Inhibitorii DPP-4 în tratamentul

diabetului zaharat tip 2

Primul Congres Național al Endocrinologilor cu participare internațională din Republica Moldova

9-11 octombrie 2014

Chișinău

Zinaida Alexa

asistent universitar, dr.șt.med

β α

K

L HIPERGLICEMIE

Diabetes, Volume 58, 2009

1986

În DZ 2 efectul

incretinelor este

redus

1964

Demonstrarea

acțiunii

incretinelor

,

Bayliss W. J Physiol 1902, 326-363, La Barre J. Bull Acad R Med Belg 1932, 120, 620-634, Creutzteldt W. Regull pept 2006, 128, 87-91, Erlick H. J Clin Endocr 1964,

24, 1076-1082, Hopsu-Havu V.K. Histochemie 1966, 7(3), 197-201, Nauck M. Diabetologia 1986, 29, 46-62, Kreymann B. Lancet 1987, 2, 1300-1304, Kleffer T.

Endocrinology 1995, 136, 3585-3596, Feacon C. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80, 952-957.

Etapele dezvoltării incretinelor

1902 W. Bayliss și E.Starling

influiența factorilor

intestinali asupra

secreției pancreatice

1932

LaBarre

întroduce termenul

de incretine

1966

descrieirea DPP-4

1995

enzima DPP-4 ce

inactivează GIP și

GLP 1

1973

identificarea GIP –

incretin uman

1987

identificarea GLP-1

– incretin uman

2000

inhibitorii DPP-4 și

incretinomimeticele

– desfășurarea

cercetărilor

Efectele GLP-1

L

DPP-4

GLP-1

inactiv

Neuroprotecţie ↑

Apetit ↓

Vasodilatare ↑

Cardioprotecţie ↑

Funcţia VS ↑

Formare osoasă↑

Rezorbtie osoasă ↓

Utilizarea glucozei↑

Sensibilitatea la insulin ↑

Albuminuria ↓

GLP-1

activ

Gluconeogeneza ↓

Insulina ↑

Glucagon ↓

Proliferarea β↑

Apoptoza β↓

Golirea

stomacului ↓

Alimente

Secreția intestinală

de GLP-1, GIP

GLP-1 (7-36)

GIP (1-42)

DPP-4

Inhibitorii DPP-4 - cresc concentrația de GLP-1

Rothenberg P. Diabetes 2000, 49 (suppl 1), A 39, Deacon C. Diabetes 1995, 44, 1126-1131, Meier J. Diabetes 2004, 53,654-662

DPP-4 (CD26)

•Protează larg răspândită în organism (rinichi, intestin, ficat, uter, placenta, endoteliu,

plasma)

•Scindează 2 aminoacizi N-terminali a

unui număr mare de peptide active,

inclusiv incretinele;

•Inactivează GLP-1 >50% în 1-2 min

T1/2

GLP-1 1-2 min

GIP 5 min

GLP-1 (9-36)

GIP (3-42)

Date experimentale, •rolul DPP4 în controlul reglării imune, creşterea celulelor cancerose şi metastaze, biologia transplantării; • inhibarea DPP8 şi DPP9 produce alopecie, trombocitopenie, splenomegalie, patologie gastrointestinală; •Inhibitorii DPP4 neselectivi necesită interpretaţi cu precauţie

Terapia incretinică

Agoniștii receptorilor GLP-1 (rezistente la DPP-4)

Exenatida Analogii umani

ai GLP-1 (Liraglutid)

Stimulatorii de incretine –

inhibitorii DPP-4

Gliptine I generație

Vildagliptina, Saxagliptina

- Specificitate DPP-4 redusă;

- T1/2 - redus

Gliptine II generație

Sitagliptina, Alogliptina

-Specificitate DPP4 foarte înaltă;

- T1/2 - prelungit

Inhibitorii DPP-4

•Reduc HbA1c cu 0,5-1%; •Efect neutru asupra greutății; •Risc minor de hipoglicemii.

