FUNCIONAMIENTO DE LOS

ELEMENTOS:

INCRETINASPapel en la Fisiopatología de

la Diabetes Mellitus Tipo 2

Disfunción renal

Insuficiencia Hepática

TZDs

Inhibidores α-Glucosidasa

De Glucophage [circular anexa]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004; Starlix [circular anexa]. East Andover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2004; Avandia [circular anexa]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006, IPP Galvus, Novartis Pharma, 2007.

Enfermedad hepática severa, insuficiencia cardiaca congestiva

Precaución en disfunción renal

Metformina

SUs

Meglitinidas

Los eventos adversos y las contraindicaciones de los tratamientos actuales limitan su eficacia

Precaución en disfunción renal y hepática

Inhibidores DPP-4

Eventos GI (náusea, diarrea)

Acidosis Láctica

Hipoglucemia

Aumento de Peso

Aumento de Peso, Edema

Posible ↑ Riesgo Cardiovascular

Hipoglucemia

Aumento de Peso

Eventos GI (flatulencia, diarrea)

No producen hipoglucemia

No producen aumento de peso

No contraindicados en pacientes renales

No contraindicados en pacientes hepáticos

Eventos Adversos

Contraindicaciones

Funciones del GLP-1• Glucagon like peptide -1. Regula el crecimiento y

diferenciación de las células beta en islotes pancreáticos de roedores.

• En las células alfa, inhibe la liberación del glucagon.

• En células beta, estimula la biosíntesis y liberación de insulina.

• En hígado, disminuye la producción de glucosa.

• En SNC promueve la saciedad.

• Retarda el vaciamiento gástrico.

Clinical Diabetes.Vol 23, Number 2,2005

– Eficacia Demostrada• Eficaz tanto en la monoterapia como en la terapia combinada

• Reducción de la HbA1c, de la Glucosa Plasmática en Ayuno, y de la Glucosa Posprandial

– Excelente Tolerabilidad• Sin hipoglucemia

• Sin aumento de peso

• Sin aumento de lípidos

• 50% menor riesgo de edema que TZDs

• Sin evidencia de riesgo cardiovascular

– Mejora la Función del Islote Pancreático• Aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de

glucagon

– Fácil Dosificación • 100 mg una vez al día

Vildagliptina: Un antidiabético altamente eficaz y seguro

HbA1c = hemoglobina A1c

Fuerza de unión y duración de acción

Alta afinidad Unión estrecha y duradera. Disociación lenta. Inhibición prolongada

Alta afinidad Unión transitoria. Disociación rápida. Inhibición transitoria

DPP-4

DPP-4

SITAGLIPTINA

VILDAGLIPTINA

Ristic and Bates, 2006, Burrkey et al., 2006, glucagon.com, Januvia Prescription Information

GLP-1: Regulación y Acciones

Retardo del Vaciamiento

gástrico

GlucagonDisminuye PHG

Músculo esquelético

Captación de Glucosa

SNCingesta de alimento

Isleta pancreatica

Tracto GI

GLP-1 Neuroendócrino células en el Ileo

Alimento

InervaciónNeural

GLP-180

40

0

Alimento

GLP-1 Insulina

0 30 60 120 180 240

500

400

300

200

100

0

Insulina

Acciones de GLP-1

Incremento de liberación de insulina

Mejoramiento de la Función de la célula beta

¿Mejoramiento crónico de la función de la

Célula beta?

GLP-1

beta-cell

Neogénesis de Célula Beta¿en Humanos?

Efecto insulinotrópico riesgo de hipoglucemia)

GLP-1=glucagon-like peptide 1

Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Evans DM IDrugs 2002;5(6):577–585; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Knop FK et al Diabetes Care 2003;26(9):2581–2587; Xu G et al Diabetes 1999;48(12):2270–2276.

