecacatan minimal Postur dan gait terkena

◦Stadium 3 Terdapat perlambatan gerak tubuh Gangguan keseimbangan awal terutama pada saat

berjalan atau berdiri Disfungsi umum yg agak parah

◦Stadium 4 Gejala berat Masih bisa berjalan, namun langkahnya terbatas Rigiditas dan bradikinesia Tidak mampu untuk hidup sendiri Tremor lebih jarang daripada stadium awal

◦Stadium 5 Kakeksia Invalid Tidak dapat berdiri atau berjalan Membutuhkan perawatan

DiagnosisTidak ada biomarker khusus Dx berdasarkan temuan klinik, dan

idealnya dikonfirmasi dg pemeriksaan post mortem

Tes terbaik Tx dopaminergik (levodopa) menunjukkan hasil yg baik selain temuan klinik (gejala utama)

Imaging (PET, single-photon emission CT) u/ membedakan penyebab parkinsonisme & Dx yg akurat penyakit Parkinson Idiopatik

Tanda klinik yg membantu selain gejala motorik utama: ◦ reduksi reflek berkedip◦ myerson-glabella sign◦ gerak lambaian tangan berkurang◦ digital impedansi◦ rigiditas satu tanga, reflek babinski (-), grasp refleks

(-)

Kesulitan utama: membedakan Penyakit Parkinson dengan Parkinson sindrom. Bila gx tidak lengkap, maka harus diperiksa kembali pasien tsb setelah beberapa bulan sehingga dx Parkinson dpt ditegakkan.

Akurasi Diagnosis PD: 65-90%

Diagnosis of PDBerdasarkan tanda dan gejala klinik :

◦ Memenuhi kriteria Parkinsonisme (minimal 2 dari 4 cardinal motor manifestation; salah satunya harus akinesia/bradikinesia)

◦ Predominan tremor yg lambat laun progresif, dan awalnya asimetris

◦ Respon baik thd Tx dopaminergik

+

+

Diagnosa Klinik Parkinson (UK Parkinsons disease society brain bank criteria)

Diagnosis Parkinsonisme

1. Bradikinesia ( kelambatan mengawali gerak dan pengurangan kecepatan gerak progresif dan amplitudo aksi berulang)

2. Sedikitnya terdapat satu dari hal dibawah ini • Rigiditas • Tremor frekwensi 4-6 Hz• Postural instability ( yang

tidak disebabkan gangguan visual, vestibular, cerebellar, dan / atau gangguan proprioseptif)

Kriteria ekslusi PD

•Parkinsonisme familial •Gejala menetap unilateral dalam 3 tahun•Terdapat remisi•Tidak respon terhadap l-dopa walau dengan dosis besar •Riwayat stroke atau gejala step wise•Riwayat trauma kepala berulang•Mendapatkan terapi neuroleptik•Supranuclear gaze palsy atau oculogyric crisis •Gangguan autonom awal, tanda pyramidal atau cerebellar•Demensia Alzeimer •Tumor otak, communicating hydrocephalus, penggunaan MPTP

Kriteria suportif prospektif positif

3 hal atau lebih yang diperlukan dalam mendiagnosa parkinson•Onset unilateral•Progresif•Perjalanan klinik 10 tahun atau lebih •Onset asimetri yang presisten •Respon bagus dengan L-dopa (70%- 100%)•L-dopa memiliki respon dalam 5 tahun atau lebih•L-dopa induced dyskinesia •Resting tremor

TerapiNon-farmakologi:

◦ Latihan◦ Edukasi◦ Nutrisi◦ Pembedahan; thalamothomi ablative, Deep

brain stimulation, transplantasi

Farmakologi:◦ ↑ kadar dopamin endogen◦ Mengaktifkan reseptor dopamin dg agomnis

dopamin◦ Menekan aktivitas kolinergik dg obat-obatan

antikolinergik

Algoritme Manajemen PD (AAN)

Parkinson’s Disease

Farmakologi Non-farmakologi

Neuroprotektan

Functional impairment

EducationSupport service

Exercise

NutritionNo Yes

Dopamin agonist

Levodopa (+/- COMT inhibitor

Dopamin agonist + Levodopa

Add COMT inhibitor if not “On”

Motor complications; Use strategy that likelihood of

occurence

Unaceptable control w/ medical Tx: consider surgical

management

Algoritme memulai Tx pada Px yg baru di diagnosis menderita PD

Agonis DopaminLevodopa / Karbidopa

Tambah levodopa / karbidopa

Dosis levodopa / karbidopa lebih

sering atau dosis lebih tinggi

Terapi tambahanu/ tremor: +antikolinergik, u/

diskinesia krn obat: +amantadine; u/ episode freezing “off”: +apomorfin

Tambah inhibitor COM-T atau MAO-B Pertimbangan

pilihan bedah termasuk DBS

Kontrol inadekuat

Kontrol inadekuat

Kontrol inadekuat & makin berkurang

Terapi medis maksimum

gagal

Terapi medis maksimum

gagalDe Long, 2010

Obat-obatan yang sering digunakan pada penyakit Parkinson

MEDICATION STARTI

NG DOSE

TARGET DOSE

MAIN BENEFIT

SIDE EFFECTS

Carbidopa –L-dopa (Sinemet)

