ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη...

55
1 ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Δρ Ασημίνα Μητράκου

description

ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Δρ Ασημίνα Μητράκου. Εκκριση Ινσουλίνης μετά την λήψη τροφής. Νευρογενή Ερεθίσματα Sympathetic innervation (β-receptors) Parasympathetic (cholinergic) innervation. Γλυκόζη ( κι αλλες ουσίες ). ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ. - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη...

Page 1: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

1

ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

Δρ Ασημίνα Μητράκου

Page 2: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

2

Εκκριση Ινσουλίνης μετά την λήψη τροφής

Γλυκόζη(κι αλλες ουσίες) ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ

Νευρογενή

ΕρεθίσματαSympathetic innervation (β-receptors)

Parasympathetic (cholinergic) innervation

Page 3: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

3

Βασική παρατήρηση: Η έκκριση ινσουλίνης ειναι μεγαλύτερη μετα τηαν απο του στόματος λήψη γλυκόζης

0

50

100

150

200

250

300

-30 -15 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135

Time (min)

Blo

od

Glu

cose

(m

g/d

L) Intravenous

Intrajejunal

0

50

100

150

200

250

300

-30 -15 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135

Time (min)

Pla

sm

a I

ns

uli

n (

pm

ol/

L)

McIntyre N, et al. Lancet. 1964;II:20-1.

Blood Glucose Plasma Insulin

Page 4: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

4

0

50

100

150

200

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

Φαινόμενο Ινκρετίνης

Oral Glucose Tolerance TestOral Glucose Tolerance Test

Glucose (mg/dL)

0

100

200

300

400

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

Insulin (pmol/L)

50 g glucose

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

Page 5: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

5

Φαινόμενο Ινκρετίνης

0

50

100

150

200

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

Glucose (mg/dL)

0

100

200

300

400

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

Oral

IV

Insulin (pmol/L)

OGTT and Matched IV InfusionOGTT and Matched IV Infusion

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

Page 6: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

6

Ορισμός της Ινκρετίνης

Εκκρινεται κατα την απορόφηση τροφής

Αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης

Οι ινσουλινοτρόπος δράση τους είναι γλυκοζοεξαρτωμένη

Creutzfeldt Wl. Diabetologia. 1979;16:75-85.

Page 7: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

7

0

200

400

600

800

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330

Tim e (m in)

Insu

lin S

ecre

tion

(pm

ol/m

in)

Tillil H, et al. Am J Physiol. 1988;254:E349-E357.

Εκκριση Ινσουλίνης και επίπεδα γλυκόζης με αυξανομένη δόση γλυκόζης απο του στόματος/ενδοφλεβίως

0

100

200

300

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330Tim e (m in)

Glu

cose

(mg/

dL) 25 g

100 g

IV

0

200

400

600

800

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330Tim e (m in)

Insu

lin S

ecre

tion

(pm

ol/m

in)

0

100

200

300

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330Tim e (m in)

Glu

cose

(mg/

dL) 25 g

100 g

OralOral

0

100

200

300

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330Tim e (m in)

Glu

cose

(mg/

dL) 25 g

100 g

Oral

Page 8: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

8

Η εκκριση των Ινκρετινών εξαρτάται απο το μεγεθος του γεύματος

0

10

20

30

40

50

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

To

tal G

LP

-1 (

pm

ol/L

) 260 kcal

520 kcal

GLP-1 GIP

0

40

80

120

160

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

To

tal G

IP (

pm

ol/L

)

260 kcal

520 kcal

Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706-13.

Page 9: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

9

Οι ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ

Y A E GT

FI S D Y

SI

A M D KI

HQ

QDFVNWLLAQKGKKNDW

KH N QTI

GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide

H A E GT F T S D V

SS Y L E G

Q AA

KEFIAWLVKGRG

GLP-1: Glucagon-Like Peptide–1

*Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

Page 10: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

10

Synthesis and Secretion of GLP-1 and GIP

L-Cell(ileum)

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

K-Cell(jejunum)

ProGIP

GIP [1-42]

Page 11: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

11

Mεταβολισμός GLP-1 και GIP

Capillary

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)Ubiquitous, specific proteaseCleaves N-terminal dipeptideInactivates > 50% of GLP-1 ~ 1 min > 50% of GIP in ~ 7 min

Active Hormones GLP-1 [7-36NH2]

GIP [1-42]

Inactive Metabolites GLP-1 [9-36NH2]

GIP [3-42]

DPP-4

Page 12: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

12

Μεταβολισμός GLP-1 και GIP

CapillaryCapillary

K-CellL-Cell

GIP [3-42]INACTIVE

DPP-4

GIP [1-42]ACTIVE

GLP-1[7-36NH2]

ACTIVE

GLP-1 [9-36NH2]

INACTIVE

DPP-4

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

ProGIP

GIP [1-42]

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)•Ubiquitous, specific protease•Cleaves N-terminal dipeptide•Inactivates > 50% of GLP-1 in ~ 1 min > 50% of GIP in ~ 7 min

Page 13: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

13Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706-13.

