UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica

ANTICORPO HUMANIZADO CONTRA TNF-α (GOLIMUMABE) E SUA

APLICAÇÃO NO TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATOIDE, ARTRITE

PSORIÁSICA E ESPONDILITE ANQUILOSANTE.

Jacqueline Piazentin Costa

Trabalho de Conclusão do Curso de

Farmácia-Bioquímica da Faculdade de

Ciências Farmacêuticas da

Universidade de São Paulo.

Orientador:

Prof. Dr. Joilson de Oliveira Martins

São Paulo

2017

SUMÄRIO

Pág.

Lista de Abreviaturas .......................................................................... 1

RESUMO .......................................................................................... 2

1. INTRODUÇÃO 3

2. OBJETIVO 10

3. MATERIAIS E MÉTODOS 10

4. DISCUSSÃO 12

6. CONCLUSÃO 31

7. BIBLIOGRAFIA 32

1

LISTA DE ABREVIATURAS

AR

AP

EA

HLA

ASAS

AINE

MMCD

MTX

TNF-α

GLM

Ig

ACR

SC

IV

IT

DAS28

HAQ-DI

PASI

EULAR

BASDAI

BASFI

TB

Artrite Reumatoide

Artrite Psoriásica

Espondilite Anquilosante

Antígeno Leucocitário Humano

Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites

Anti-inflamatórios Não Esteroides

Medicamentos Modificadores do Curso da Doença

Metotrexato

Fator de Necrose Tumoral Alfa

Golimumabe

Imunoglobulina humana

American College of Rheumatology

Subcutâneo

Intravenoso

Intenção de tratar

Índice de Atividade da Doença em 28 articulações

Questionário de avaliação de saúde-índice de incapacidade

Índice de área e gravidade da psoríase

European League Against Rheumatism

Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – Índice de Atividade

da Doença da Espondilite Anquilosante de Bath

Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – Índice Funcional da

Espondilite Anquilosante de Bath

Tuberculose latente

2

RESUMO

COSTA, JP. Anticorpo humanizado contra TNF-α (golimumabe) e sua aplicação no tratamento de artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. INTRODUÇÃO: A artrite reumatoide é uma doença inflamatória sistêmica crônica e progressiva caracterizada por uma inflamação sinovial crônica que resulta em danos da cartilagem, erosão óssea progressiva, e declínio funcional. A artrite psoriásica é uma espondiloartropatia que ocorre em pacientes com inflamação crônica da pele e é caracterizada tanto por inflamação sinovial quanto por entesite crônica. Espondilite anquilosante é uma espondiloartropatia caracterizada por entesite e inflamação do esqueleto axial. O bloqueio de TNF-α provou ser eficaz no tratamento dessas doenças. Golimumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano contra o TNF-α cuja administração é subcutânea e mensal. OBJETIVO: O objetivo desse trabalho é revisar a característica terapêutica e farmacoecônomica de golimumabe para o tratamento de pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante. MATERIAIS E MÉTODOS: Foi realizada revisão bibliográfica sobre o tema utilizando as bases científicas PubMed, Google Acadêmico, ISI Web of Science, SciFinder habilitadas pela rede Cisco VPN da Universidade de São Paulo ou de livre acesso aos usuários, para pesquisar referências bibliográficas sobre artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, e anticorpos monoclonais de uso terapêutico entre janeiro de 1997 e janeiro de 2017. RESULTADOS: Golimumabe foi desenvolvido como um anticorpo monoclonal totalmente humano que poderia inibir o TNF-α. A administração pode ser tanto subcutânea (SC) como intravenosa (IV). Sua eficácia e segurança foram comprovados primeiramente no ensaio clínico de fase II com pacientes que já faziam tratamento para artrite reumatoide com metotrexato e posteriormente em diversos estudos clínicos de fase III, com diferentes perfis de pacientes. No tratamento de artrite reumatoide, golimumabe demonstrou sua eficácia e segurança através dos estudos: GO-BEFORE (pacientes com AR ativa que nunca foram tratados com MTX ou biológicos); GO-FORWARD (pacientes com AR ativa que já eram tratados com MTX); GO-AFTER (pacientes com AR ativa que já tinham sido tratados com outros anti-TNF); e GO-FURTHER (golimumabe IV em pacientes com AR ativa que já eram tratados com MTX). Para artrite psoriásica, a eficácia foi comprovada no estudo GO-REVEAL, em pacientes com AP ativa; e para espondilite anquilosante, o estudo GO-RAISE demonstrou a eficácia de golimumabe em pacientes com EA ativa. Acompanhamentos de cinco anos nos estudos de fase III comprovaram eficácia e segurança sustentadas no tratamento com golimumabe. Em uma análise de custo-minimização, golimumabe apresentou o menor custo anual de tratamento por paciente em comparação com outros anti-TNF disponíveis no SUS. CONCLUSÃO: O tratamento com golimumabe é comprovadamente eficaz e seguro para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante com

3

dados em estudos com até cinco anos de acompanhamento. Além disso, golimumabe demostra ser uma tecnologia mais econômica para o SUS em comparação com outros tratamentos com anti-TNF. Palavras-chave: Golimumabe, artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante.

