Quale possibilità di Quale possibilità di impiego per gli inibitori impiego per gli inibitori

della DPP-4 ?della DPP-4 ?

Francesco AngelicoFrancesco AngelicoI Clinica MedicaI Clinica Medica

La Sapienza Università, RomaLa Sapienza Università, Roma

L’intervento L’intervento terapeutico deve terapeutico deve

essere precoce nel essere precoce nel diabete tipo 2diabete tipo 2

L’intervento L’intervento terapeutico deve terapeutico deve

essere precoce nel essere precoce nel diabete tipo 2diabete tipo 2

DMT2 e funzione DMT2 e funzione ββ-cellulare-cellulare

Anni dalla diagnosi

8 10 12 146420-2-4-6-8-10-12

20

40

60

80

100

Fu

nzi

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e d

ell

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la (

%)

0

IFG - IGT Diabete tipo 2

Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità β-cellulare risulta essere persa.

L’obesità, una malattia acuta o semplicemente l’avanzare dell’età possono manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di diabete franco.

UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44: 1249-1258

Approccio tradizionale della terapia nel DMT2Approccio tradizionale della terapia nel DMT2

La terapia nel DMT2, a tappe e con lunghi intervalli fra una modifica terapeutica e l’altra con un’attesa di 10-15 anni prima dell’introduzione dell’insulina rischia di prolungare uno stato di compenso non adeguato e l’insorgenza di complicanze.

Sviluppo

del diabeteDiagnosi Complicanze

microvascolari

Microvascolari avanzate

CVD

Complicanze

gravi

IFG

IGT

InsulinaTerapia combinata

con OHA

OHADieta

esercizio

fisico

Fattori di rischio CVD

0 4 7 10 16 20

Anni

Adattato da Nathan D.M. – NEJM 2002; 347: 1342-1349

Necessità di iniziare Necessità di iniziare prestopresto

Il diabete tipo 2 è una malattia caratterizzata Il diabete tipo 2 è una malattia caratterizzata da una progressiva insufficienza della B-da una progressiva insufficienza della B-cellulacellula

Il mantenimento della secrezione insulinica è Il mantenimento della secrezione insulinica è cruciale per un buon controllo glicemicocruciale per un buon controllo glicemico

La funzione della B-cellula è compromessa La funzione della B-cellula è compromessa anche nelle fasi che precedono il diabete anche nelle fasi che precedono il diabete (IFG, IGT)(IFG, IGT)

La memoria metabolicaLa memoria metabolica

Una cattivaUna cattiva ““memoria metabolica”memoria metabolica” derivante da un prolungatoderivante da un prolungato scarso scarso controllo della glicemia renderebbe i controllo della glicemia renderebbe i trattamenti inefficaci sugli eventi trattamenti inefficaci sugli eventi cardiovascolari nonostante uno stretto cardiovascolari nonostante uno stretto controllo glicemico successivo, come controllo glicemico successivo, come evidenziato dagli ultimi trials.evidenziato dagli ultimi trials.

Non esiste il diabete “leggero” e Non esiste il diabete “leggero” e non ci sono giustificazioni per non ci sono giustificazioni per ritardare trattamenti appropriati ritardare trattamenti appropriati ed efficaci.ed efficaci.

Il controllo Il controllo dell’iperglicemia nel dell’iperglicemia nel

diabete tipo 2diabete tipo 2

Il controllo Il controllo dell’iperglicemia nel dell’iperglicemia nel

diabete tipo 2diabete tipo 2

Controllo glicemico Controllo glicemico stretto?stretto?

I grandi trials clinici non hanno dimostrato I grandi trials clinici non hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari con una riduzione degli eventi cardiovascolari con un più stretto controllo della glicemiaun più stretto controllo della glicemia

Tuttavia, l’UKPDS ha dimostrato una Tuttavia, l’UKPDS ha dimostrato una riduzione di eventi cardiovascolari con HbA1c riduzione di eventi cardiovascolari con HbA1c < 7.0%< 7.0%

Il goal di HbA1c < 7.0% deve essere sempre Il goal di HbA1c < 7.0% deve essere sempre suggerito se può essere raggiunto senza un suggerito se può essere raggiunto senza un sensibile aumento del rischio di ipoglicemia o sensibile aumento del rischio di ipoglicemia o di altri effetti avversidi altri effetti avversi

Controllo del diabete Controllo del diabete o controllo del o controllo del paziente diabetico?paziente diabetico?

