Hipersensibilidades y lupus y esclerodermia
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Hipersensibilidad Inmediata (tipo 1)
Generalidades
• “Diversas enfermedades humanas están producidas por respuestas exageradas por linfocitos Th2, IgE y mastocitos que responden a antígenos ambientales que en la mayoría de los sujetos no reaccionan en contra de estos alérgenos”.
• αλλος —‘otro’—, y εργíα —‘trabajo’—; la palabra así compuesta tiene el significado de «reacción extraña»
• La hipersensibilidad inmediata ocurre cuando varios IgE son entrecruzados por varios alérgenos generando degranulación de los mastocitos.
• Estas sust. Liberadas generan:• Permeabilidad vascular• Vasodilatación• Inflamación local• Contracción de musculo liso y
bronquial
• Son importantes la participación de las respuestas TH2, síntesis de IgE en respuesta a antígenos ambientales:
• Polen y fármacos • Picadura de insecto• Ácaros, proteínas y químicos
• Hay una fuerte predisposición genética (Atopia) a desarrollar hipersensibilidad inmediata.
• Las 2 características importantes en esta reacción es la reacción vascular y musculo liso y una reacción inflamatoria tardia.
• La localización de los mastocitos es la causa de la preferencia de estas reacciones (mucosas y tej. Conjuntivo)
• La hipersensibilidad inmediata puede producirse por estimulos no inmunitarios.
Síntesis de IgE, Alérgenos, y TH2
• Las personas alérgicas suelen tener mucha IgE e IL-4 y predominio de TH2
• Es importante entender que estos alérgenos no desencadenan la inmunidad innata (macrófagos, IL-12, IL-18)
• Por lo que la activación continua de los TCD4 sin inflamación favorece la vía TH2
• La hipótesis de la higiene: señala que hay mayor prevalencia de alergia en países desarrollados por menor frecuencia de infecciones (TH1)
• Los casos de alergia no inducidos por IgE desencadenados por ejercicio y frio son desencadenadas por la desgranulacion de mastocitos mediada por neurotransmisores y C5a C3a.
• Muchos de los alérgenos tienen baja masa molecular, y solubilidad altas y son proteínas muy glucosiladas.
• Estas características harían que sea mas difícil desnaturalizar y degradar por el HCl y se absorba la molécula casi intacta.
• Además de que muchos alérgenos son enzimas en si como:
• FLA2 de la abeja y la cisteína proteasa del ácaro
• La hipersensibilidad inmediata depende de linfocitos T y los Ag que no son de naturaleza peptidica no la desencadenan (LPS) ya que son presentados por CPA.
• Y la exposición repetida al alérgeno por la la picadura de abeja no produce nada la 1ra vez y la 2da ya genera problemas.
• IgE en suero (0.05mg/ml) -1000mg/ml (atópicos) y 2 dias de semivida.
• Los IgE (especifica de un alérgeno) se unen al FCER1 del mastocito (Kd= 1x10 -10) y basófilos y eosinófilos, monocitos y langerhans.
• Es importante saber que este FCER1 contiene ITAM.
Característica Mastocito de tejido conjuntivo
Mastocito de mucosas
Localización Piel y mucosa intestinal Alveolos y mucosa intestinal
Dependencia de linfocitos T para el desarrollo del fenotipo
No Si dependen
Contenido de los gránulos
Sobre todo heparina y mucha histamina
Triptasa, quimasa, carboxipeptidasa, catepsina G y proteasa neutra
Mucho condroitin sulfato y poca histamina
Triptasa y ausencia de otras proteasas
Mediadores de los mastocitos• 1-Aminas vasoactivas: • El mas importante la histamina, serotonina• las acciones de histamina son de corta
duración.• La histamina activa vías como AMPC, IP3,
Ca2+.• Genera mayor permeabilidad en endotelio
y fuga, y liberación de ON, PGI2 (vasodilatación)
Proteínas de los Gránulos
• Triptasa (única de mastocitos) y Quimasa son las mas abundantes de los gránulos
• Triptasa—degrada a fibrinógeno y activa a la colagenasa.
• Quimasa---estimula secreción de moco, degrada la MB y Angiotensina 1—Angiotensina 2.
