LL’’ addizione coniugataaddizione coniugata

In un sistema In un sistema carbonilicocarbonilico αα,,ββ--insaturo dove avverrinsaturo dove avverrààll’’attacco di un attacco di un nucleofilonucleofilo? Al carbonio ? Al carbonio carbonilicocarbonilico o al doppio o al doppio legame? legame?

Il sistema ha due centri Il sistema ha due centri elettrofilielettrofili: il carbonio : il carbonio carbonilicocarbonilico e e il carbonio terminale del sistema insaturo.il carbonio terminale del sistema insaturo.

Se lSe l’’attacco avviene al carbonio insaturo si parla diattacco avviene al carbonio insaturo si parla di addizione addizione coniugataconiugata

AddizioneAddizione--1,2 contro addizione1,2 contro addizione--1,41,4

A causa della A causa della tautomerizzazionetautomerizzazione finale del prodotto (da finale del prodotto (da enoloenolo a a composto composto carbonilicocarbonilico) il prodotto ultimo corrisponde alla formale ) il prodotto ultimo corrisponde alla formale addizione di HX al doppio legame addizione di HX al doppio legame

La reazione di La reazione di MichaelMichael

LL’’addizione di addizione di MichaelMichael consiste nellconsiste nell’’addizione di un addizione di un enolatoenolato di un di un derivato derivato metilenicometilenico attivato con un sistema attivato con un sistema carbonilico carbonilico αα,,ββinsaturo (insaturo (accettoreaccettore di di MichaelMichael). Tali trasformazioni possono ). Tali trasformazioni possono avvenire in presenza di quantitavvenire in presenza di quantitàà catalitiche di di OHcatalitiche di di OH-- o ROo RO--..

Esempi di reazioni di Esempi di reazioni di MichaelMichael

Se la reazione avviene sotto il controllo termodinamico (condiziSe la reazione avviene sotto il controllo termodinamico (condizioni di oni di equilibrio) avviene piequilibrio) avviene piùù facilmente se lfacilmente se l’’enolatoenolato deriva da composti con deriva da composti con protoni piuttosto acidi (protoni piuttosto acidi (pkapka<14).<14).Se la reazione avviene invece sotto il controllo cinetico molti Se la reazione avviene invece sotto il controllo cinetico molti tipo di ioni tipo di ioni enolatoenolato possono reagire con gli possono reagire con gli accettoriaccettori di di MichaelMichael..

Questa procedura viene spesso utilizzata fornendo i prodotti in Questa procedura viene spesso utilizzata fornendo i prodotti in rese elevaterese elevate

LL’’utilizzo di un utilizzo di un enolatoenolato non stabilizzato punon stabilizzato puòò avere un vantaggio avere un vantaggio rispetto a quella normale. Lrispetto a quella normale. L’’intermedio ionico puintermedio ionico puòò essere essere alchilatoalchilato, , anzichanzichéé protonatoprotonato, portando a un prodotto doppiamente sostituito., portando a un prodotto doppiamente sostituito.

LL’’utilizzo di un utilizzo di un enolatoenolato non stabilizzato punon stabilizzato puòò avere un vantaggio in avere un vantaggio in quanto lquanto l’’intermedio ionico puintermedio ionico puòò essere essere alchilatoalchilato, anzich, anzichéé protonatoprotonato, , portando a un prodotto doppiamente sostituito.portando a un prodotto doppiamente sostituito.

Che differenza cChe differenza c’è’è tra fare il processo in sequenza o a due stadi?tra fare il processo in sequenza o a due stadi?

Come preparereste i seguenti prodotti a partire da composti con Come preparereste i seguenti prodotti a partire da composti con non pinon piùù di 8 atomi di carbonio?di 8 atomi di carbonio?

LL’’anellazioneanellazione di di RobinsonRobinson:: sintesi di sintesi di cicloesanoni cicloesanoni (reazione di (reazione di MichaelMichael + condensazione + condensazione aldolicaaldolica))

isomerizzazioneisomerizzazione

Condensazione Condensazione aldolicaaldolica

DeidratazioneDeidratazione(E1cb)(E1cb)

La chimica dei compostiLa chimica dei composti eterociclicieterociclici

GliGli eterociclieterocicli sono composti ciclici nei quali sono composti ciclici nei quali almeno un atomo del ciclo non almeno un atomo del ciclo non èè carboniocarbonio

GliGli eterociclieterocicli pipiùù comuni contengono azoto, ossigeno o zolfo comuni contengono azoto, ossigeno o zolfo ma anche derivati contenenti boro, silicio,ma anche derivati contenenti boro, silicio, forsforoforsforo o o arsenico stanno assumendo una certa importanza.arsenico stanno assumendo una certa importanza.