Il controllo del diabete non dipende solo dai

valori della glicemia o HbA1c

Glicemia a digiuno Glicemia a digiuno (Fast-PG e pre-PG – mg/dl) 90 - 130 90 - 130

Glicemia post-prandiale Glicemia post-prandiale (Postprandial-PG – mg/dl) < 180 < 180

HbAHbA1c1c (%)(%) < 7< 7

LDL LDL (mg/dl)(mg/dl) < 100 < 100

Trigliceridi Trigliceridi (mg/dl)(mg/dl) < 150 < 150

HDL HDL (mg/dl) (mg/dl) > 40 (M); > 50 (F) > 40 (M); > 50 (F)

Pressione arteriosa Pressione arteriosa (mm Hg)(mm Hg) < 130/80 < 130/80Abolizione del fumoAbolizione del fumo

Terapia anti-aggreganteTerapia anti-aggregante

Il rischio di Il rischio di ipoglicemiaipoglicemia

UKPDS: UKPDS: incidenza cumulativa incidenza cumulativa dell’ipoglicemia nel diabete di tipo dell’ipoglicemia nel diabete di tipo

2 nell’arco di 6 anni2 nell’arco di 6 anniIpoglicemia (%)Ipoglicemia (%)

Terapia*Terapia* NN AA1c1c(%)(%) QualsiasiQualsiasi ImportantImportantee

DietaDieta 379379 8,08,0 3,03,0 0,150,15

SulfanilureaSulfanilurea 922922 7,17,1 45,045,0 3,33,3

InsulinaInsulina 689689 7,17,1 76,076,0 11,2***11,2***

DietaDieta 297297 8,28,2 2,82,8 0,40,4

MetforminaMetformina 251251 7,47,4 17,617,6 2,42,4

Terapia intensiva e Terapia intensiva e ipoglicemia negli studi ipoglicemia negli studi ACCORD e ADVANCEACCORD e ADVANCE

Trattamento intensivo finalizzato a una HbA1c target <6,0%1

ACCORD1 ADVANCE2

Terapia intensiva

Terapia standardTerapia intensiva

Terapia standard

Inci

den

za d

i ip

og

lice

mia

(%

)

Inci

den

za d

i ip

og

lice

mia

(%

)

Richiesta assistenzamedica

Richiesta qualsiasiassistenza

Grave ipoglicemia

P < 0,001

P < 0,001P < 0,001

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007; 50: 1140-1147

L’ipoglicemia grave aumenta con L’ipoglicemia grave aumenta con la durata nel diabete sia di tipo 1 la durata nel diabete sia di tipo 1

che di tipo 2che di tipo 2P

rop

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dio

ipo

glic

emic

o g

rave 1,01,0

0,80,8

0,60,6

0,40,4

0,20,2

0,00,0Trattati con sulfaniluree

Trattati con sulfaniluree

<2 anni<2 anni

>5 anni>5 anni

di trattamento insulinico

di trattamento insulinico

<5 anni<5 anni

>15 anni>15 anni

di trattamento insulinico

di trattamento insulinico

Diabete di tipo 2Diabete di tipo 2

Diabete di tipo 1Diabete di tipo 1

Rischio di ipoglicemia con le Rischio di ipoglicemia con le diverse sulfanilureediverse sulfaniluree

Grave ipoglicemian/1000 persone anno =

Gliclazide0,85

Glipizide8,70

Glimepiride0,86

Tolbutamide3,50

Clorpropamide16,00

Glibenclamide16,00

Ris

chio

rel

ativ

o (

%)

*<50 mg/dlTayek J. Diabetes Obes Metab 2008; 10:1128-1130

Fattori di rischio per lo sviluppo di Fattori di rischio per lo sviluppo di ipoglicemia nei pazienti anziani con ipoglicemia nei pazienti anziani con

diabete di tipo 2diabete di tipo 2

Età avanzataEtà avanzata PoliterapiaPoliterapia Sovradosaggio di sulfaniluree o insulinaSovradosaggio di sulfaniluree o insulina Alimentazione scarsa o digiunoAlimentazione scarsa o digiuno Malattie intercorrentiMalattie intercorrenti Malattie croniche del fegato, rene, Malattie croniche del fegato, rene,

cardiovascolaricardiovascolari Alterazione del sistema di Alterazione del sistema di

controregolazionecontroregolazione Riduzione/assenza dei sintomi di allarme Riduzione/assenza dei sintomi di allarme

all’ipoglicemiaall’ipoglicemia

Terapia del diabete tipo 2Terapia del diabete tipo 2

MetforminaMetformina

Inibitori DPP-4Inibitori DPP-4(peso normale/sovrappeso)(peso normale/sovrappeso)

Analoghi GLP1Analoghi GLP1(obesità)(obesità)

InsulinaInsulina

basalebasale

Quali sono i vantaggi della terapia Quali sono i vantaggi della terapia di combinazione con le incretine?di combinazione con le incretine?

Migliore controllo glicemicoMigliore controllo glicemico Riduzione ponderale o effetto neutro sul pesoRiduzione ponderale o effetto neutro sul peso Le ipoglicemie sono 3 volte più frequenti con le Le ipoglicemie sono 3 volte più frequenti con le

terapie tradizionaliterapie tradizionali Minori necessità di auto controlli del rischio di Minori necessità di auto controlli del rischio di

ipoglicemia (meno costi)ipoglicemia (meno costi)

Agenti stimolanti la secrezione β-cellulare

SU “Tradizionali”

Stimolazione continua della secrezione insulinica eccessiva secrezione insulinica

Rischio di ipoglicemia

Effetti cardiovascolari avversi

Modesto incremento ponderale

Perdita di massa β-cellulare

Inibitori della DPP-4

Secrezione insulinica al bisogno (al momento del pasto) minore secrezione insulinica

No ipoglicemie

Effetto neutro sul sistema CV

Effetto neutro sul peso corporeo

Preservazione/rigenerazione della massa β-cellulare