GLP-1 Inhibe la Apoptosis de la Célula Beta humana y preserva su morfología

Dia 1Celulas tratadas conGLP-1Control

Dia 3

Dia 5

Los islotes tratados on GLP -1 son capaces de mantener su integridad por un período mayor de tiempo.Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144(12):5149-5158. Permission required.

El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas principalesGLP-1 GIP

• Secretada por las células L en el intestino distal (íleon y colon)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa

• Secretada por las células K en el intestino proximal (duodeno)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa

• Suprime la producción de glucosa hepática mediante la inhibición de la secreción de glucagón en una forma dependiente de la glucosa

• Incrementa la proliferación y la supervivencia de células beta en modelos animales y en islotes humanos aislados

• Incrementa la proliferación y la supervivencia de las células beta en líneas de células de islotes

GLP-1=péptido 1 tipo glucagón; GIP=polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa

Adaptado de Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L y cols. Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A y cols. Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A y cols. J Endocrinol 2002;174:233–246.

Inhibidores de DPP-4: Potenciadores de la función de las incretinas

DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV

Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.

LiberaciónIntestinal

GLP-1

GLP-1 (9-36)inactivo

ComidaMix

ta

GLP-1 (7-36)activo

Inhibidor

DPP-4

DPP-4

Mecanismo de Acción - Sitagliptina

*Refers to amino acid number.

Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131.

Alimento

Liberación de

Incretinas Instestinales (GLP-1, GIP)

GIP y GLP-1 Acciones en la

regulación de la Glucosa

EnzimaDPP-4

GIP-(1-42*)GLP-1(7-36)*

Intacta

GIP-(3-42)*GLP-1(9-36)*metabolitos

Inactivación RápidaX

Inhibidor DPP-4

Una dosis de sitagliptina redujo las excursiones

glucémicas post-PTGO

150

0 1 2 3 6Horas post-dosis

Glu

cosa

pla

smát

ica

(mg

/dL

)

PTOG

200

225

250

275

300

325

350

4 5

Sitagliptina 25 mg (n=55)Sitagliptina 200 mg (n=55)Placebo (n=55)

7

175

Reducciones ~22%–26% con sitagliptina vs. placebo (p<0.001 para el ABC0–240min para ambas dosis)

Una dosis de sitagliptina inhibió la actividad de la DPP-4 plasmática

Horas post-dosis

~80%

~50%

Inhibición valle de la DPP-4

Inh

ibic

ión

de

la a

ctiv

idad

de

la D

PP

-4

pla

smát

ica

resp

ecto

al v

alo

r in

icia

l (%

)

0 1 2 4 8 12 16 20 24

–10

0

40

50

60

80

100

90

70

30

20

10

6 10 14 18 22 26

PTGO

Sitagliptina 25 mg (n=56)Sitagliptina 200 mg (n=56)Placebo (n=56)

Una dosis de sitagliptina estabilizó los niveles de GLP-1 activo

Cam

bio

en

el G

LP

-1 a

ctiv

o (

pM

)

Horas post-dosis

0

5

20

10

15

0 1 2 3 4 65

PTGO

7

Sitagliptina 25 mg (n=56)Sitagliptina 200 mg (n=56)Placebo (n=56)

Incrementos ~2 veces con sitagliptina vs. placebo (p<0.001 para ambas dosis)

Una dosis de sitagliptina estimuló la respuesta de la insulina post-PTGO

0

5

10

15

35

Horas post-dosis

Insu

lin

a p

lasm

átic

a (µ

IU/m

l)

PTGO

0 1 2 3 4 5

20

25

30

Sitagliptina 25 mg (n=56)Sitagliptina 200 mg (n=56)Placebo (n=56)

Incremento ~20% con sitagliptina vs. placebo (p<0.001 para ambas dosis)

Una dosis de sitagliptina suprimió los niveles de glucagon post-PTGO

glu

cag

ón

pla

smát

ico

(p

g/m

L)

Horas post-dosis

50

60

70

80

0 1 2 3 4 5

PTGO

Disminuciones ~7% y 14% con sitagliptina 25 mg y 200 mg, respectivamente, vs. placebo (p=0.02 para 25 mg, p<0.001 para 200 mg)

Sitagliptina 25 mg (n=56)Sitagliptina 200 mg (n=56)Placebo (n=56)

PTG – Estudio de una sola dosis

Tratamiento con una sola dosis de Sitagliptina*:

* Resumen de datos con dosis de 200 mg de sitagliptinaPTG=prueba de tolerancia a la glucosa; AUC=area bajo la curvaData first presented at European Association for the Study of Diabetes (EASD), September 2004.