GliGli eterociclieterocicli vengono classificati comevengono classificati come aliciclicialiciclici o o aromatici.aromatici.NegliNegli eterociclieterocicli aromatici unaromatici un doppiettodoppietto elettronicoelettronicodelldell’’eterocicloeterociclo pupuòò partecipare al sistema aromatico o partecipare al sistema aromatico o essere ortogonale.essere ortogonale.EterocicliEterocicli contenenti azoto sono molto importanti nei contenenti azoto sono molto importanti nei sistemi biologici.sistemi biologici.

Cicli a tre atomi:Cicli a tre atomi: ossiraniossirani,, aziridineaziridine ee tiiranitiirani

GliGli eterociclieterocicli a tre atomi, a causa della tensione di anello, a tre atomi, a causa della tensione di anello, reagiscono facilmente conreagiscono facilmente con nucleofilinucleofili..

EpossidiEpossidi oo ossiraniossirani (eteri ciclici)(eteri ciclici)

Reazioni di sostituzioneReazioni di sostituzione stereospecificastereospecifica (S(SNN2)2)

Controllo Controllo regiochimicoregiochimico della reazionedella reazione

Sostituzione alla posizione meno sostituita Sostituzione alla posizione meno sostituita --meno ingombratameno ingombrata

AziridineAziridine (ammine cicliche)(ammine cicliche)

SintesiSintesi

LL’’addizione aaddizione a aziridineaziridine avviene in maniera analoga a quanto avviene in maniera analoga a quanto avviene con gliavviene con gli epossidiepossidi

RacemizzazioneRacemizzazione delledelle AziridineAziridine(processo molto pi(processo molto piùù lento rispetto alle ammine lineari)lento rispetto alle ammine lineari)

LeLe aziridineaziridine possono essere a loro volta deipossono essere a loro volta dei nucleofilinucleofili

Cicli a quattro atomi:Cicli a quattro atomi: ossetaniossetani,, azetidineazetidine ee tietanitietani

GliGli eterociclieterocicli a quattro atomi sono ancha quattro atomi sono anch’’essi in grado di reagire essi in grado di reagire concon nucleofilinucleofili anche se la reattivitanche se la reattivitàà èè molto inferiore. molto inferiore.

Cicli a cinque atomi:Cicli a cinque atomi:tetraidrofuranotetraidrofurano,, pirrolidinapirrolidina ee tetraidrotiofenetetraidrotiofene

GliGli eterociclieterocicli a quattro atomi sono ancha quattro atomi sono anch’’essi in grado di reagire essi in grado di reagire concon nucleofilinucleofili anche se la reattivitanche se la reattivitàà èè molto inferiore. molto inferiore.

Gli anelli a 5 atomi sono essenzialmente inerti alla sostituzionGli anelli a 5 atomi sono essenzialmente inerti alla sostituzioneenucleofilanucleofila..Questi derivati si comportano esattamente come gli analoghi Questi derivati si comportano esattamente come gli analoghi derivati lineari.derivati lineari.

PiridinaPiridina:: eterocicloeterociclo analogo al benzene che puanalogo al benzene che puòò comportarsi da comportarsi da base e dabase e da nucleofilonucleofilo

IlIl doppiettodoppietto elettronico elettronico non condiviso dellanon condiviso della piridinapiridinagiace nel piano dellgiace nel piano dell’’anello, anello, lo stesso su cui giacciono i lo stesso su cui giacciono i legami Clegami C--HH

Il fatto che ilIl fatto che il doppiettodoppietto elettronico non condiviso dellelettronico non condiviso dell’’ azoto giaccia azoto giaccia sul piano dei legami CH ha un importante ricaduta sulla sua reatsul piano dei legami CH ha un importante ricaduta sulla sua reattivittivitàà: : lala piridinapiridina pupuòò agire da base oagire da base o nucleofilonucleofilo senza che questo rompa il senza che questo rompa il sistema aromatico sistema aromatico

LaLa piridinapiridina pupuòò essere usato come un solvente. Oltre aessere usato come un solvente. Oltre a solubilizzaresolubilizzare i i composti, lacomposti, la piridinapiridina pupuòò anche agire da base (ioneanche agire da base (ione piridiniopiridinio,, pKapKa= = 5.2).5.2).

