OBAT ANTIBIOTIKA II

By Warsi, M.Sc., Apt

A. GOLONGAN β-LAKTAMB. TURUNAN AMFENIKOLC. TURUNAN TETRASIKLIN

A. Golongan β-Laktamo Antibiotika β-Laktam: AB yg strukturnya mgd cincin β-Laktam.o Antibiotika β-Laktam dibagi mjd 3 kelompok:

1. Turunan penisilin : infeksi bakteri Gram-positif & cocci Gram-negatif.

2. Sefalosporin: infeksi bakteri yg telah tahan thd penisilin (Staphylococci yg menghasilkan penisilinase & bakteri Gram-negatif).

3. β-Laktam non siklik: penghambat enzim β-laktamase & bakteri Gram-negatif.

N

NHCRO

O

S CH3

CH3C OHOCincin β-Laktam

Mekanisme : - Mempengaruhi pembentukan dinding sel mikroba, terutama menghambat biosintesis peptidoglikan yg diperlukan utk kekuatan & kekakuan dinding sel kematian sel.

- Kekuatan & kekakuan dinding sel tjd krn rangka dasar struktur dasar (rantai oligosakarida), yg dihubungkan bersama2 melalui rantai cabang peptida pendek.

- Rangkaian asam amino salah satu peptida :L–alanin–D–asam glutamat–L–alanin–D–alanin

- Tahap akhir sintesis dinding sel bakteri adl reaksi hubungan melintang antar unit2 peptidoglikan dg katalisator enzim transpeptidase.

o Antibiotika β-Laktam hanya membunuh bakteri pd masa pertumbuhan & tdk dpt mempengaruhi bakteri dlm bentuk persisten.

o Efek AB β-Laktam thd bakteri:

1. Menghentikan pertumbuhan bakteri dg menghambat

biosintesis peptidoglikan.

2. Menurunkan kelangsungan hidup kultur.

3. Membuat sel lisis.

o β-Laktamase: enzim yg dpt menginaktifkan AB β-Laktam.o Bakteri Gram-negatif: β-Laktamase tdp pd ruang periplasmao Bakteri Gram-positif: β-Laktamase dilepaskan ke dalam

medium & merusak AB β-Laktam.o Inhibitor β-Laktamase: senyawa yg dpt menetralkan enzim β-

Laktamase mencegah penginaktifan AB β-Laktam.

= Asam klavulanat, asam olivanat, sulbaktam & pivsulbaktan.

Resistensi :o Pembentukan enzim (penisilinase: β-Laktamase & asilase) pada

bakteri yang menginaktifkan penisilin.

- Enzim β-Laktamase : menghidrolisis pembukaan cincin β-Laktam penisilin.

- Enzim asilase: menghidrolisis rantai samping asilamino penisilino Sintesis β-Laktamase dikontrol faktor R plasmid (kromosomal) yg

bersifat konstitusif.o Resisteni berasal dari galur Staphylococcus aureus o Mekanisme resistensi lain (bakteri Gram-negatif) : penurunan

permeabilitas thd penisilin.o Galur bakteri tertentu resisten thd sifat litik penisilin, namun tetap

rentan thd efek menghambat pertumbuhan bakteri. Kerja antibiotik dikonversi dari bakterisida menjadi bakteriostatik (toleransi)

o Penisilin pertam diisolasi dari kultur jamur Penicillium notatum dan Penicillium chrisogenum.

o Asam 6-amino penisilanat (bahan dasar sintesis turunan penisilin, semisintesis) diisolasi dari Penicillium chrisogenum.

= Asilasi gugus 6-amino dg asam karboksilat, asil klorida /

asam asetat anhidrat.

A. 1. Turunan Penisilin

R CONH

N

S

O

CH3

CH3

COOHPenisilin

12

3

4

56

7Amidase NH2

N

S

O

CH3

CH3

COOHHOH

Asam 6-aminopenisilanat

N

NHCRO

O

S CH3

CH3C OHO

1

2

34

56

7

CH2 Penisilin G

OCH2Penisilin V

CH

NH2

Ampisilin

CH

NH2

Amoksisilin

S

CH

COOH

Tikarsilin

R

Inaktivasi Penisilin

R C(CH3)2

CHCOOH

S

O

CONH CH

N

C

PENISILIN

NC

OC

CR

O

CH NH CH CO2HCCH3

CH3HSNH

CHC

C(CH3)2

CH COOHCH

COOH

CONH

H+OH- /H2O

ASAM PENISILENAT ASAM PENISILOAT

NukleofilPr

otonasi

Protonasi diikuti serangan nukleofil dari atom oksigen asil pd atom C karbonil

Reaksi Hidrolisis

Β-LaktamaseAsilase

o Penisilin juga diinaktifkan oleh ion logam (Zn & Cu).