30-Minute Εκκριση Total and Intact GLP-1 and GIP in σε Υγιη Ατομα

0

1

2

3

4

Total Intact

AU

C (0

-30

min

) (p

mo

l*m

in/L

)

0

3

6

9

12

15

Total Intact

AU

C (0

-30

min

) (p

mo

l*m

in/L

)

GLP-1 GIP

Page 14: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

14

Τόπος Δράσης

Gs

AcATP

cAMPGs

AcATP

cAMP

PKA

Insulin

-Cell

-cell Adipocyte Brain Stomach Small intestine

-cell Adipocyte Brain Adrenal Pituitary

GLP-1 GIP

Page 15: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

15

0

200

400

600

800

1000

-50 -25 0 25 50 75 100

Time (min)

Ins

uli

n (

pm

ol/

L)

Saline

GLP-1

GIP

Kreymann B, et al. Lancet. 1987;2:1300-4.

Glucose-Dependent Insulinotropic Effect of GLP-1 and GIP in Healthy Subjects

0

50

100

150

200

250

-50 -25 0 25 50 75 100

Time (min)

Glu

co

se

(m

g/d

L)

Saline

GLP-1

GIP

Test Infusion

GL

Test Infusion

GL

Page 16: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

16

**P < .01, *P < .05Scrocchi LA, et al. Nat Med. 1996;2:1254-8.

Impaired Glucose Tolerance in GLP-1 Receptor Knockout Mice

0

180

360

540

0 30 60 90 120

Time (min)

Blo

od

Glu

cose

(m

g/d

L)

Wild Type

GLP-1

0

35

70

105

0 min 30 min 60 min

Time (min)

Insu

lin

(p

mo

l/L

)

Wild Type

GLP-1r -/- r -/-

*

* **

* ***

* *

+/+ -/- +/+ -/- +/+ -/-

Page 17: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

17

***P < .001, **P < .01, *P < .05.Miyawaki K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:14843-7.

Impaired Glucose Tolerance in GIP Receptor Knockout Mice

0

35

70

105

140

175

210

245

0 15 30 60

Time (min)

Pla

sma

Insu

lin

(p

mo

l/L

)

Wild Type

GIP

0

100

200

300

400

500

0 30 60 90 120

Time (min)

Blo

od

Glu

cose

(m

g/d

L)

Wild Type

GIPr -/- r -/-

****

***

Page 18: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

18

GLP-1 Decreases Glucagon and Glucose Levels in Patients with Type 1 Diabetes

Creutzfeldt WO, et al. Diabetes Care. 1996;19:580-6.

0

2

4

6

8

10

12

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Time (min)

Glu

ca

go

n (

pm

ol/

L)

0

50

100

150

200

250

300

350

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Time (min)

Pla

sm

a G

luc

os

e (

mg

/dL

)* * * * * * *

*

GLP-1

P < .001

Placebo

GLP-1 or Placebo

Placebo

GLP-1

P < .001

** * * * * *

GLP-1 or Placebo

Page 19: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

19Näslund E, et al. Am J Physiol. 1999;277:R910-R916.

GLP-1 Decreases Gastric Emptying of a Solid Meal in Healthy Subjects

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Time (min)

Gas

tric

Em

pty

ing

(%

rem

ain

ing

in

sto

mac

h)

GLP-1Saline

Page 20: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

20Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397-408.

