DPP IV Enzim İnhibitörleri, İnkretin Salgılatıcılar veAmilin Analogları

β Hücre Disfonksiyonu

β hücresinin glukoza

seçiciliğinin azalması

İNKRETİN ?

In . cret . in

“Glukoz ile uyarılan ve insülin salgılanmasını artıran bağırsak kaynaklı faktörler”

Diabetes 58: 773-794, 2009

Non-Diabetic Subjects

İntravenöz insulin çok yüksek düzeylere ulaşsa dahi karaciğer glukoz

alımını fazlaca etkilemiyorDiabetes 58: 773-794, 2009

Non-Diabetic Subjects

Glıkozun oral verilmesi karaciğer glukoz alımını 3-4 misli artırıyor

Diabetes 58: 773-794, 2009

Barsakfaktorü

• Glukozun oral yolla alımından sonra β hücresinden insülin salgılanmasını artıran ve “inkretinler” adı verilen hormonlar vardır.

• Bunlardan GIP (Gastrik inhibitör polipeptid: glukozdependent insulinotropik peptid) duodenumdan salınır

• GLP-1 (Glukagon like peptid-1) ise ileumdan salgılanır.

İnkretinler

İnkretinler

YA

E GT

FI

SD Y

SI

AM

D KI

HQ

QDFVN

WLLAQKGKKNDW

KH N QTI

GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide(Gastric Inhibitory Polypeptide)

H A E GT

FT S D V

SS

Y L E GQ

AA

KEFIAWLVKGRG

GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1

Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.

Tip 2 Diyabeti Olan ve Olmayan Kişilerde İnkretin Etkisi

IR=Immün Reaktif.Nauck M et al. Diabetologia..

Zaman, Dak.

IR in

sülin

, mU

/L nmol/L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

18060 1200

Kontrol grubu(n=8)

Tip 2 Diyabetli Hastalar(n=14)

Zaman, Dak.

IR in

sülin

, mU

/L nm

ol/L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

18060 1200

Oral glukoz yükü İntravenöz (IV) glukoz infüzyonu

İnkretinEtkisi

Tip 2 diyabette inkretinetkisi azalmıştır.

Beta hücresi

*P <.05

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.

GLP-1, Tip 2 Diyabetik Hastalarda Insülin ve Glukagon Salgılanmasını GlukozaDuyarlı Olarak Düzeltir.

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

**

*

**

*

*

*

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

zaman (dk)

GLP-1 infüzyonu

C-peptid (nmol/L)

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

zaman (dk)

0

5

10

15

20

25

30

*

*

* *

GLP-1 infüzyonu

Glukagon (pmol/L)

0

50

100

150

200

250

300

*

*

*

*

*

**

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

zaman (dk)

GLP-1 infüzyonu

Glukoz (mg/dL)(n=10)

GLP-1† Saline

Kontrol GLP-1

1.gün

3.gün

5.gün

GLP-1, In Vitro İnsan Adacık Hücre Morfolojisini Korur

GLP-1 olmadan kültüre edilen pankreas adacıkları daha ilk günden organizasyonlarını kaybederler.

5. gün kontrol kültüründe adacıkların % 45’i 3 boyutlu yapılarını kaybetmişlerdir.

Ortamda GLP-1 bulunduğunda ise 5. gün adacıkların sadece % 15’i 3 boyutlu yapılarını kaybeder. (P < 0.01 vs kontrol)

Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.

İnkretinlerin glisemik kontroldeki yeriNormal fizyoloji

Gİ İnkretinler Salgılanır:Aktif GLP-1 ve GIP

1-2 dk içindeİnaktive edilirler

β hücresindenİnsülin Sekresyonu

α hücresindenGlukagon Sekresyonu

DPP4 Enzimi

Öğün

GLP-1 ve GIP

Gİ: Gastrointestinal; GLP: glukagon benzeri peptid; GIP: gastrik inhibitör polipeptid.