Inhibición por 24 hrs de la actividad del DPP-4 (Inhibición de 80%)

Incremento de los niveles activos de las incretinas ~2-veces

Incremento de los niveles de insulina y disminución de glucagon

Disminución de los niveles de Glucosa después de una carga oral de glucosa

Diferencia entre tratamientos: –32.8 mg/dL (p<0.001)*

*Diferencia de la media de los cuadrados mínimos en la glucosa promedio ponderada

Estudio de Tratamiento Adición a Metformina

Sitagliptina mejoró el perfil de glucosa de 24 horas vs. metformina sola

Glu

cosa (

mg

/dL)

8:00 Día 1

Metformina 1500 mg/día (n=13)Sitagliptina 50 mg 2/día + metformina 1500 mg/día (n=13)

13:00 19:00 0:00Día 2

7:30

100

120

140

160

180

240

200

220

Dosis 17:30

Dosis 218:30

Desayuno Comida Cena

Período 1

COMPETENCIA

PPAR=peroxisome proliferator-activated receptor agonist

Adaptado de Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes, 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB et al. En: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Tratamiento actual de la Diabetes tipo 2Sitios de acción

Células beta pancreaticas

Disminuyen la hiperglucemia

SulfonilureasMeglitinidasEstimulan liberación insulina

Intestino

Inhibidores alfa-glucosidasaRetardan la absorción de glucosa

MúsculoHígado

PPARs (tiazolidinedionas o glitazonas)BiguanidasInsulinaInhiben producción glucosa

PPARs (tiazolidinedionas o glitazonas)BiguanidasInsulinaEstimulatan captación glucosa

Sulfonilureas

• Secretagogos de insulina.– Estimulan la secreción de insulina.– Al unirse a un receptor en la célula beta.– Su potencia varia según:

• Su capacidad de unirse a este receptor.• El tiempo que permanece unido.• La masa total de células beta que existen para

poder estimular.

Tratamientos Actuales para la Diabetes Tipo 2Sulfonilureas: Mecanismo de Acción

K = potasio; ATP = adenosin trifosfato; ADP = adenosin fosfato; VDCC = canal de Ca2+ dependiente de voltajeAdaptado de Siconolfi-Baez L y cols Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8.

Sitio de sulfonilurea

VDCC

ProinsulinaCa2+

Célula beta pancreáticaGlucosa

Metabolismo

ATP

ADP

Insulina

Desencadenamiento

K+

KATP

Tratamientos Actuales para la Diabetes Tipo 2Meglitinidas: Descripción General

Adaptado de Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; Del Prato S y cols Diabetes Care 2003;26(7):2075–2080; Starlix™ prescribing information, Novartis Pharmaceuticals, December 2000; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303.

Mecanismo de acción

La eficacia depende de

Dosificación

Efectos colaterales

Riesgo principal

Aumento de liberación de insulina

Células beta en funcionamiento

Dos, tres o cuatro veces al día con

los alimentos

Aumento de peso

Hipoglucemia

Tratamientos Actuales para la Diabetes Tipo 2

Inhibidores de Alfa Glucosidasa: Mecanismo de Acción

Adaptado de DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Retraso de la absorción de carbohidratos

Retraso de la entrada de glucosa en la circulación, dando tiempo a las células beta para aumentar la liberación de insulina en respuesta al influjo de glucosa

Inhibidor de alfa glucosidasa

Inhibición de la digestión terminal de carbohidratos en el borde de cepillo intestinal

Tratamientos Actuales para la Diabetes Tipo 2

Agonistas de PPARγ: Descripción General

Aumento de la respuesta del tejido a la insulina

Presencia de insulina

Una o dos veces al día

Aumento de peso, edema, anemia

Insuficiencia cardiaca congestiva; Necesidad de monitorear enzimas hepáticas

Adaptado de Actos™ prescribing information, Takeda Pharmaceuticals, December 2003; Avandia™ prescribing information, GlaxoSmithKline, May 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.