Effect of GLP-1 on -Cell Mass in Diabetic Rats

0

4

8

12

16

Control GLP-1Treated

-C

ell

Ma

ss

(m

g)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Control GLP-1Treated

% P

roli

fera

tin

g

-Ce

lls

0

10

20

30

Control GLP-1Treated

% A

po

pto

tic

-

Ce

lls

P .001

P .05

P .01

-Cell Mass-Cell Apoptosis-Cell

Proliferation

Page 21: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

21

Comparison of Physiology of GLP-1 and GIP

GLP-1 GIP

Site of production L-cells in ileum and colonK-cells in duodenum and

jejunum

Response to stimuli Indirect/neuronal Direct

Inhibits glucagon Yes No

Slows gastric emptying Yes No

Stimulation of -cell growth/mass Yes Yes

Major target tissues-cell, -cell, stomach,

nervous system-cell, adipose tissue

Antagonist Exendin [9-39] GIP [7-30]

Receptor KO mice Yes, with IGT Yes, with IGT

Page 22: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

22

Το Φαινόμενο Ινκρετίνης στον ΣΔ τύπου 2

Page 23: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

23

0 60 120 1800 60 120 180

0 60 120 180

Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Το φαινόμενο Ινκρετίνης στον ΣΔ τύπου 2

Control Type 2 DM

0 60 120 180

240

180

90

0

240

180

90

0

30

20

10

0

30

20

10

0

Pla

sma

Glu

cose

(m

g/d

L)

C-P

epti

de

(nm

ol/

L)

Pla

sma

Glu

cose

(m

g/d

L)

C-P

epti

de

(nm

ol/

L)

Time (min)Time (min)

**

* ** * * *

IVOral

*P < .05

Page 24: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

24

Εκκριση Ινκρετινών μετα απο γευμα σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2

Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-23.

0,0

1,0

2,0

3,0

GL

P-1

AU

C (

nm

ol/

L*2

40

min

)

P < 0.001

0

5

10

15

20

GIP

AU

C (

nm

ol/

L*2

40

min

) P = 0.095

NGT IGT T2DM

GLP-1 GIP

Page 25: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

25

0

2000

4000

6000

8000

Time (Min)

C-P

epti

de

(pm

ol/

L)

Vilsböll T, et al. Diabetologia. 2002;45:1111-9.

Διαφορετική ινσουλινοτρόπος δραση των ινκρετινών στον ΣΔ τυπου 2

GLP-1GIPSaline

-15 -10 0 5 10 15 20 30 45 60 75 90 105 120 150

Hyperglycemic Clamp

Saline or GIP or GLP-1

Page 26: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

26

*P < .05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-4.

IV χορηγηση GLP-1 σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2

0

50

100

150

200

250

300

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Time (Min)

0

5

10

15

20

25

30

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Time (min)

0

50

100

150

200

250

300

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Time (min)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Time (min)

Glucose (mg/dL) C-Peptide (nmol/L) Glucagon (pmol/L)

* * ** * *

**

* * * *GLP-1Saline

GLP-1 Infusion GLP-1 Infusion GLP-1 Infusion

**

**

* * *

Page 27: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

27

6 εβδομαδες συνεχους χορηγησης GLP-1 σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2

Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-30.

Week 0 Week 1 Week 6

100

200

300

400

-0.5 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5

Time (hr)

Glu

co

se

(m

g/d

L)

100

200

300

400

-0.5 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5

Time (hr)

Glu

cose

(mg

/dL

)

MealMeal

Patients assigned saline Patients assigned GLP-1

Page 28: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

28

2

4

6

8

10

12

14

16

GL

P-1

(p

mo

l/L)

Placebo

Drug

60

80

100

120

-30 0 30 60 90 120 150

Glu

cag

on

(p

mo

l/L)

Placebo

Drug

0

50

100

150

200

250

300

-30 0 30 60 90 120 150

Insu

lin (

pm

ol/L

)

Placebo

Drug

Ahren B, et al. JCEM. 2004;(in press).

Effects of 4 Weeks’ Treatment with a DPP-4 Inhibitor in Patients with Type 2 Diabetes

125

175

225

275

Glu

cose

(m

g/d

L)

Placebo

DrugGlucose

Insulin

GLP-1

Time (min)Time (min)

Glucagon

meal

Page 29: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

29Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-7.

4 εβδομαδες θεραπεια με ινκρετινομιμητικα φαρμακα ( GLP-1 Receptor Agonist ) σε αθενεις με ΣΔ τυπου 2

150

200

250

300

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270

Time (min)

Glu

co

se

(m

g/d

L)

MealPlacebo

Drug (all arms)

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Placebo Drug (BD) Drug (TID)

Ch

ang

e in

Hb

A1

c (

%)

|P < .001 |

P < .001

BD = before breakfast and dinner

Page 30: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

30

At 30 Weeks, PPG Remained Low among Patients Treated with GLP-1 Analogue

Week 30 Meal Tolerance Test*

GLP-1=glucagon-like peptide-1; PPG=postprandial glucose*Exendin-4 or placebo were administered at time zero; subjects in all treatment arms were maintained on metformin-sulfonylurea therapy.Adapted from Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1083–1091.