1. Hummel M et al. US Endocrine Disease 2006; 75-82.2. Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36(11-12):775-81. 3.Ahren B. Curr Diab Rep (2011) 11:83–90

Tip 2 DM’de inkretin etkisi azalmıştır

T2DM’deAktif GLP-1

ve GIP azalır Aktif GLP-1

ve GIP artar

GLP-1 ve GIP

DPP4-inhibitörleri normal fizyolojiyi taklit ederek aktif GLP-1 ve GIP düzeylerini artırırlar ve bozulan glisemik dengeyi düzeltirler3

Tip 2 DM’de DPP4 inhibisyonunun sonuçları

İnkretin temeline dayalı tedavi

GLP-1 Agonistleri

Exanetide

Liraglutide

DPP-IV inhibitörleri

Sitagliptin

Vildagliptin

Saxagliptin

Linagliptin

Alogliptin

Subkutan uygulama

Oral uygulamaAktif

GLP-1 & GIP

DPP-4 enzimi

İnaktifGLP-1

İnaktifGIP

ADA 20161

DPP-4 i: dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü; SU: sulfonilüre; TZD: tiazolidindion; SGLT’: sodyum glukoz kotransporter 2; GLP-1: glukagon benzeri peptid 1; Gİ: gastrointestinal.Tablo referanstan uyarlanmıştır.1. ADA Standards of medical care in diabetes.Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1–S112.

2. basamak tedavi olarak eklenebilecek insülin dışı tüm

antidiyabetikler ~%0.9-1.1 HbA1c düşüşü sağlar

Sağlıklı kişilerde glukoza karşı insülin yanıtı

İnsülinsalgılamakapasitesi

ED50

Glukoz duyarlılığı

Glukoz Konsantrasyonu (mg/dL)

İnsü

lin S

algı

lan

ma

Yan

ıtı

80 90 100 110 120 130

ED50=Maksimum sekresyon kapasitesinin %50’sine karşılık gelen doz.1. Ireland JT, et al. Diabetes today: a handbook for the clinical team. Ed. HM + M Publishers. 1979, pp15-16;2. Davidson MB. West J Med. 1985; 142: 219–229.

İnsülin salgılamaKapasitesi (Yüksek)

ED50

Azalmış glukozduyarlılığı

Bozulmuş glukoz toleransı varlığında insülin salgılama kapasitesi yüksek ancak duyarlılık düşüktür

Tip 2 DM hastalarında glukoza karşı insülin yanıtı

ED50

İnsülinsalgılamakapasitesi (Düşük)

Azalmış glukoz duyarlılığı Azalmış insülin salgılama kapasitesiİlk etki

Artmış glukoz duyarlılığı

Tip 2 DM hastalarında DPP4 inh’nin glukoza karşı insülin yanıtı üzerindeki etkisi

Glukoza bağımlı İnsülin salgılanması

Hipoglisemi riski yok

İnsülin salgılamakapasitesi

Tip 2 DM hastalarında bir SU’nun glukoza karşı insülin yanıtı üzerindeki etkisi

Düşük glukoz konsantrasyonlarda dahi artmış insülin salgılama kapasitesi

Glukozdan bağımsız İnsülin salgılanması

Hipoglisemi Riski

DPP-4 inh Monoterapi Çalışması (24 Hafta)

aPlasebo ile karşılaştırıldığında.bEn küçük kare, daha önceki antihiperglisemik tedavilere ve başlangıç değerlerine göre düzenlenmiş anlamındadır. cPlasebodan fark.Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637’den uyarlanmıştır.

HbA1c

Ortalama Başlangıç: %8.0p <0.001 a

–0.8

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

Hb

A1

cd

eki d

eğiş

iklik

% c

b

n=229

2-saatlik OGTTAKŞ

b

n=201

(–2.6 mmo/L)

Ortalama Başlangıç: 257 mg/dL

(14.3 mmol/L) p <0.001a

–47

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

2sa

atlik

OG

TT’d

e d

eğiş

iklik

, mg

/dLc

b

n=234

(–0.9 mmo/L)

Ortalama başlangıç: 170 mg/dL

(9.4 mmol/L) p <0.001a

–17

-25

-20

-15

-10

-5

0A

KŞ’

dek

i değ

işik

lik ,

mg

/dLc

Diabetes Care. 2006 Dec;29(12):2638-43.

Metformin ile AKŞ Kontrol Altında Olmayan Hastalarda DPP4 inh.Tedavisi ile AKŞ Değişimi

EKO=en küçük kareler ortalaması; SH=standard hata.aSitagliptin=100 mg/gün; bMetformin≥1500 mg/gün; c18. haftada başlangıca göre değişikilik primer son noktaydı.

Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:537–550.