= diatasi dg (+) dapar sitrat-fosfat (kompleks dg logam)o Faktor lain :

- Oksidator, reduktor (pengaruh kecil)

- Suhu (mempengaruhi kecepatan peruraian, pemanasan jangka panjang menginaktifkan penisilin).

- Sediaan bentuk kering: penisilin tahan pd suhu kamar.

o Faktor2 yg mempengaruhi kestabilan penisilin in vivo:

a. Asam lambung : menghidrolis rantai samping amida & membuka cincin β-Laktam penisilin tdk aktif.

b. Enzim penisilinase, dihasilkan mikroorganisme yg tahan penisilin :

- β-Laktamase: membuka cincin β-Laktam, penisilin ≠ aktif

- Asilase (amidase): merusak gugus asil 6-aminopenisilanat (Antibakteri sangat rendah)

Hubungan Struktur & Aktivitas

Modifikasi pada penisilin senyawa dg sifat yg lebih baik

1) Penisilin tahan asam: Penisilin V

OCH2R = mencegah penataan ulang penisilin menjadi asam penilat (suasana asam)

2) Penisilin yg tahan thd β-laktamase: Metisilin

Gugus meruah (orto)

OCH3

OCH3

R =

Mempengaruhi pengikatan β-laktamase pd cincin β-laktam : Konformasi enzim β-laktamase berubah shg aktivitas enzim hilang

Hubungan Struktur & Aktivitas

3) Penisilin dg spektrum luas: Ampisilin

Gugus hidrofil

CHNH2

Penembusan obat melalui pori saluran protein membran terluar bakteri Gram-negatif menjadi lebih besar.

4) Penisilin yg tahan thd bakteri Gram-negatif: Sulbenisilin

Gugus asidik

CHSO3H

Hubungan Struktur & Aktivitas

5) Penisilin yg bekerja pra-obat:

- Membuat bentuk garam : Prokain penisilin G

- Menutupi gugus amino bebas :Piperasilin, Azlosilin, Mezlosilin

- Membentuk ester pd COOH (C3) : Pivampisilin, Bakampisilin, Talampisilin

HC

HN

C O

N

N

O

O

C2H5

CONH

N

S

O

CH3

CH3

COOH

Piperasilin

Pivampisilin

HC

NH2

CONH

N

S

O

CH3

CH3

CO

OH2C O C

O

C(CH3)3

Benzilpenisilin K (SK-Penisilin G)o Pemberian scr I.M (dalam minyak sesami/ minyak kacang) :

utk memperpanjang masa kerja obat.o Penggunaan: bakteri Gram-positif (difteri, gonorhu, sipilis)o Mrpk obat pilihan utk meningitis, faringitis & pneumonia.o Penisilin G : garam amin dari benzilpenisilin.o Kombinasi penisilin G dg prokain: utk anestesi lokal &

memperpanjang kerja obat.

K-Fenoksimetilpenisilin (Penisilin V)o Turunan penisilin yg tahan asam, dpt diberikan oral.o Dosis oral: 125-500 mg 4-6 dd (10 hari); utk pencegaha

demam rematik: 125-250 mg 2 dd.

Ampisilin (Amcillin, Binotal, Biopenam)o AB tahan asam tetapi tidak tahan thd enzim penisilinase.o AB spektrum luas.o Penggunaan: infeksi saluran nafas, saluran seni, gonorhu,

gastroenteritis, meningitis, infeksi Salmonella sp (demam tipoid).

Amoksisilin (Amoxillin, Amoxan, Ospamox)o AB tahan asam tetapi tidak tahan thd enzim penisilinase.o AB spektrum luas.o Penggunaan: infeksi saluran nafas, empedu, seni, gonorhu,

gastroenteritis, meningitis & infeksi Salmonella sp (tipoid). o Keuntungan amoksisilin dibanding ampisilin: absorpsi dlm

saluran cerna lbh sempurna, shg kadar obat dlm plasma & seni lbh tinggi.

Turunan Penisilin Bentuk Kombinasio Bentuk kombinasi: utk memperluas spektrum & meningkatkan

aktivitas antibakteri.o Paten: Augmentin (Calvamox), Timentin, Unasyn.