LaLa piridinapiridina pupuòò anche agire daanche agire da nucleofilonucleofilo concon alchil alogenurialchil alogenuri primari e primari e secondari (meglio consecondari (meglio con MeIMeI e PhCHe PhCH22X)X)

In condizioni fortemente ossidanti non si ha ossidazione allIn condizioni fortemente ossidanti non si ha ossidazione all’’anelloanellopiridinicopiridinico ma ai sostituenti in anello analogamente a quanto avviene con ma ai sostituenti in anello analogamente a quanto avviene con il benzene.il benzene.

LL’’zoto piridinicozoto piridinico èè perperòò suscettibile suscettibile di ossidazione fornendo il di ossidazione fornendo il corrispondente Ncorrispondente N--ossidoossido

La principale differenza nella reattivitLa principale differenza nella reattivitàà delladella piridinapiridina rispetto al benzene rispetto al benzene èè che non subisce sostituzione che non subisce sostituzione elettrofilaelettrofila aromatica facilmentearomatica facilmente

Se si analizzano le formule di risonanza dellaSe si analizzano le formule di risonanza della piridinapiridina si vede come in si vede come in diverse di esse vi sia una carica negativa sulldiverse di esse vi sia una carica negativa sull’’azoto.azoto.

LaLa piridinapiridina non reagisce nei confronti delle sostituzioni aromatichenon reagisce nei confronti delle sostituzioni aromaticheelettrofileelettrofile per due ragioni principali:per due ragioni principali:

1.1. LL’’anello anello èè elettron elettron deficiente a causa della presenza delldeficiente a causa della presenza dell’’azoto (azoto (--I o I o EWG)EWG)

2.2. Il centro piIl centro piùù nucleofilonucleofilo delladella piridinapiridina èè ll’’atomo di azoto. Se unatomo di azoto. Se unelettrofiloelettrofilo reagisce con lreagisce con l’’azoto lazoto l’’anello diventa ancor pianello diventa ancor piùù elettronelettron--povero povero e quindi ancor meno reattivo. e quindi ancor meno reattivo.

Si ha reazione solo in condizioni molto drasticheSi ha reazione solo in condizioni molto drastiche

La sostituzione avviene solitamente in posizione 3, che La sostituzione avviene solitamente in posizione 3, che èè la meno la meno povera di elettroni.povera di elettroni.

La presenza di gruppi La presenza di gruppi elettronelettron donatori attiva la molecola nei confronti degli donatori attiva la molecola nei confronti degli elettrofilielettrofili e le reazioni possono avvenire in condizioni pie le reazioni possono avvenire in condizioni piùù blandeblande

Se in 3 vi Se in 3 vi èè un sostituente la posizione che viene attivata dipende dalla un sostituente la posizione che viene attivata dipende dalla natura del sostituente: se natura del sostituente: se èè un forte gruppo attivante questo prevale un forte gruppo attivante questo prevale (primo caso) se invece (primo caso) se invece èè poco attivante si ha la sostituzione in posizione poco attivante si ha la sostituzione in posizione meta (secondo caso).meta (secondo caso).

Esercizio: quale Esercizio: quale èè il prodotto maggioritario atteso nelle seguenti il prodotto maggioritario atteso nelle seguenti reazioni?reazioni?

Le Le piridinepiridine non sono buoni substrati per le sostituzioni non sono buoni substrati per le sostituzioni elettrofileelettrofile ma ma non sono inerti nei confronti dei non sono inerti nei confronti dei nucleofilinucleofili. . Vi Vi èè una certa analogia tra una certa analogia tra la reattivitla reattivitàà delle delle piridinepiridine e quella dei composti e quella dei composti carbonilicicarbonilici..

Sostituzione Sostituzione nucleofilanucleofila (addizione/eliminazione)(addizione/eliminazione)

Un Un nucleofilonucleofilo carico reagircarico reagiràà con una con una 22--alopiridina portando al prodotto di alopiridina portando al prodotto di sostituzione.sostituzione.