Mecanismo de acción

La eficacia depende

Dosificación

Efectos colaterales

Riesgo principal

Tratamientos Actuales para la Diabetes Tipo 2

Biguanidas (Metformina): Mecanismo de Acción

Adaptado de DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D y cols Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS y cols Diabetes 2000;49(12):2063–2069.

Metformina

Aumento de la captación deglucosa muscular

Reducción de la resistencia a la insulina

Reducción de la producción de glucosa hepática

Se desconoce el mecanismo de acción preciso

Reducción de la glucosa plasmática

EXENATIDA• Incretina.• Insulinotrópico• Es el primer agente en una clase nueva

llamada miméticos de incretina.• Agonista del GLP-1 que imita el

incremento de secreción de insulina dependiente de la glucosa y otras acciones hipoglucemiantes de las incretinas.

Combinaciones Farmacológicas en DM 2Combinaciones Farmacológicas en DM 2FarmacoFarmaco SulfonilureSulfonilure

aaBiguanidaBiguanida TZDTZD InhibidorInhibidor

αα--glucusilasaglucusilasa

MeglitinidaMeglitinida

SulfonilureaSulfonilurea NONO SISI SISI SISI NONO

BiguanidaBiguanida SISI NONO SISI SISI SISI

TZDTZD SISI SISI NONO NONO SISI

InhibidorInhibidor

αα-glucosilasa.-glucosilasa.

SISI SISI NONO NONO SISI

MeglitinidaMeglitinida NONO SISI SISI SISI NONO

Terapia DMT2  TZD  Metformi

naSU /

Meglit -GI

PESO

LDL-C +/-

HDL-C +/-

Trigliceridos

Ac. Grasos Libres

Resistencia Insulina

Hipertensión

PAI-1

CRP

Cuadro de competenciaNombre Sal Labo-

ratorioMecanismo de acción

Reducción de A1c

Efectos adversos

Presenta-ciones

Amaryl Glimepirida Aventis Aumenta la secreción de

insulina

-1.2 a -1.9%

En dosis de 1 a 8

mg

Hipo-glucemia

Aumento de peso

15 tab de 2 y 4 mg

1 a 4 mg

1 vez al día

Zactos Pioglitazona Lilly Disminuye resistencia a

la insulina

-1.0% a 15 mg

-1.6% a 45 mg

Aumento de peso, edema,

insuficiencia cardiaca

7 tab con 15 mg, 30 mg y 45 mg

1 vez al día

Bi-Euglucon

Metformina

Glibenclamida

Roche Disminuye la producción de glucosa hepática

Aumenta la secreción de

insulina

-1.3% Intolerancia gástrica,

hipo-glucemia

15, 30 y 60 tab de 500/2.5 mg

30 y 60 tab de 500/5mg

2-4 tab al día

Cuadro de competencia

Nombre Sal Labo-ratorio

Mecanismo de acción

Reduc. de A1c

Efectos adversos

Presenta-ciones

Avandamet Metformina

Rosiglitazona

GSK Disminuye la

producción de glucosa

hepática

-1.2% Intolerancia gástrica, edema, insuf.

cardiaca

14 tab. de 2/500mg y 4/500mg

De 4/500mg hasta 8/2000 mg

Euglucon Glibenclamida

Roche Aumenta la secreción

de insulina

-0.7% Hipo-glucemia

Aumento de peso

30 y 50 tab de 2.5 a 20 mg 1-2 veces al día