Augmentino Kombinasi amoksisilin 250-500 mg & asam klavulanat.o Asam klavulanat: penghambat enzim β-Laktamase yg

progresif & irreversibel

= Melindungi amoksisilin dari destruksi & inaktivasi enzim β-Laktamase aktivitas amoksisilin meningkat.o Penggunaan: infeksi Gram-positif & Gram-negatif, aerob &

anaerob & kuman yg membentuk penisilinase.

o Kombinasi Tikarsilin Na 1500/3000 mg & Kalium klavulanat 100/ 200 mg.

o Tikarsilin : AB spektrum luasyg tdk tahan thd asam lambung (parenteral).

o Asam Klavulanat: melindungi tikarsilin dari destruksi & inaktivasi enzim β-Laktamase.

o Penggunaan: infeksi Gram-positif & Gram-negatif, aerob & anaerob & kuman yg membentuk penisilinase.

o Spektrum luas, yg tdk tahan thd asam lambung (parenteral)

Timentin

Unasyn (Sultamisin 375 mg)o Kombinasi Ampisilin Na 220 mg & Sulbaktam Na 147 mgo Sultamisin: ester ganda dari ampisilin & Sulbaktam yg terikat

melalui gugus metilen.o Penggunaan: infeksi Gram-positif & Gram-negatif, aerob &

anaerob & kuman yg membentuk penisilinase.o Sulbakatam: penghambat enzim β-Laktamase yg progresif &

irreversibel

= Melindungi ampisilin dari destruksi & inaktivasi enzim β-Laktamase.

A. 2. Turunan Sefalosporino Turunan Sefalosporin: AB β-laktam mpy dasar struktur mirip

penisilin :

- Cincin β-laktam-dihidrotiazin (sefem)

- Mgd dua pusat atom asimetrik (C6 & C7) membentuk 4 senyawa optis-aktif.

1

2

3

45N

S

R'

COOH

HH

O

CONHR 67

8

Hubungan Struktur & Aktivitas

1) Strukturnya berbeda2 pd C7 & C3, modifikasi pd C3 senyawa dg sifat fisika kimia yg dikehendaki.- Modifikasi pd C7 utk mengubah spektrum aktivitas.

2) Gugus pendorong elektron pd C3 meningkatkan resonansi enamin kereaktifan cincin β-laktam thd sisi aktif substrat D-alanin-D-alanin (sintesis peptidoglikan) meningkat aktivitas meningkat.

3) Substitusi gugus metoksi pd C7 (Sefamisin) tahan thd serangan β-laktamase.

4) Penggantian atom S dg ato O (cincin dihidrotiazin) Oksasefamisin & Oksasefem (spektrum luas).

1

2

3

45N

S

R'

COOH

HH

O

CONHR 67

8

Sefaleksin

-aminoN

S

CH3

COOH

HH

O

CONHCH

NH2

o Senyawa lebih tahan thd asam lambung (gugus α-amino)o Efektif thd bakteri Gram-positif & Gram-negatif.o Penggunaan : infeksi saluran seni, kardiovaskuler, saluran

nafas, kulit & jaringan lunak.

Sefadroksil N

S

CH3

COOH

HH

O

CONHCH

NH2

HO

o Senyawa lebih tahan thd asam lambung (gugus α-amino)o Efektif thd bakteri Gram-positif & Gram-negatif.o Penggunaan : infeksi saluran seni, kardiovaskuler, saluran

nafas, kulit & jaringan lunak.

A. 3. Turunan β-Laktam Nonsikliko AB yg mdg cincin β-laktam, kadnag bergabung dg cincin lain

(5 atau 6 atom).

Karbapenemo AB analog penisilin alami : atom S pd cincin tiazolidin diganti

dg ikatan rangkap & gugus metilen.o Karbapenem mgd atom S tdk dlm cincin, terikat pd atom C3.

o Substituen di sekeliling berfungsi utk modifikasi lipofilisitas, meningkatkan stabilitas thd β-laktamase & menunjang pengikatan dg enzim sasaran.

o Asparenomisin A & Imipenem: AB spektrumluas, Aktif thd bakteri Gram-positif & negatif.

o Karpetimisin C & asam olivanat : mgd gugus sulfat yg dpt meningkatkan aktivitasnya sbg penghambat β-laktamase.

ON

R1

COOH

R2

R1 R1 Nama Obat

Asparenomisin A

Imipenem

Karpetimisin C

Asam olivanat

C

CH3

CH2OH

C

CH3

OHCH3

CH

CH3

SO3Na

CH

CH3

OH

S

O

CH=CH-NH-C-CH3

O

S

O

CH=CH-NH-C-CH3

O

S

O

CH=CH-NH-C-CH3

O

S CH=CH-NH-CH=NH

B. Turunan Amfenikolo Mrpk senyawa bakteriostatik dg spektrum luas, mudah larut

dlm lemak shg mudah menembus sel bakteri.

Mekanisme :o Menghambat biosintesis protein pd siklus pemanjangan rantai

asam amino, dg menghambat ikatan peptida. o Setelah menembus sel bakteri, mengikat subunit 50-S scr

reversibel, menghambat enzim peptidil transferase shg mencegah penambahan asam amino pd rantai peptida hambatan pembentukan ikatan peptida & biosintesis protein.

o Turunan Amfenikol jg menghambat sintesis protein mitokondria mamalia.