Sitagliptina + metforminb (n=95) Plasebo + metforminb (n=92)

Hafta

9.0

8.0

8.5

Ort

alam

a±

HbA

1c‘de

ort

alm

ama

, SH

, %

60 12 18c 24 30

18. ve 30. haftalarda Gruplar arası P<0.001

Metformin ile Yeterli Glisemik Kontrol Sağlanamayan Hastalara DPP4 inh. Eklenmesi Çalışması (30 Hafta)

18. Haftada Başlangıç HbA1c Değeri Daha YüksekHastalarda Daha Büyük HbA1c Düşüşleri Gözlemlendi

Başlangıç HbA1c Altgrupları

< %9 %9–%10 %10 Başlangıç

ortalama, % 8.4 8.4 9.4 9.4 10.5 10.5

n = 35 45 41 34 19 13

Sitagliptina + metforminb plasebo + metforminb

Baş

lan

gıca

Gö

re H

bA

1c

dek

i Ort

alam

a±

SHD

eğiş

imi,

%

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0

0.5

Metformin’e Günde 1 kez DPP4 inh. 100 mg Eklenmesi 18. Haftada 2 Saatlik TKŞ’yi Düşürdü

2 saatlik TKŞ’deki plasebo çıkarılmış EKO değerler = –3.0 mmol/L (P<0.001)

Sitagliptina + metforminb

(n=79) plasebo + metforminb

(n=74)

Yemeğin Başlamasından Sonra Geçen Dakika

2Sa

atlik

TK

Ş’d

e O

rtal

ama

±SH

Değ

işim

i, m

mo

l/L

15.0

17.0

13.0

11.0

9.0

7.0

18. Hafta

Başlangıç

0 60 120 0 60 120

Sağlıklı Yetişkinlerde DPP4 inh. ve Metforminin Birlikte Kullanımı Aktif GLP-1’i her iki ajanın ayrı ayrı yükselttiğinden Daha Çok Yükseltmiştir.

Plasebo

Metformin 1000 mgSitagliptin 100 mg

Sitagliptin 100 mg’ın metformin 1000 mg ile birlikte alınması

50

Ortalama EAA oranıSita + Met: 4.12

Ortalama EAA oranıSita: 1.95 Met: 1.76

–2

0

10

20

30

40

–1 0 1 2 3 4

Akt

ifG

LP-1

K

on

san

tras

yon

ları

, pM

YemekSabah Dozu 2. Gün

Zaman (yemek öncesi / sonrası saatler)

DPP-4 inh beta hücre fonksiyonunu iyileştirir, insülin sentezini ve salgısını artırır.1

DPP-4 inh glukagonu azaltır. 2

Metformin HGA’yı karaciğerin glukojenez ve glukojenoliziniazaltarak düşürür.3

Metformin’in insülinduyarlaştırıcı etkileri vardır. (karaciğer>kas/yağ).3,4

Beta-Hücre Disfonksiyonu

Hepatik Glukoz Aşırı Üretimi (HGAÜ)

İnsülin Direnci

DPP-4 inh. ve Metformin Tip 2 Diyabetteki Metabolik Bozuklukları Hedefler

DPP4-i + metformin kombinasyonu ile kardiyovasküler olay riski gelişme riski

SU + met kombinasyonuna göre daha düşüktür1

Gerçek yaşam çalışması, Met + SU başlanan 25.092 hasta

Met + DPP4-i başlanan 11.138 hasta medyan takip 2.1 yıl

Çalışmada kullanılan SU’lar: Gliklazid, glipizid, tolbutamid, glimepirid.Çalışmada kullanılan DPP4-İ’leri: Vildagliptin, sitagliptin, saksagliptin.1. Mogensen UM et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16: 1001–1008.

%35daha düşük

risk

%43daha düşük

risk

%30daha düşük

risk

Sitagliptin as Add-on Therapy to Insulin vs Insulin Dose-increase Therapy in Uncontrolled Korean T2DM: Study Design1

32

Randomization 24 hafta

24-hafta Insulin ± Sitagliptin Doz periyodu

• Tip 2 diabet hastaları

• Yaş 30–70

• Kullanılan insulin ( glargine, glargine + rapid-acting insulin, ve NPH insulin and regular insulin kombinasyonu) en az ≥ 3 ay ve en az 10 U/gün,

• AKŞ < 15 mmol/L (270 mg/dL)

• BMI 18–35 kg/m2

• HbA1c ≥7.5% and ≤11%

Insulin doz artırımı a (n=70)

Sitagliptin 100 mg ilave (n=70)

R

Tarama visit-4 hafta

12 hafta

aSubjects were guided to increase their daily insulin dose by 10% at random and then by a further 10% at 12 weeks if their HbA1c ≥7%. In addition to this 20% increase, subjects were allowed to adjust their insulin dose by 2 U every week, based on the self-monitoring of their blood glucose.

BMI=body-mass index; FPG=fasting plasma glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus; qd=once daily.1. Hong ES et al. Diabetes Obes Metab. Accepted Article doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01600.x.