• También la PGD2 que causa vasodilación y broncoconstricción y es quimiotáctica de PMN.
• LTC4 LT4 LTE4 causan broncoconstricción, son mas potentes que histamina y se les denomina
• “sustancias de acción lenta de la anafilaxia”
• Se usan Zileuton (inhibe a LOX-5) y Montelukast (inhibe al CysLT1) en asma
Reacción Hipersensibilidad Inmediata
• 1-Reaccion inmediata: • Consiste en la s modificaciones que se
originan al inyectar un alérgeno vía ID, el lugar de la inyección se enrojece, y se produce tumefacción (habón) dentro de 15-20 min
• Desaparece en una hora y es mediada por mastocitos e IgE.
• Reacción de fase tardía: • Producida por la extravasación de
linfocitos TH2, PMN, eosinófilos, mediada por quimiocinas (CCL11, 24 y 26)
• Además de la liberación de TNF-A y mols. de adhesión. (ICAM-1, selectina E).
• Es importante dicha reacción en el asma
Reacciones de hipersensibilidad tipo 2 mediada por anticuerpos
(IgM IgA)
Generalidades
• Las causas de hipersensibilidad pueden ser por:
• 1-Autoinmunidad: falla de la autotolerancia produce reacciones autoinmunes.
• :2-Reaciones frente a microorganismos: se producen si la reacción es excesiva o los antígenos son persistentes.
•
• Se pueden producir inmunocomplejos o producir granulomas como en Tb.
• 3-Reacciones frente a antígenos ambientales.
• En estas enfermedades los mecanismos efectores son los mismos que eliminen cualquier patógeno, el problema es la respuesta se produce y mantiene inadecuadamente
• Por ello estas enfermedades tienden a ser crónicas.
Tipo de Hipersensibilidad Mecanismo inmunitario
Mecanismo de lesión hística
Hipersensibilidad Tipo 1-inmediata
IgE ,TH2 Por la desgranulación de mastocitos
Hipersensibilidad Tipo 2 IgM e IgG contra antígenos propios
Por opsonización y CCCA y por complemento
Hipersensibilidad Tipo 3 Inmunocomplejos Reclutamiento de leucocitos por inmunocomplejos circulantes
Hipersensibilidad Tipo 4-retardada
Mediados por linfocitos T CD4 (TH1) y LTC CD8
Activación de macrófagos y muerte de células diana.
Reacciones de Hipersensibilidad Tipo 2
• 1-autoanticuerpos que opsonizan a dianas propias y estas son lesionadas por fagocitos. (eritroblastosis –purpura Autoinmune)
• 2-Inflamación mediada por complemento y el Fc del fagocito
• 3-También por anticuerpos estimulantes , inhibidores alterando función
Anemia hemolítica autoinmune Anticuerpos contra proteínas del eritrocito
Púrpura trombocitopénica autoinmune Anticuerpos contra proteínas de plaquetas GP2B/3ª (integrina)
Pénfigo Vulgar Anticuerpos contra desmogleina 1 y 3
SX de Goodpasture Anticuerpos contra colagena tipo 4
Fiebre Reumática Anticuerpos contra miosina y Laminina cardiaca (reacción cruzada contra proteína M del estreptococo)
Miastenia Gravis anticuerpos contra Achr
Enfermedad de Graves Anticuerpos contra TSHR
Anemia Perniciosa Anticuerpos contra FIG.
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos
• el clásico es la enfermedad del suero:
• “En 1911 Von Pirquet vio q pacientes con difteria se les daba antitoxina de caballo, presentaban (artritis, exantema y fiebre) que no se eran por la difteria o antitoxina”
• “hay anticuerpos q reaccionan contra las proteínas del suero”
• Los inmunocomplejos que en cantidades excesivas se depositan en los tejidos (vasculitis-arttritis-nefritis).
• Estos inmunocomplejos llaman a complemento y neutrofilos lesionando el tejido.
• La reacción de Arthus: se inyecta Ag (Sc) en un animal previamente inmunizado formando inmunocomplejos (vasculitis aguda)
Lupus eritematoso Generalizado
Antígenos nucleares
Glomerulonefritis post estreptocócica Antígenos estreptocócicas
Poliarteritis Nudosa Ag del VHB
Artritis reactiva Ag bacterianos(Yersiria)
Enfermedad del suero ------
Esclerodermia Sjogren, Dermatomiositis ??????