Questo processo Questo processo èè assimilabile alla reazione di un assimilabile alla reazione di un acilacil cloruro con un cloruro con un nucleofilonucleofilo

Come qualsiasi reazione di addizioneCome qualsiasi reazione di addizione--eliminazione di derivati degli acidi eliminazione di derivati degli acidi carbossilici, si ha la formazione di un carbossilici, si ha la formazione di un intermedio tetraedrico stabilizzato intermedio tetraedrico stabilizzato per risonanza, seguito dallper risonanza, seguito dall’’eliminazione dello ione eliminazione dello ione BrBr-- che che ripristina il sistema aromatico.ripristina il sistema aromatico.

Esercizio: 4Esercizio: 4--alopiridinealopiridine reagiscono facilmente conreagiscono facilmente con nucleofilinucleofili. Proporre . Proporre un meccanismo per la reazione seguente e spiegareun meccanismo per la reazione seguente e spiegare perchperchèè la la trasformazione avviene costrasformazione avviene cosìì facilmente.facilmente.

Un esempio piUn esempio piùù sorprendente dellsorprendente dell’’addizioneaddizione--eliminazioneeliminazione nucleofilanucleofila èè la la sintesi delle 2sintesi delle 2--ammino piridineammino piridine, ottenute per trattamento della, ottenute per trattamento della piridinapiridinacon sodio ammide. con sodio ammide.

La reazione avviene in maniera analoga alle 2La reazione avviene in maniera analoga alle 2--alopiridinealopiridine, solo che in , solo che in questo caso il gruppo uscente questo caso il gruppo uscente èè uno ione idruro.uno ione idruro.

In questo caso laIn questo caso la drivingdriving force force che permette di eliminare un che permette di eliminare un idruro idruro èè il ripristino della il ripristino della aromaticitaromaticitàà del sistemadel sistema

Lo ione idruro che viene Lo ione idruro che viene eliminato reagisce con il nuovo eliminato reagisce con il nuovo gruppo amminico (pKa=35) gruppo amminico (pKa=35) generando Hgenerando H22 e spostando a e spostando a destra ldestra l’’equilibrioequilibrio

Gli Gli alchilalchil litio derivati reagiscono litio derivati reagiscono nello stesso modo. In questo caso nello stesso modo. In questo caso gli ioni idruro vengono eliminati con gli ioni idruro vengono eliminati con il workil work--up acquosoup acquoso

Non tutti i Non tutti i nucleofilinucleofili reagiscono in posizione 2 alla reagiscono in posizione 2 alla piridinapiridina. In particolare . In particolare nucleofilinucleofili meno forti di unmeno forti di un’’ammide o un reagente organo litio non ammide o un reagente organo litio non ragisconoragisconocon la con la piridinapiridina stessa ma con suoi derivati carichi positivamente quali un Nstessa ma con suoi derivati carichi positivamente quali un N--ossido e un sale di Nossido e un sale di N--alchilalchil piridiniopiridinio. Di fatto si ha competizione tra la . Di fatto si ha competizione tra la reattivitreattivitàà in posizione 2 e lin posizione 2 e l’’addizione coniugata, analogamente a quanto addizione coniugata, analogamente a quanto avviene con gli avviene con gli enonienoni..

LL’’addizione coniugata puaddizione coniugata puòò anche anche avvenire su gruppi insaturi avvenire su gruppi insaturi esocicliciesociclici

LL’’addizione di uno ione idruro a un anello addizione di uno ione idruro a un anello piridinicopiridinico èè alla base di molti alla base di molti processi riduttivi in ambiente biologicoprocessi riduttivi in ambiente biologico

Il NADIl NAD++ èè in grado di ossidare alcoli a composti in grado di ossidare alcoli a composti carbonilicicarbonilici mediante mediante formale addizione di un idruro al NADformale addizione di un idruro al NAD++. La reazione avviene in posizione 4 . La reazione avviene in posizione 4 poichpoichèè il processo avviene allil processo avviene all’’interno di un sito attivo enzimatico, ma il interno di un sito attivo enzimatico, ma il processo processo èè del tutto analogo a quanto visto in precedenza.del tutto analogo a quanto visto in precedenza.