U/l

27,7

22,1

18,8

16

0

5

10

15

20

25

30

DZ 2 DZ 2 ND ATG TGN

Mannucci E. Hyperglycaemia increases dipeptidil peptidase IV activity in diabetes mellitus. Diabetologia, 2005, 48 (6), 1168-1172

Activitatea DPP-4 în funcție de valorile glicemice

Inhibitorii DPP-4 în practica clinică

Denumire internațională

Denumire comercială

Anul aprobării

Compania farmaceutică Aprobat

Sitagliptin Januvia 2006 Merck Sharp și Dohme Corp US FDA

Vildagliptin Galvus 2007 Novartis

EU

Saxagliptin Onglyza 2010 Bristol-Myers Squbb US FDA

Linagliptin Tradjenta 2011 Boerhinger Ingelheim US FDA

Alogliptin Takeda Pharmaceutical Company Limited

Japonia

Dutogliptin Phenomix Corporation

Gemigliptin LG Life Sciences

Diabetes care, Volume 35, June 2012

Diabetes care, Volume 32, number 1, January 2009Diabetes care, Volume 29, number 8, august 2006

Endocr Pract., volume 15, number 6, 2009,

Caracteristica comparativă a gliptinelor Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Linagliptina

Legătura cu centrul activ al

enzimei

necovalentă covalentă,

putere de

disociaţie mică

covalentă,

putere de

disociaţie mică

Specificitatea pentru DPP-4 înaltă redusă redusă înaltă

Activitatea inhibitorie a DPP4

(nmol/l)

9,96 5,28 3,37 6,9

Inhibarea DPP4 max% (după

24 ore)

97% (80%) 95% (12

ore80%)

80% (70%) 90% (75%) 80% (70%)

T1/2 8-24 ore 1,5 – 4,5 ore 2-4 ore

(metab3-7)

12-21ore 10-40ore

Calea de eliminare Renală

80% p

Renală

22% p,

55% metaboliti

Renală

12-29%p

21-52

%metaboliţi

Biliară şi

renală <5%

IRC Ajustarea

dozei

Nu se

recomandă

Ajustarea dozei Posibil

ajustarea

dozei

Nu necesită

ajustarea

dozelor

Interacțiuni medicamentose - - Claritromicin,

ketoconazol,

- -

Kim D. J Med Chem 2005, 48(1), 141-151; Matsuyama – Yokono A. Biochem Pharmacol 2008, 76(1), 98-107; Vilhauer E. J Med Chem 2003,

46, 2774-2789; Augeri D. J Med Chem 2005, 48, 5026-5037; Onglyza EU-SPC 2010, Feng J. J med Chem 2007, 50, 2297-2300,

Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Linagliptina

HbA1c -0,68 -0,98

-0,68 -0,65 -0,6

GB -0,87 -1,57 -0,73 -0,97 -1,04

Greutatea corporală -0,29 -0,21 -0,64 -0,27

51

Evaluaţi 188 pacienţi: HbA1c 7,65% - 7,06% (3 luni) - 7,05% 12 luni) p< 0,001

66 pacienţi – monoterapie cu Sitagliptin

HbA1c 7,44% - 6,72% 3 luni) - 6,61%(12 luni) p< 0,001 ↓HbA1c – 0,83%

Terapie combinată cu Sitagliptin

HbA1c 7,86% - 7,32% (12 luni) p< 0,001

Puterea hipoglicemiantă a inhibitorilor DPP-4

Sitagliptina

Studiul Sitagliptin + Dinamica HbA1c%

HbA1c% comparativ

Nr -1050, 24săptăm, HbA1c7,2%

- -0,4*** Metf -0,6

Nr -1172 52 săptăm, HbA1c7,5%

+ Metformin -0,7 Gli -0,7

Nr -273, 18săptăm, HbA1c7,7%

+ Metformin -0,7*** Pb -0,2 Ros -0.8

Nr -353, 24săptăm, HbA1c8,1%

+ Pioglitazon

-0,9 Pb -0,2

Nr -353, 24săptăm, HbA1c8,1%

+ Glimepirid + Metformin

-0,6*** Pb 0,3

Saxagliptina

Studiul Saxagliptin +

Dinamica HbA1c%

HbA1c% comparativ

Nr -401, 24săptăm, HbA1c7,9%

- 2,5 mg-0,4*** 5 mg – 0,5***

Pb 0,2

Nr -743 22 săptăm, HbA1c8,0%

+ Met 2,5 mg-0,7*** 5 mg – 0,7***

Pb 0,1

Nr -565, 24săptăm, HbA1c8,3%

+ TZD 2,5 mg-0,7*** 5 mg – 0,9***

Pb -0,3

Nr -768, 24săptăm, HbA1c8,4%

+ Gliburid 2,5 mg-0,9*** 5 mg – 0,6***

Pb 0,1

Ascher P. Diebetes ObesMetab 2010, 12, 252-261; Nauck M. Diabetes

Obes Metab 2007, 9, 194-205; Scott R. Diabetes Obes metab 2008, 10,

959-969; Rosenstock Clin Ther 2006, 28, 1556-1568; Hermansen K

Diabetes obes metab 2007, 9, 733-745

Rosenstock Curr Med Res opin 2009, 25, 2401 – 2411; De Fronzo

R. Diabetes care 2009, 32, 1649-1655; Hollander P. J Clin

Endocrinol Metab 2009, 94, 4810-4819, Charca R. J Clin Prac 2009,

63, 1395-1406

Gliptinele au o putere de reducere a HbA1c de 0,5-1,0% (sitagliptina 0,65-1,0%; saxagliptina 0,43-1,1%; vildagliptina 0,74-1,4% )