25/100 tid

Up to 50/250 q 3 h

Reduction of tremor and bradykinesia; less effect on postural difficulties

Nausea, dyskinesia, orthostatic, hypotension, halucinations, confusion

Controlled release carbidopa –L-dopa Dopamine agonist

25/100 tid

Up to 50/200 q 4 h

Ropinilole 0.25 mg tid

9 to 24 mg/day

Moderate effects on all aspects; reduced motor fluctuations of L-dopa

Orthostatic , hypotension, excessive and abrupt sleepiness, confusion, halucination

MEDICATION STARTING DOSE

TARGET DOSE

MAIN BENEFIT

SIDE EFFECTS

Pramipexole Glutamate agonist

0.125 mg tid

0.75 to 3 mg/day

Amantadine (Symmetrel)

100 mg / day

100 mg bid – tid

Smoothing of motor fluctuations

Leg swelling, congestive heart failure, prostatic outlet obstruction, confusion, hallucinations, insomnia

AnticholinergicsBenztropine (Cogentine)

0.5 mg per day

Up to 4 mg per day

Tremor reduction, less effect on other features

Atropinic effects: dry mouth , urinary outlet obstruction, confusion and psychosis

MEDICATION STARTING DOSE

TARGET DOSE

MAIN BENEFIT

SIDE EFFECTS

Trihexyphenidyl (Artane)COMT inhibitors

0.5 mg bid Up to 2 mg tid

As above As above

Entacapone 200 mg with L- dopa

Urine discoloration, diarrhea, increased dyskinesias

Mekanisme Obat Parkinson untuk Mengurangi Gejala Motorik

Medication Mechanism of action

Comments

Anticholinergic agents•Trihexyphenidyl, other

Anticholinergic activity

Improves tremor Care regarding cognitive side effects

Dopamine agonists •Bromocriptine •Pramipexole •Ropinirole •Apomorphine

Direct binding to dopamine receptors

Monotherapy and adjunctive therapy Counsel patient about driving, ICD side effects Apomorphine is injectable

Levodopa Carbidopa / levodopa Carbidopa / levodopa orally dissolvingCarbidopa / levodopa extended release Carbidopa /levodopa / entacapone

Dopamine precursor Risk of motor complications Use extended release not recommended for reducing off time (decreased bioavailability)

Medication Mechanism of action

Comments

COMT-Inhibitors•Entacapone •Tolcapone

Inhibit peripheral breakdown of levodopa

Adjunct therapy onlyTolcapone use requires monitoring for hepatic toxicity

Selective MAO-B Inhibitors •Rasagiline•Selegiline•Zydis-selegiline

Inhibit dopamine breakdown

Monotherapy and adjunctive therapy Long term benefits suggested

Other •Amantadine•Carbidopa

NMDA receptor antagonist, other Inhibits peripheral levodopa breakdown

Monotherapy and adjunctive therapy; decreases dyskinesiasAdminister with carbidopa/levodopa to reduce nausea side effect

Obat Anti Parkinson Stadium AwalPossible risk of side

effects

First choice option

Symptom control

Motor complications

Other adverse events

Levodopa √ +++ ↑ ↑

Dopamine agonists

√ ++ ↓ ↑

MAOB inhibitors

√ + ↓ ↑

Anticholinergics

x Lack of evidence

Lack of evidence

Lack of evidence

Beta-blockers x Lack of evidence

Lack of evidence

Lack of evidence

Amantadine x Lack of evidence

Lack of evidence

Lack of evidence

+++ = Good degree of symptom control++ = Moderate degree of symptom control+ = Limited degree of symptom control↑ = Eviedence of increased motor complications/other adverse events↓ = Eviedence of reduced motor complications/other adverse events

Terapi Adjuvant pada Penyakit Parkinson Std Lanjut

Possible risk of side effects

Adjuvant therapy for later PD

First choice option

Symptom control

Motor complications

Other adverse events

Dopamine agonists

√ ++ ↓ ↑

COMT inhibitors

√ ++ ↓ ↑

MAOB inhibitors

√ ++ ↓ ↑

Amantadine x NS ↓ ↑

Apomorphine x + ↓ ↑

+++ = Good degree of symptom control++ = Moderate degree of symptom control+ = Limited degree of symptom control↑ = Eviedence of increased motor complications/other adverse events↓ = Eviedence of reduced motor complications/other adverse eventsNS = Non-significant result

Terima Kasih