Con sistemi artificiali lCon sistemi artificiali l’’addizione avviene generalmente in posizione 2addizione avviene generalmente in posizione 2

La riduzione piLa riduzione piùù proseguire portando allaproseguire portando alla tetraidro piridinatetraidro piridina neutra neutra

DeprotonazioneDeprotonazione didi alchil piridinealchil piridine

AlcuneAlcune alchil piridinealchil piridine possono esserepossono essere deprotonatedeprotonate in presenza di basi forti in presenza di basi forti ((pKapKa=20). Si genera un=20). Si genera un carbanionecarbanione analogo ad uno ioneanalogo ad uno ione enolatoenolato..

Possono fornire reazioni di sostituzione o addizione aPossono fornire reazioni di sostituzione o addizione a carbonilicarbonili

I derivati delle 2I derivati delle 2--alchil alchil piridinepiridine sono ancor pisono ancor piùù acidi. La reazione con acidi. La reazione con aldeidi fornisce il prodotto insaturo, analogamente a quanto avvaldeidi fornisce il prodotto insaturo, analogamente a quanto avviene nella iene nella condensazione condensazione aldolicaaldolica mista.mista.

Le Le chinolinechinoline e e isochinolineisochinoline sono sono piridinepiridine con anelli con anelli benzenicibenzenici fusi che fusi che sono correlate strutturalmente con il sono correlate strutturalmente con il naftalenenaftalene

Hanno sistemi Hanno sistemi ΠΠ estesi simili al naftalene e condividono le proprietestesi simili al naftalene e condividono le proprietààdel sistema benzenico e piridinico.del sistema benzenico e piridinico.

I sistemi I sistemi policiclicipoliciclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione aromatici hanno una energia di stabilizzazione inferiore rispetto a quella attesa (4n+2 elettroni)inferiore rispetto a quella attesa (4n+2 elettroni)

Grazie alla presenza dellGrazie alla presenza dell’’anello anello benzenicobenzenico la la chinolinachinolina e la e la isochinolinaisochinolinasubiscono facilmente sostituzione subiscono facilmente sostituzione elettrofilaelettrofila alla porzione alla porzione carbociclicacarbociclica

Reazioni Reazioni nucleofilenucleofile invece avvengono allinvece avvengono all’’anello anello piridinicopiridinico

Per le Per le isochinolineisochinoline ll’’atomo di carbonio tra latomo di carbonio tra l’’azoto e lazoto e l’’anello anello benzenicobenzenicoèè la posizione pila posizione piùù attivata e quindi la reazione attivata e quindi la reazione nucleofilanucleofila avviene avviene prevalente in questa posizione.prevalente in questa posizione.

Sintesi di Sintesi di chinolinechinoline

Mentre le Mentre le piridinepiridine vengono preparate da precursori adatti che si ottengono vengono preparate da precursori adatti che si ottengono dal carbone o derivati del petrolio, le dal carbone o derivati del petrolio, le chinolinechinoline vengono generalmente vengono generalmente ottenute a partire da derivati dellottenute a partire da derivati dell’’anilina.anilina.

Sintesi di Sintesi di SkraupSkraup: : in questa sintesi si parte dallin questa sintesi si parte dall’’addizione coniugata addizione coniugata delldell’’anilina allanilina all’’acroleinaacroleina..

Nelle condizioni fortemente acide richiesta dalla reazione, si gNelle condizioni fortemente acide richiesta dalla reazione, si genera enera un intermedio un intermedio carbocationicocarbocationico. .

LL’’intermedio intermedio carbocationicocarbocationico subisce unsubisce un’’alchilazionealchilazione elettrofilaelettrofila allall’’anello anello benzenicobenzenico seguita da una seguita da una deidratazionedeidratazione che fornisce una che fornisce una diidrochinolinadiidrochinolina. . La La chinolinachinolina viene ottenuta in seguito a ossidazioneviene ottenuta in seguito a ossidazione

Sintesi di Sintesi di FriedlanderFriedlander: : inizialmente si ottiene un inizialmente si ottiene un amminoammino chetone via chetone via condensazione condensazione aldolicaaldolica mista.mista.

LL’’amminoammino chetone chetone autocondensaautocondensa generando generando ll’’anello con la concomitante anello con la concomitante formazione di un doppio formazione di un doppio legame C=N (legame legame C=N (legame imminicoimminico))

Esercizio: proporre un meccanismo per la seguente reazione di Esercizio: proporre un meccanismo per la seguente reazione di FriedlanderFriedlander..