Studiul comparativ a eficacității

sitagliptina vs saxagliptina

Sheen A. J. Diabetes Metab Res Rev 2010, 26(7), 540-549

Săpt 0 Săpt 18 Screening

•DZ 2 (801pacienți)

•Vârsta >18 ani

•Metformin

•HbA1c 6,5-10%

Metformin ≥ 1500 mg (stabil)

Sitagliptin 100mg/zi (n= 398)

Saxagliptin 5 mg/zi (n=403)

Studiul comparativ a eficacității

sitagliptina vs saxagliptina

HbA1c (%)

-0,62

-0,52

-0,75

-0,6

-0,45

-0,3

-0,15

-1E-15

Sitagliptin

Saxagliptin

Glicemia bazală (mmol/l)

-0,9

-0,6

-1,2

-0,9

-0,6

-0,3

0 Sitagliptin

Saxagliptin

8,89 8,86

n= 392 n= 397

Sheen A. J. Diabetes Metab Res Rev 2010, 26(7), 540-549

n= 343 n= 334

7,69 7,68

95% Int -0,6,-0,45

0,09 (95% Int -0,01,0,2) 0,3 (95% Int 0,08, 0,53)

•Sitagliptina și Saxagliptina au avut practic aceiași putere de a reduce HbA1c;

•Sitagliptina s-a dovedit a fi mai eficace în ceea ce privește reducerea glicemiei bazale

Inhibitorii DPP-4 – siguranță? și tolerabilitate

• Infecții ale tractului respirator superior (nasofaringite) și ale tractului urinar;

• Hipoglicemia severă nu este caracteristică în caz de monoterapie, hipoglicemii ușoare 0-12%;

• Risc - pancreatite și cancer pancreatic?

• Cancer tiroidian medular?

• 90 pacienți, Sitagliptin 100mg, Vildagliptin 100mg

• Amplituda medie a excursiei glicemice

• Concentrația nitrotirozinei corelează cu generarea de peroxinitrit;

• IL6 și IL8, TNFα – citokine proinflamatorii

B. Hocher, Renal and cardiac effects of DPP4 inhibitors – from preclinical development to clinical research. Kidney and blood presure

research 2012,36, 65-84

Substratele pentru DPP4 cu posibile efecte cardio-renale

Sakamoto Y. 2013

TAS 135 – 131 – 131 mmHg p< 0,001

TAD 75 – 71 – 73 mmHg p< 0,001

Mistry G. 2008 – 15 persoane fără diabet ↓TAS 2-3 mmHg, ↓TAD

1,6-1,8 mmHg;

Bosi E. 2007 – Vildagliptina 50-100 mg/zi reduce u;or ;I valorile

TAS, TAD

Mistry GG. J Clin Pharmacol 2008, 48; 592-598, Sakamoto Y.

Cardiovascular diabetology 2013

Efectele cardiovasculare:

Inhibitorii DPP4

Agoniştii GLP1

VSMCs Cardiomiocite Endoteliu Mono/MP

Proliferare ↓

Vasodilatare↑

Ischemia ↓

Funcţia VS↑

IC ↓

VCAM1 ↓, EPCs ↑

Vasoreactivitatea ↑

TA ↓

Chemotaxis ↓

Eliberare de

citokinelor↓

Inflamaţie ↓

↑ Funcţia cardiacă Ateroscleroza ↓ Evenimente cardiace ↓ ? ? ?

scad fluxul limfatic intestinal și reduc absorbția trigliceridelor, cât și producția de apoB și apoA-IV;

reduc expresia hepatică a genelor importante pentru sinteza de colesterol (inclusiv fosfomevalonat-kinaza și

mevalonat-decarboxilaza);

modulează expresia genelor importante pentru oxidarea acizilor grași (inclusiv lanțul mediu al AcylCoAdehidrogenaza și