Lupus Eritematoso
• Hay ANA, mas en mujeres (9:1) hispanas-afroamericanas.
• Afecta (piel, articulaciones, riñón y m. serosas)
• Hay ANA ( contra ADN, histonas, Ag nucleolares, proteínas) son vistos por Inmunofluorescencia Indirecta.
• Los anticuerpos anti ADNbc y anti SM (son específicos en LES)
• hay anticuerpos antifosfolipidos –dan reacción cruzada con Cardiolopina y se les ha denominado Anticoagulante Lupico( protrombina, anexina v, b2-glucoproteina I)
• Este es el denominado Sx antifosfolipidos 2rio (edo. Hipercoagulabilidad)
Patogenia
• 1-factor genético: HLA-DQ y def. C2-C4 y CIQ (def. del complemento).
• 2-Factor inmune: falla en autotolerancia habiendo linfocitos T y B (ANA) autorreactivos
• 3-Factor ambiental: expo. a luz Uv que induce apoptosis y vuelve al ADN-inmunógeno.
• Suele haber cels. de LE:
• Histológicamente se describen 5 patrones en la nefritis lúpica:
• Clase1-mesangial mínima• Clase 2-proliferactiva mesangial• Clase 3-proliferativa focal• Clase 4-proliferativa difusa• Clase 5-membranosa• ----------------------------------------------------------
Características clínicas:• cansancio, malestar general, fiebre,
anorexia, adelgazamiento, dolores articulares y musculares.
• Hematológicas (anemia, leucopenia, trombocitopenia, vasculitis-trombosis)
• Artritis• Cutáneas ( eritema malar, alopecia,
lesiones ampollosas, eritema multiforme, liquen plano, urticaria)
• Renales(hematuria, cilindros y proteinuria)• Neuropsiquiatricos(convulsiones o psico
sis.)• Fiebre-astenia-perdida de peso• Pulmonares (pleuritis, derrame pleural)
• Cardiacas (endocarditis de Libman-Sacks, pericarditis, derrame, arteriosclerosis, miocarditis, arritmias-ICC)
• Oculares (Ceguera, Conjuntivitis, Epiescleritis)
• Fenomeno de raynaud• Digestivas (Dolor abdominal,
Pancreatitis,. Arteritis mesentérica, Ascitis Úlcera péptica, Diverticulitis, Náuseas, diarreas, hepatomegalia)
Criterios para DX de LES• Erupción malar: Eritema fijo, plano o alto, sobre las eminencias malares, que no suele
afectar los surcos nasogenianos.• Erupción discoide: Placas eritematosas altas, con descamación queratósica adherente y
tapones foliculares; puede haber cicatrices atróficas en las lesiones más antiguas.• Fotosensibilidad: Erupción cutánea a causa de una reacción insólita a la luz solar, referida
por el paciente u observada por el médico.• Úlceras bucales: Ulceración nasofaríngea, por lo común indolora, observada por un médico.• Artritis: Artritis no erosiva que afecta dos o más articulaciones periféricas, caracterizada por
dolor a la palpación, tumefacción o derrame.• Serositis: Pleuritis o pericarditis documentada por electrocardiograma o frote o evidencia de
derrame pericárdico.• Enfermedad renal: Proteinuria persistente mayor a 0,5g/día o 3+ o cilindros celulares.• Trastorno neurológico: Convulsiones o psicosis en ausencia de otra causa conocida.• Trastorno hematológico: Anemia hemolítica o leucopenia (< 4.000/mm3) o linfopenia: (<
1.500/mm3) o trombocitopenia (< 100.000/mm3) en ausencia de fármacos que produzcan esta alteración.
• Trastorno inmunológico: Anti-DNA, anti-Sm, y/o Anticuerpos antifosofolipídicos (AFL).• Anticuerpo antinuclear: Un título anormal de ANA por inmunofluorescencia o análisis
equivalente en cualquier momento y en ausencia de medicamentos relacionados con el síndrome de lupus de origen farmacológico.