Il Il pirrolopirrolo èè un un eterocicloeterociclo pentaatomicopentaatomico contenente un atomo di azoto. contenente un atomo di azoto. Ha una struttura simile allHa una struttura simile all’’anione anione ciclopentadienile ciclopentadienile

Il Il doppiettodoppietto elettronico elettronico èè coinvolto nel sistema aromatico: il coinvolto nel sistema aromatico: il pirrolopirrolo èè un un derivato aromatico ed derivato aromatico ed èè una base debole. Viene una base debole. Viene protonatoprotonato difficilmente difficilmente ((protonazioneprotonazione al carbonio al carbonio èè favorita). favorita). pKapKa pirrolopirrolo protonatoprotonato= = --44

Analizzando le strutture di risonanza del Analizzando le strutture di risonanza del pirrolopirrolo si vede che tutti i si vede che tutti i carboni hanno parziale carica negativa. Questo lo rende reattivcarboni hanno parziale carica negativa. Questo lo rende reattivo nei o nei confronti degli confronti degli elettrofilielettrofili..

Il Il pirrolopirrolo gioca un ruolo fondamentale nei sistemi biologici che sono in gioca un ruolo fondamentale nei sistemi biologici che sono in grado di grado di chelarechelare i metalli quali le i metalli quali le porfirineporfirine e le e le clorineclorine: il sistema a base : il sistema a base di queste strutture di queste strutture èè la la porfinaporfina, un sistema coniugato planare a 18 , un sistema coniugato planare a 18 elettroni elettroni

Il complesso di ferro della Il complesso di ferro della protoporfirinaprotoporfirina IX, comunemente chiamata IX, comunemente chiamata emeeme, , èè il sistema funzionale presente nellil sistema funzionale presente nell’’emoglobina e nella emoglobina e nella mioglobinamioglobina, , usata dai mammiferi per il trasporto e accumulo di Ousata dai mammiferi per il trasporto e accumulo di O22. .

La clorofilla ha un macrociclo dello stesso tipo chiamato La clorofilla ha un macrociclo dello stesso tipo chiamato clorinaclorina, nel quale , nel quale un doppio legame di uno dei un doppio legame di uno dei pirrolipirroli èè stato ridotto. stato ridotto.

Il Il pirrolopirrolo pupuòò essere preparato in molti modi, ma il piessere preparato in molti modi, ma il piùù semplice semplice èè quello quello di far reagire un di far reagire un dichetonedichetone con uncon un’’ammina. Nel processo si ha la ammina. Nel processo si ha la formazione di unformazione di un’’imminaimmina, un, un’’addizione addizione nucleofilanucleofila delldell’’azoto al secondo azoto al secondo composto composto carbonilicocarbonilico, eliminazione d, eliminazione d’’acqua e acqua e deprotonazionedeprotonazione

FuranoFurano e e tiofenetiofene hanno strutture simili al hanno strutture simili al pirrolopirrolo

LL’’eteroatomoeteroatomo contribuisce allcontribuisce all’’aromaticitaromaticitàà del sistema con uno dei del sistema con uno dei doppiettidoppiettidi elettroni non condivisi. Il secondo di elettroni non condivisi. Il secondo doppiettodoppietto èè perpendicolare al perpendicolare al sistema sistema ΠΠ..

LL’’energia di stabilizzazione del sistema aromatico per il energia di stabilizzazione del sistema aromatico per il furanofurano èè di 11 di 11 kcal/kcal/molmol (benzene: 36 kcal/(benzene: 36 kcal/molmol). Per cui il ). Per cui il furanofurano subisce reazioni di subisce reazioni di addizione piuttosto che di sostituzione.addizione piuttosto che di sostituzione.

Il Il furanofurano viene facilmente idrolizzato in condizioni acide. La viene facilmente idrolizzato in condizioni acide. La protonazioneprotonazionedelldell’’ossigeno, seguita da attacco ossigeno, seguita da attacco nucleofilonucleofilo delldell’’acqua porta alla acqua porta alla formazione di due funzioni formazione di due funzioni carbonilichecarboniliche (1,4 (1,4 dichetonedichetone). ).