AcylCoA sintetaza);

reduc nivelul transcripției ARNm hepatic pentru acetil-coenzima A- aciltransferaza 1 și carnitin-palmitoil-transferaza 1,

independent de acțiunile receptorilor incretinici

Siguranța cardiovasculară Trialul Obiective primare

Sitagliptin TECOS

Trial Evaluating Cardiovascular

Outcomes of Sitagliptin

Apariția primelor evenimente CV

Saxagliptin SAVOR-TIMI

Saxagliptin Assessment of

Vascular Outcomes Recorded in

patients with diabetes

Confirmarea evenimentelor CV

Linagliptin CAROLINA

CARdiOvascular outcome study of

LINAgliptin versus glimepiride in

patients with type 2 diabetes

Apariția evenimentelor majore

CV

Alogliptin EXAMINE

EXamination of cArdiovascular

otcoMes: alogliptIN vs standards of

carE in patients with type 2

diabetes and acute coronary

syndrome

Apariția evenimentelor majore

CV

Inhibitorii DPP-4 și efectele cardiovasculare

Design Puncte primare

Nr HbA1, %

Medicație Vârsta/ istoric CV

Sitagliptin TECOS

R, DO, Pb

Siguranța 14.000 6,5-8,0 Doze stabile ADO sau insulin

≥ 50 ani, PCV existente

Saxagliptin SAVOR-TIMI

R, DO, Pb

Eficacitate/ siguranță

16.500 6,5-12 Tratament primar/ ADO/ insulin

≥ 40 ani cu PCV; ≥ 55 (60) ani cu ≥ 1 FR CV.

Linagliptin CAROLINA

R, DO, Pb

Siguranța/ eficacitate

6.000 6,5-8,5 6,5-7,5

Tratament primar/Met±iAG SU/glinid (Met±iAG)

40-85 ani

Alogliptin EXAMINE

R, DO, Pb

Siguranța 5.400 6,5-11 7,0-10

ADO monoterapie /combinat Insulin

≥ 18 ani + SCA (ultimile 15-90 zile)

TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG

Concluzie: Inhibiția DPP4 cu Saxagliptină nu a influiențat rata evenimentelor ischemice, deși rata spitalizărilor din cauza IC a crescut.

Concluzie: Alogliptina administrată paciențiilor cu DZ 2 și SCA suportat recent, nu a crescut rata evenimentelor cardiovasculare majore vs grupul placebo.

Factori de risc CV

Hiperglicemia

Obezitatea

Hipertensiunea arterială

Dislipidemia Inflamația

Stresul oxidativ

Disfuncția endotelială

Reduc HbA1c 0,5-1%

Reduc GB şi GPP

Efect neutru

Reduc TA

NO

Reduc SO

Reduc TG, LDL,

colesterol total IL-6 ↓

Muskiet, M. H. A. et al. (2013) The gut–renal axis: do incretin-based agents confer

renoprotection in diabetes?

Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2013.272

Patogenia nefropatiei diabetice

Muskiet, M. H. A. et al. (2013) The gut–renal axis: do incretin-based agents confer renoprotection in diabetes? Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2013.272

Efectele renale ale inhibitorilor DPP4

Microalbuminuria şi inhibitorii DPP4 – studii clinice

• Hattori S. 2011 – 36 pacienţi – 6 luni – Sitagliptin - reduce HbA1c, TA, PCR, reduce MAU, şi raportul albumin-creatinină;

• Harashima S. 2012 - 82 pacienţi – 52 săpt. - Sitagliptina asociată SU cu/fără Metformin – reduce HbA1c şi raportul albumin-creatinină;

• Linagliptina (13 trialuri) – 5466 pacienţi – reduce microalbuminuria, macroalbuminuria

Inhibitorii DPP4 – un potenţial efect de reducere al

albuminuriei şi nefroprotecţie.

MARLINA study

• MARLINA ( Modification of Albuminuria in type 2 diabetes subjects with Renal disease with LINAgliptin)

Phase IIIb, multicentre, multinational, randomised, double-blind, placebo controlled, parallel group study to evaluate the glycaemic efficacy of once daily administration of linagliptin (5 mg for 24 weeks) in type 2 diabetes patients, with micro- or macroalbuminuria (30-3000mg/g creatinine) in addition to current standard treatment for diabetic nephropathy (ACEi or ARB).

Muskiet, M. H. A. et al. (2013) The gut–renal axis: do incretin-based agents confer renoprotection in diabetes? Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2013.272

Terapia incretinică şi factorii de risc pentru

nefropatia diabetică

Concluzii

• Remedii noi, eficiente în reducerea HbA1c 0,5-1%;

• Efect neutru asupra greutăţii;

• Risc redus de hipoglicemii;

• Efecte benefice asupra stresului oxidativ, inflamaţiei şi funcţiei endoteliale,

• Reacţii adverse minime;

• Efect cardioprotector?

• Efect nefroprotector?

Mulţumesc

pentru atenţie !