Diabetes 61: 986-988, 2012

Inkretin temelli tedavi alanlarda pankreas ve meduller tiroid kanseri

vakaları daha fazla görülmüş. Ancak bunlar tedavinin birinci yılındaki

vakalar, dolayısı ile tümör patogenezi düşünüldüğünde tümör gelişimi

için kısa bir süre olarak düşünülmekte.

Uzun dönem verileri elde olana kadar bireysel veya aile hikayesi

olarak meduller tiroid Ca ve MEN 2 vakalarında kullanılmamalı

Renal Atılım Oranı

60-71Alogliptin5

Saxagliptin4

Vildagliptin3

Sitagliptin2 87

Linagliptin1 5

85

75

%

%

%

%

%

Atılımı renal yolla gerçekleşenglukoz düşürücü ilaçlar, renal

yetmezliği olan hastalardahipoglisemi riskini

arttırmaktadır.

EK İZLEM GEREKİR

EK İZLEM GEREKMEZ

Linagliptin, büyük oranda safra ve bağırsaklar yoluyla atılan ilk DPP-4 inhibitörüdür

Kaynak: Linagliptin KUB Vincent SH, ve ark. Drug Metab Dispos. 2007;35:533538; He H, ve ark. Drug Metab Dispos. 2009;37:536544. Saksagliptin KUB; Christopher R, ve ark. Clin Ther. 2008;30:513527.

Linagliptin doz ayarlaması gerektirmez

Renal yetmezliğin derecesi*

DPP-4

inhibitorleri

Normal

Fonksiyon(CrCl ≥90 ml/dk)

Hafif(CrCl 50 to <80 ml/dk)

Orta(CrCl 30 to <50 ml/dk)

Şiddetli

/SDBH(CrCl <30 ml/dk)

Linagliptin 5 mg OD 5 mg OD 5 mg OD 5 mg OD

Sitagliptin 100 mg OD† 100 mg OD†

Vildagliptin50 mg BD

(50 mg OD, SU ile

birlikte)

50 mg BD(50 mg OD, SU ile

birlikte

Saxagliptin 5 mg OD† 5 mg OD†

Alogliptin 25 mg OD† 25 mg OD†

50 mg OD†

50 mg OD

2.5 mg OD†

12.5 mg OD†

25 mg OD

50 mg OD

SDBH, diyaliz yoksa

Dikkatle kullanın

2.5 mg OD†

SDBH: tavsiye edilmez

SDBH: dikkatle kullanın

6.25 mg OD†

DM tedavisinde Amilin analogları

AMİLİN ANALOGLARI

• Amilin 37 amino asitli beta hücrelerinden sentezlenen bir polipeptiddir.

• İnsülinle birlikte açığa çıkar. İnsanlarda suda erimeyen amiloid fibrillerine polimerize olur.

• İntravenöz veya subkutan kullanılımdan sonra postprandial glukoz düzeylerini düşürebilir.

• Amilin, GLP-1'in aksine, insülin salgılama etkisine sahipdeğildir, fakat her ikisi de uygunsuz glukagon salınımınıbaskılamak ve mide boşalmasının yavaşlamasıyoluyla hiperglisemiyi azaltırlar.

• GLP-1 ve amilin, beyindeki postrema bölgesindeki farklıreseptörlere etki ederek doygunluk hissini sağlıyor gibi görünmektedir.

Sağlıklı insanlarda 24 saat amilin ve insülin salınım profili

Pramlintide (Symlin ®)

Etki mekanizmasıAmilinin sentetik versiyonu ; ↓ pankreas alfa hücrelerden glukagonsekresyonu, ↓ Gastrik boşalma hızı

Doz

Type 1 DM:- Başlangıç: 15 mcg SC öğün öncesi-İdame: 15 mcg artışlarla titrasyon Tolere ettiği 60 mcg doza sürece çıkılabilir-Type 2 DM:- Başlangıç: 60 mcg SC öğün öncesi- İdame: Tolerasyona göre 120 mcg doza çıkılabilir

Kontraendikasyon Gastroparezi, hipoglisemiyi fark edemeyecek hastalar

Yan etkiler Ciddi hipoglisemi ,karın ağrısı , baş ağrısı, sersemlik

Monitorizasyon Açlık plazma glukozu, A1C

Etkileşim Gastrik boşalma zamanını uzatır oral verilen ilaçların emilim hızını uzatır

Klinik deneyim

- İnsülin dozunu birlikte kullanımda %50 azaltırlar- SC kalem olarak bulunmaktadır (açıldıktan sonra kullanım süresi 30 gün )- 0.5-1 % ↓ A1C