Time (Min)

16

15

14

13

12

11

10

9

8

0 25 50 75 100 125 150 175

Po

stp

ran

dia

l P

lasm

a G

luco

se (

mm

ol/

L)

InjectionMeal

7.5

0

Placebo (n=23)5 µg exenatide (n=27)10 µg exenatide (n=27)

Page 31: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

31Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-30.

Μεταβολικές δράσεις GLP-1 σε συνεχη χορηγηση επι 6 εβδομαδες σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2

-50

-25

0

25

50

75

100

Pe

rce

nt

Ch

an

ge

fro

m W

ee

k 0

Page 32: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

32

90

135

180

225

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Time (hr)

Pla

sma

Glu

cose

(m

g/d

L)

0

200

400

600

800

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Time (hr)

Insu

lin

Sec

reto

ry R

ate

(pm

ol/

min

)

Juhl CB, et al. Diabetes. 2002;51:424-9.

Effect of Bedtime Administration of a Long-acting GLP-1 Derivative in Patients with T2DM

Breakfast Breakfast

PlaceboDrug

PlaceboDrug

Page 33: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

33

0

90

180

270

Time (min)

Blo

od

Glu

cose

(m

g/d

L)

0

50

100

150

+/+ -/-

Pla

sma

Insu

lin

(p

mo

l/L

) *

0

1

2

3

+/+ -/-

Pla

sma

GL

P-1

(p

mo

l/L

) *

-30 0 30 60 120 180

***

**

+/+DPP-4 -/-

***P < .001, *P < .01, *P < .05

Marguet D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:6874-9.

Glucose Tolerance, Insulin, and GLP-1 Levels in DPP-4 Deficient Mice

Page 34: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

34

GLP-1 Analogues Enhance Glucagon Secretion in Hypoglycemic Conditions

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Glucose Clamp StepsP

lasm

a G

luca

go

n (

ng

/L)

0

50

100

150

200

300

250

(mmol/L): 5.0 4.0 3.2 2.7 Recovery

GLP-1=glucagon-like peptide-1 *P <0.05 †Exenatide infused at .066 pmol/kg/min for 270 minutes.Adapted from Degn KB, et al. Diabetes. 2004; 54: 2397–2403.

* * *

Exenatide† (n=11)

Placebo (n=11)

Time (Min)

Page 35: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

35

Συνοπτικά : Φυσιολογία των Ινκρετινών

Φαινόμενο Ινκρετίνης: Εκκριση ινσουλινης μεγαλύτερη μετα απο του στόματος χορήγηση γλυκόζης απο οτι με ενδοφλέβιο χορήγηση

Οι ινκρετίνες : GLP-1 and GIP

Αλλες δράσεις του GLP-1 :

a) μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης

b) ελαττώνει την κένωση στομάχου

c) αίσθημα πληρότητας.

Καταβολίζονται γρήγορα απο το ένζυμο DPP-4

Το φαινόμενο ινκρετίνης δεν ειναι φυσιολογικό στον ΣΔ τύπου 2

Page 36: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

36

Συνοπτικά : Θεραπείες βασιζόμενες στις Ινκρετίνες

GLP-1 πρέπει να χορηγείται με συνεχή χορήγηση για να ειναι αποτελεσματικο.

GLP-1 receptor agonists που αντιστέκονται στην δράση του DPP-4 βελτιώνουν τον γλυκαιμικό έλεγχο στον ΣΔ τυπου 2

Απο του στόματος χορήγηση αναστολέων DPP-4 επιτυγχάνουν μείωση της υπεργλυκαιμίας.

Page 37: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

37

DPP-4 Αναστολείς

Page 38: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

38

Inhibition of DPP-4 Increases Active GLP-1

GLP-1inactive

(>80% of pool)

ActiveGLP-1

Meal

DPP-4

IntestinalGLP-1 release

GLP-1 t½=1–2 min

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.

Page 39: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

39

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.