Sx Sjogren
• Se caracteriza por queratoconjuntivitis seca + xerostomía debido a la destrucción de las glandulas
• Puede ser 1rio (solitario) o 2rio (asociado a otros Sx sobre todo AR)
• Hay infiltración de linfocitos TCD4 y B y fibrosis de las glándulas además de los autoanticuerpos. (Factor reumatoide, ANA, Anti SSA y SSB).
• Asociado a HLA—B8, DRW52, DQA1 YDQA2.
• Hay linfocitos B y T autorreactivos e infecciones víricas de las glándulas (VEB, VHS, parotiditis) liberan antígenos secuestrados
• Detectados por los linfocitos, (auto antígenos no identificados se vincula a Fodrina-a).
• Hay Queratoconjuntivitis seca-Xerostomía, y Artralgias- artritis Fenómeno de Raynaud Linfadenopatía, Vasculitis, Afección renal, Afección hepática y Linfomas
Dermatomiositis
• En miopatías inflamatorias se agrupan 3 (dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión).
• Pueden ser aisladas o asociadas a colagenopatias (esclerodermia) , Su causa es desconocida, puede ser viral o una reacción autoinmune. Más del 50% de los casos puede ser un fenómeno paraneoplástico, indicando presencia de cáncer.
• Se afecta piel y musculo, el exantema helitropo y pápulas de Grotton en nudillos.
• De lenta progresión, simétrica-bilateral se afectan músculos proximales afectación gastrointestinal, vasculitis, fatiga y calcinosis.
• El Dx se basa en biopsia: infiltrado inflamatorio de capilares y atrofia perifascicular
Esclerodermia
• Hay inflamación crónica y fibrosis excesiva sistémica (piel, riñones, corazón, pulmones, tubo digestivo).
• Hay 2 tipo la esclerosis sistémica y la esclerodermia limitada (Sx CREST)-mas común.
• ---------------------------------------------------------
• C-calcinosis R-raynaud E-dismotilidad esofágica, S-esclerodactilia T-telangiectasia
• Es producida por el conjunto de 3 mecanismos: (1-resp. Inmune 2-lesiones vasculares, 3-fibrosis sistémica).
• 1-Autoimnunidad-los linfocitos TH2, THCD4-responden a un AG (?) se acumulan en piel, liberan (TGF-B, IL-4, IL-1, TNF-a , IL-13)
• También hay autoanticuerpos (ANA- Anticuerpo anti ADNtopoisomerasa 1 (anti scl70) y Anticuerpo anticentrómero).
• Algunos Ab estimulan la fibrosis,
2-Lesion vascular: hay proliferación de intima, mayor agregación plaquetaria, liberación TGF-B, PDGF y CTGF-produciendo fibrosis perivascular.
Todo esto produce isquemia y cicatrización
3-Fibrosis: es producida por citocinas, hiperreactividad de fibroblastos y isquemia-cicatrización.
• Hay datos de alteraciones intrínsecas de la colágeno .
• ----------------------------------------------------------suele ser muy variada:
• Raynaud, Sx malabsorción, disfagia, fibrosis pulmonar (Insuf. Pulm.) cardiaca (pericarditis-derrame, arritmias-IC) disfagia, acalasia esclerodactilia, afección renal (I.Renal).
Hipersensibilidad retardada
• Mediada por Linfocitos TCD4, TH1, TH17, TCD8 y macrófagos activados
• Se produce una inflamacion granulomatosa crónica que tiende a formar granulomas y lesionar tejidos.
• Característico por cels. Gigantes de langhans e IL-12 IL-17 IFNg.
Diabetes 1 Ag de islotes pancreáticos
Artrirtis Reumaotoide Ag de la membrana sinovial
Esclerosis Múltiple mielina
Enfermedad Inflamatoria Intestinal ??
SX Guillain Barre Proteína P2 del N. periférico
Miocarditis autoinmune Proteínas miocárdicas
Dermatitis por contacto Níquel
• Bibliografía:
• 1-Abbas; Inmunología Celular y molecular, Ed. Elsevier , sexta edición 2008.
• 2- Kumar, Abbas, Fausto; Robbins y Cotran; Patología Estructural y Funcional, Editorial Elsevier, octava edición, 2011.