Il Il furanofurano subisce reazioni tipiche dei subisce reazioni tipiche dei dienidieni: addizione a bromo in 1,4 e : addizione a bromo in 1,4 e reazioni di reazioni di cicloaddizionecicloaddizione (reazione di (reazione di DielsDiels--AlderAlder))

Mentre il Mentre il furanofurano reagisce generalmente come un reagisce generalmente come un dienediene, il , il pirrolopirrolo lo fa lo fa raramente. Lraramente. L’’anello del anello del pirrolopirrolo èè elettronelettron ricco e facilmente subisce ricco e facilmente subisce reazioni di sostituzione reazioni di sostituzione elettrofilaelettrofila (a differenza della (a differenza della piridinapiridina).).Per esempio reagisce con anidride acetica per dare il 2Per esempio reagisce con anidride acetica per dare il 2--acetil acetil pirrolopirrolosenza bisogno di catalizzatore (senza bisogno di catalizzatore (acilazioniacilazioni di di FriedelFriedel--CraftCraft))

PerchPerchèè la reazione avviene in 2?la reazione avviene in 2?

Sistema piSistema piùù stabilizzato per risonanzastabilizzato per risonanza

Le reazioni del Le reazioni del pirrolopirrolo con reagenti con reagenti elettrofilielettrofili vengono complicate dalla sua vengono complicate dalla sua instabilitinstabilitàà in presenza di acidi minerali, che spesso portano a in presenza di acidi minerali, che spesso portano a polimerizzazione. La nitrazione, ad esempio, viene effettuata ipolimerizzazione. La nitrazione, ad esempio, viene effettuata in n condizioni picondizioni piùù blande utilizzando blande utilizzando acetilacetil nitrato. nitrato.

Una delle applicazioni piUna delle applicazioni piùù interessanti delle addizioni interessanti delle addizioni elettrofileelettrofile al al pirrolopirroloèè la sintesi del nucleo la sintesi del nucleo porfirinicoporfirinico..

I passaggi fondamentali sono i seguenti:I passaggi fondamentali sono i seguenti:

Formazione dellFormazione dell’’elettrofiloelettrofilo

Sostituzione al Sostituzione al pirrolopirrolo in 2in 2

ProtonazioneProtonazione allall’’alcol e uscita di acqua genera un nuovo alcol e uscita di acqua genera un nuovo carbocationecarbocatione

SustituzioneSustituzione al al pirrolopirrolo in 2in 2

dipirrilmetanodipirrilmetano

Incorporazione di un altro Incorporazione di un altro pirrolopirrolo via sostituzione via sostituzione elettrofilaelettrofila

Con sequenze di reazioni analoghe si ottiene un Con sequenze di reazioni analoghe si ottiene un tetrapirrolotetrapirrolo lineare che lineare che ciclizzaciclizza per portare ad un precursore della per portare ad un precursore della porfirinaporfirina

UnUn’’ossidazione converte ilossidazione converte il tetrapirrolotetrapirrolo nellanella tetrafenil porfirinatetrafenil porfirina aromaticaaromatica

Il Il furanofurano e il e il tiofenetiofene anche subiscono facilmente sostituzioni anche subiscono facilmente sostituzioni elettrofileelettrofile. Il . Il furanofurano reagisce con lreagisce con l’’anidride acetica ma in presenza anidride acetica ma in presenza di un acido di di un acido di LewisLewis

LL’’acetilacetil nitrato reagisce con il nitrato reagisce con il furanofurano via addizione 1,4. In via addizione 1,4. In presenza di una base, si pupresenza di una base, si puòò rimuovere il protone in rimuovere il protone in αα al gruppo al gruppo nitro rigenerando il sistema nitro rigenerando il sistema aromatoaromato mediante eliminazione di uno mediante eliminazione di uno ione acetato.ione acetato.

Il Il tiofenetiofene èè un poun po’’ meno sensibile allmeno sensibile all’’ambiente acido. Eambiente acido. E’’ comunque picomunque piùùreattivo del benzene. reattivo del benzene.

Esercizio: quale Esercizio: quale èè il prodotto atteso dalle seguenti reazioni?il prodotto atteso dalle seguenti reazioni?

LL’’indoloindolo èè ll’’analogo delanalogo del pirrolopirrolo analogamente allaanalogamente alla chinolinachinolina ee piridinapiridina

In questo caso il benzene ha una maggiore influenza sulla reattiIn questo caso il benzene ha una maggiore influenza sulla reattivitvitààdelldell’’eterocicloeterociclo, come si vede dalle formule di risonanza riportate di , come si vede dalle formule di risonanza riportate di seguito. seguito.