Insulin

Glucagon

Improved glycemic control

Incretin activity

prolonged

Improved islet function

DPP-4 inhibitor

Insulin

Glucagon

HyperglycemiaIncretin

response diminished

Further impaired islet function

T2DM

Blocking DPP-4 Can Improve Incretin Activity and Correct the Insulin:Glucagon Ratio in T2DM

Page 40: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

40

Vildagliptin – a potent and selective DPP-4 inhibitor

Highly selective DPP-4 inhibitor

Has a high affinity for the human enzyme

Reversible inhibition

X-ray crystallographic structure of vildagliptin (green) bound to the active site (yellow) of human DPP-4

N

O

N

NH

OH

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4

Page 41: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

41

Vildagliptin Provides Potent and Dose-dependent Inhibition of DPP-4 in Patients with T2DM

0

25

50

75

100

125

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Time (h)

DP

P-4

Act

ivity

(% b

asel

ine)

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus; vilda=vildagliptinHe YL, et al. In press.

Placebo (n=16)

Vilda 10 mg (n=16)

Vilda 25 mg (n=16)

Vilda 50 mg (n=16)

Vilda 100 mg (n=15)

Vilda 200 mg (n=16)

Vilda 400 mg (n=16)

Page 42: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

42

Vildagliptin Enhances Islet Cell Function by Increasing Insulin and Decreasing Glucagon Secretion

OGTT 30 Min after Single Oral Dose of Vildagliptin (100 mg)

OGTT=oral glucose tolerance test*P <0.01. He YL, et al. In press.

7.5

12.5

17.5

22.5

Glucose (mmol/L)

0

60

80

100

120

40

20

Insulin (pmol/L)

60

80

100

120

140

Glucagon(ng/L)

−90 −60 −30 0 30

60

90

120

150

180

210

240

270

300

−90 −60 −30 0 30

60

90

120

150

180

210

240

270

300

−90 −60 −30 0 30

60

90

120

150

180

210

240

270

300Time

Placebo (n=16)Vildagliptin 100 mg (n=15)

75 g Glucose

Dose

Page 43: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

43

Meal

* *

*

*

*

*

** * *

**

*

Placebo (n=16)

Vildagliptin 100 mg (n=16)

Vildagliptin Enhances GLP-1 Levels in Patients with T2DM

GLP-1=glucagon-like peptide-1*P <0.05Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Epub ahead of print.

0.0

4.0

8.0

12.0

16.0

17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00

Time

Act

ive

GL

P-1

(p

mo

l/L)

Page 44: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

44

Vildagliptin Suppresses Glucagon Secretion

Meal

*

* **

*

*

*

*

*P <0.05 vs placeboBalas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Epub ahead of print.

−60

−50

−40

−30

−20

−10

0

10

20

17:00

Time

Del

ta G

luca

go

n (

ng

/L)

20:00 23:00 02:00 05:00 08:00

Placebo (n=16)

Vildagliptin 100 mg (n=16)

*

Page 45: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

45

Vildagliptin Suppresses Endogenous Glucose Production

*P <0.05 vs placeboBalas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Epub ahead of print.

0

−0.3

−0.6

−0.9

−1.2

−1.5

Del

ta E

GP

(m

g/k

g/m

in)

17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00

Time

**********

*

*

****************

Placebo (n=16)

Vildagliptin 100 mg (n=16)

Meal

Page 46: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

46

Vildagliptin Increases Levels of Active Incretins in Patients with T2DM

GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitusAdapted from Mari A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 4888–4894.

Intact GLP-1 (pmol/L)Intact GIP (pmol/L)

0

50

100

150

200

250

–2 0 2 4 6 8 10 12 14 16

Time (h)

Vildagliptin Day 1 Vildagliptin Day 28

0

5

10

15

20

25

30

35

–2 0 2 4 6 8 10 12 14

Time (h)

// //

//////

//

N=9

Page 47: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

47

40

60

80

100

120

140

160

180

−6 −4 −2 0 2 4 6 8 10 12

Time (Min)

Insu

lin (

pm

ol/L

)

Vildagliptin 100 mg daily Week 0

Vildagliptin 100 mg daily Week 12

*

*

*

>3-fold increase in AIRg (P <0.001 vs Week 0, P <0.001 vs placebo)

Vildagliptin Improves First-Phase Insulin Response in Drug-Naïve T2DM Patients

AIRg=acute insulin response to glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus *P <0.05D’Alessio DA, et al. Poster 454-P presented at ADA 2006.