R1 CH

OHHCCH2OH

NH C

O

R2

R1 R1 Nama Obat Penggunaan

–NO2 –CH2–N=N2 Azidamfenikol Obat pilihan utk demam tifoid krn Salmonella sp

–NO2 –CHCl2 Kloramfenikol

–CHCl2 Setofenikol

–SO2–CH3 –CHCl2 Tiamfenikol Obat pilihan utk demam tifoid enterik & paratifoid akut krn Salmonella sp

C

O

CH3

Hubungan Struktur & Aktivitas

1) p-nitrobenzen diganti dg bifenil, 4’-bromofenil / 4’-metil bifenil aktivitas tetap.

2) Penggantian gugus fenil dg sikloheksil, furil, naftil, piridil, kuinolil & tienil aktivitas hilang.

3) Penggantian gugus nitro dg gugus penarik elektron (asetil)(setofenikol / tiamfenikol) antibakteri tetap

4) Pemindahan gugus nitro ke orto / meta aktivitas turun.

R1 CH

OHHCCH2OH

NH C

O

R2

(a) Modifikasi pada cincin benzen

(b) Rantai samping asil penting utk aktivitas antibakteri.(c) Penggantian 2 gugus OH, perluasan/ pemendekan gugus CH2OH aktivitas hilang.(d) Penggantian atom dikloro dg bromo antibakteri turun CF3 aktivitas naik thd E. coli (1,7 x).

B. Turunan Tetrasiklino Mrpk turunan oktahidronaftasen yg terbentuk oleh gabungan 4

cincin.o Stereokimia sangat kompleks: mpy 5 / 6 pusat atom asimetrik.o Tetrasiklin bersifat amfoter krn mgd gugus2 yg bersifat asam

(OH) & basa (N-(CH3)2).

o Membentuk garam dg asam kuat garam yg larut dlm air & stabil, melalui protonasi gugus pd N-(CH3)2 pd C4.

1

2

345

HO CH3

OH

C

OH

NH(CH3)2

OH

O

N HHOO

OH6

78

910 12

5a

11

11a

o Mgd gugus yg dpt membentuk ikatan hidrogen intramolekul & membentuk kompleks dg garam2 Ca, Fe / Mg.

= Tdk diberikan bersama susu, antasida, obat antianemia.o Tetrasiklin mgd 3 gugus yg mudah terionisasi: trikarbonil metan,

fenoldiketon & amonium kationik.

1

2

345

HO CH3

OH

C

OH

NH(CH3)2

OH

O

N HHOO

OH6

78

910 12

5a

11

11a

Mekanisme Kerja:o Tetrasiklin adl senyawa bakteriostatik.o Mpy sifat membentuk kelat mampu mneghilangkan ion2

logam yg penting bagi kehidupan bakteri (ion Mg).o Adanya pembentukan kelat memudahkan pengangkutan

tetrasiklin menuju ke sisi kerjanya.

o Tempat kerja tetrasiklin adl ribosom bakteri, dpt mencapai sasaran dg cara:

1) Difusi pasif melalui pori hidrofil pd membran terluar sel.

2) Sistem pengangkutan aktif yg tergantung energi (memalui membran sitoplasma terdalam, dg abntuan pembawa

protein periplasma.

Lanjutan Mekanisme Kerjao Tetrasiklin menghambat interaksi kodon-antikodon pd

tempat A dari subunit ribosom terkecil (30-S atau 40-S).

o Sifat penghambatannya berhubungan dg struktur elektronik yg melibatkan interaksi atom C6 & gugus fenoldiketon dg sisi reseptor

R3 R2

OH

C

OH

NH(CH3)2

OH

O

NHOO

OH

R1R4

R1 R2 R3 R4 Nama Obat Penggunaan

H OH CH3 H Tetrasiklin Infeksi saluran nafas, telinga, hidung, tenggorokan, urogenital, empedu, saluran cerna

H OH CH3 Cl 7-Klortetrasiklin = tetrasiklin

OH OH CH3 H 5-Oksitetrasiklin = tetrasiklin

H OH H Cl Demeklosiklin -

OH =CH2 - H Metasiklin = tetrasiklin

OH H CH3 H Doksisiklin = tetrasiklin

H H H N(CH3)2 Minosiklin = tetrasiklin

o Tetrasiklin HCl : diperoleh dari hidrogenolisis katalitik klortetrasiklin.

o Metasiklin HCl : modifikasi dari oksitetrasiklin pd atom C6.

= Hilangnya gugus hidroksi pd C6 akan menghilangkan stabilitas cincin C shg senyawa stabil thd pengaruh asam, basa & mencegah terbentuknya anhidro & epitetrasiklin

o Doksisiklin HCl : hasil hidrogenasi katalitik dari metasiklin pd gugus metilen C6.

o Minosikloin HCl : hasil reduksi & metilasi dari 7-nitro-6-demetil-6-deoksitetrasiklin.