Le strutture evidenziate mostrano come la posizione in 3 sia la Le strutture evidenziate mostrano come la posizione in 3 sia la pipiùùreattiva nei confronti di unreattiva nei confronti di un elettrofiloelettrofilo, al contrario del, al contrario del pirrolopirrolo nel quale la nel quale la posizione piposizione piùù reattiva reattiva èè quella in 2.quella in 2.

EE’’ interessante vedere che linteressante vedere che l’’anello anello indolicoindolico nel nel triptofanotriptofano ha la catena laterale attaccata in ha la catena laterale attaccata in posizione 3. Questa catena origina da una posizione 3. Questa catena origina da una serinaserina

La sostituzioneLa sostituzione elettrofilaelettrofila concon ll’’indoloindolo porta, dopo idrolisi ad ottenere ilporta, dopo idrolisi ad ottenere iltriptofanotriptofano..

GliGli azoliazoli sono compostisono composti eterocicli pentaatomicieterocicli pentaatomici che hanno 2che hanno 2 eteroatomieteroatomi

NellNell’’imidazoloimidazolo un azoto un azoto èè simile alsimile al pirrolopirrolo, partecipa al sistema , partecipa al sistema ΠΠ e ha e ha un CH nel piano, mentre lun CH nel piano, mentre l’’altro ha unaltro ha un doppiettodoppietto lontano dalllontano dall’’anello, anello, analogamente allaanalogamente alla piridinapiridina. .

EE’’ pipiùù basico dellabasico della piridinapiridina:: perchperchèè??

UnUn azoloazolo reagisce facilmente comereagisce facilmente come nucleofilonucleofilo, , grazie allgrazie all’’azoto basico. Si possono facilmente azoto basico. Si possono facilmente isolare i sali per reazione conisolare i sali per reazione con alchil alogenurialchil alogenuri

LL’’imidazoloimidazolo pupuòò essere trattato con una base forte per fornire unessere trattato con una base forte per fornire unnucleofilonucleofilo ancora piancora piùù forte. La reazione con RX fornisce unforte. La reazione con RX fornisce un alchil alchil imidazoloimidazolo

RegiochimicaRegiochimica

Se lSe l’’azoto azoto èè gigiàà alchilatoalchilato, in presenza di una base forte si ha, in presenza di una base forte si hadeprotonazionedeprotonazione al carbonio in 2.al carbonio in 2. Il Il carbanionecarbanione risultante purisultante puòò fungere fungere da da nucleofilonucleofilo..

Questa reattivitQuesta reattivitàà èè profondamente diversa da quanto si ottiene con laprofondamente diversa da quanto si ottiene con lapiridinapiridina. Un. Un alchilalchil litio da una reazione di sostituzione in 2. Per litio da una reazione di sostituzione in 2. Per avere unaavere una piridina litiatapiridina litiata bisogna eseguire uno scambio alogenobisogna eseguire uno scambio alogeno--metallometallo

GliGli azoliazoli subiscono reazioni di sostituzionesubiscono reazioni di sostituzione elettrofilaelettrofila aromatica.aromatica.

A causa della loro aromaticitA causa della loro aromaticitàà gligli azoliazoli possono fornire reazioni di possono fornire reazioni di sostituzionesostituzione elettrofilaelettrofila aromatica.aromatica. LL’’imidazoloimidazolo ha una reattivitha una reattivitààintermedia tra ilintermedia tra il pirrolopirrolo e lae la piridinapiridina ed ed èè pipiùù reattivo delreattivo del tiazolotiazolo eedelldell’’ossazoloossazolo. La posizione 4 . La posizione 4 èè pipiùù reattiva.reattiva.

Le posizione 4 e 5Le posizione 4 e 5 delldell’’imidazoloimidazolo sono equivalentisono equivalenti poichpoichèè il protone puil protone puòòdissociare dalldissociare dall’’ N1 e reagire conN1 e reagire con ll’’N3N3. E. E’’ una tautomeria.una tautomeria.

Preparazione degliPreparazione degli azoliazoli: generalmente si utilizzano: generalmente si utilizzano clorometilclorometil o o amminometilchetoniamminometilchetoni con ammidi, urea ocon ammidi, urea o tioureatiourea

UnUn tiazolo alchilatotiazolo alchilato èè unun’’importante porzione della vitamina Bimportante porzione della vitamina B11