Page 48: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

48

Vildagliptin: Enhances Insulin Sensitivity

Rd=rate of disappearance*P <0.05Azuma K, et al. Diabetes. 2007 (submitted).

Placebo (n=8)

Vildagliptin 100 mg daily (n=8)

Duration: 6 weeksVildagliptin vs placebo

Hyperinsulinemic Euglycemic Clamp

*

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

Glu

cose

Rd

(m

g/k

g/m

in) 5.4

6.1

1.0

0.0

Page 49: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

49

Vildagliptin Reduces Postprandial Total Serum Triglycerides after 4 Weeks of Treatment

TG=triglyceridesITT population (intention-to-treat).*Adapted from Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049–2057.**Study LAF2217. Data on file, Novartis Pharmaceuticals, 2 December 2005, p.36.

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

−1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Time (h)

To

tal

Ser

um

TG

(m

mo

l/L

)

Week 0Week 4

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

−1 0 1 2 3 4 5 6 7 8Time (h)

To

tal

Ser

um

TG

(m

mo

l/L

)

Week 0Week 4

Vildagliptin 100 mg daily* Placebo**

Page 50: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

50

Vildagliptin Reduces Chylomicron Tryglycerides after 4 Weeks of Treatment

TG=triglyceridesMatikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049–2057.

Week 0

Week 4

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Time (h)

Ch

ylo

mic

ron

TG

(m

mo

l/L

)Vildagliptin 100 mg daily

Page 51: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

51

Vildagliptin: No Effect on Gastric Emptying

143 145

0

25

50

75

100

125

150

Placebo Vildagliptin 100 mg daily

T1/

2 (M

in)

for

Gas

tric

Em

pty

ing

T1/2=time to empty 50% of stomach contents. Difference not statistically significantVella A, et al. Diabetes. 2007: Epub ahead of print.

Page 52: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

52

0 12 24 52

Time (Week)

* * †

0 12 24 52

Time (Week)

* * *

pm

ol/

L 3

0 m

in/(

mm

ol/

L)

0 12 24 52

Time (Week)

* *m

L ·

min

-1 ·

m -2

0.050

0.040

0.045

0.025

0.030

0.035

300

250

275

200

225

14

10

12

6

8

InsulinSecretion

Insulin Sensitivity

AdaptationIndex

Vildagliptin Enhances -cell Function and Insulin Sensitivity over 52 Weeks

Patients on Stable Metformin Therapy

*P <0.05 vs placebo; †P <0.01 vs placebo.Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1936–1940.

Vildagliptin 100 mg daily / metformin

Placebo / metforminn

mo

l C-p

epti

de

· m

mo

l glu

cose

-1 ·

m

L-1 ·

m-2

Page 53: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

53

Vildagliptin: Improves β-cell Mass(Neonatal Rat Pancreatic Growth Model)

Vilda=vildagliptin Duttaroy A, et al. Diabetes. 2005; 54 (suppl 1): A141. Abstract 572-P and poster presented at ADA.

Replication

-c

ell

Ma

ss

(m

g)

Vehicle Vilda

P <0.05

0.000.020.040.060.080.100.120.14

VehicleBrd

U-P

os

itiv

e C

ell

s (

%)

P <0.001

0

20

40

60

80

100

120

Vilda

Ap

op

Ta

g-P

os

itiv

e C

ell

s (

%)

Vehicle Vilda

P <0.05

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Apoptosis -cell mass

Vildagliptin60 mg/kg21 days

Vehicle

Insulin

Day 7 Day 21

Page 54: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

54

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Vildagliptin αναστέλλει DPP-4, με αποτέλεσμα:

επιπέδων GLP-1 και GIP νηστείας και μεταγευματικά

Βελτιώνει την λειτουργία των κυττάρωντων νησιδίων του παγκρέατος:

ευαισθησία γλυκοζοεξαρτωμενης έκκρισης γλυκαγόνης

ευαισθησία γλυκοζοεξαρτωμενης έκκρισης ινσουλίνης

πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης

δυνατοτητα των παγκρεατικών κυτταρων για έκκριση

Μεταγευματικά τριγλυκερίδια

Αντίσταση στην δράση της ινσουλίνης

Δεν επηρεάζει την κένωση στομάχουDPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1

Page 55: ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ :  Ο ρόλος του ενζύμου  DPP-4  στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

55

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

GLP-1inactive

(>80% of pool)

ActiveGLP-1

Meal

DPP-4

IntestinalGLP-1 release

GLP-1 t½=1–2 min