1. INTRODUÇÃO

As doenças autoimunes são aquelas causadas pela falha nos mecanismos

normais de autotolerância, que resultam em reações contra as células e tecidos do

próprio organismo. São doenças crônicas e debilitantes, representando um

enorme custo médico e econômico. A interação de células T autorreativas com

antígenos próprios levam à liberação de citocinas e inflamações, causando as

chamadas doenças autoimunes específicas de órgãos (ABBAS et al., 2012).

Doenças reumatológicas, como a artrite reumatoide, espondilite anquilosante e

artrite psoriásica, são exemplos de doenças autoimunes específicas de órgãos.

1.1 Artrite Reumatoide

A artrite reumatoide (AR) é a forma mais comum de artrite inflamatória, e tem um

efeito substancial na sociedade em termos de custo, deficiência e perda de

produtividade (LEE e WEINBLATT, 2001). A AR tem um impacto negativo

significativo na capacidade de realizar atividades diárias, incluindo trabalho e

tarefas domésticas, qualidade de vida relacionada à saúde, e aumenta a

mortalidade (SINGH et al., 2016).

A AR é uma doença inflamatória sistêmica crônica e progressiva caracterizada por

uma inflamação sinovial crônica que resulta em danos da cartilagem, erosão

óssea progressiva, e declínio funcional (KAY e RAHMAN, 2009). Envolve desde

as pequenas até as grandes articulações das extremidades, incluindo dedos,

ombros, cotovelos, joelhos e tornozelos (ABBAS et al., 2012). A prevalência de AR

varia de 0,5% a 1,0% e ocorre duas vezes mais em mulheres do que em homens

4

(KAY e RAHMAN, 2009). Em relação ao Brasil, um estudo de 2004 apresentou a

prevalência de 0,46% de pessoas com essa doença, o que representa

aproximadamente um milhão de pessoas (SENNA et al. ,2004) (BRASIL, 2015). A

doença pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum entre aqueles com

idade entre 40-70 anos, sua incidência aumentando com a idade (LEE e

WEINBLATT, 2001).

A doença se caracteriza pela inflamação das articulações sinoviais, associada à

destruição da cartilagem articular e osso. A resposta imunológica humoral e a

mediada por celular podem contribuir para o desenvolvimento da sinovite (ABBAS

et al., 2012). A destruição articular decorrente da sinovite pode ocorrer

rapidamente e no início da doença: evidência radiográfica está presente em mais

de 70% dos pacientes nos primeiros 2 anos (LEE e WEINBLATT, 2001).

A etiopatogenia da AR ainda não é totalmente conhecida, porém muito se avançou

nos últimos anos (BRASIL. Ministério da saúde, 2015). Como outras doenças

autoimunes, a AR é uma doença complexa em que os fatores genéticos e

ambientais contribuem para a falha da tolerância imunológica para os

autoantígenos (ABBAS et al., 2012). Com o avanço dos estudos, foi identificada a

associação do antígeno leucocitário humano (HLA) como o principal fator genético

de suscetibilidade para AR (BRASIL. Ministério da saúde, 2015). Algumas análises

de marcadores genéticos sugerem que diversos alelos de HLA-DRB1 se

correlacionam com características piores da doença tais como fator reumatoide,

nódulos e erosão (LEE e WEINBLATT, 2001; e BRASIL. Ministério da saúde,

2015). Porém, é importante citar que além da predisposição genética, fatores

ambientais, tais como tabagismo e infecções periodontais, também contribuem

para o surgimento da doença (BRASIL. Ministério da saúde, 2015).

A AR tem um início insidioso e lento, de semanas a meses, em 55% a 65% dos

casos. Os sintomas iniciais podem ser sistêmicos ou articulares. Em algumas

pessoas, a fadiga, o mal-estar, as mãos inchadas e a dor musculoesquelética

5

difusa podem ser os primeiros sintomas inespecíficos, com as articulações sendo

envolvidas mais tarde. A rigidez matinal é um sinal cardinal da AR, que pode

aparecer mesmo antes da dor e pode estar relacionada ao acúmulo de líquido

edemático dentro de tecidos inflamados durante o sono. Uma mudança sutil e

precoce na RA é o desenvolvimento de atrofia muscular em torno das articulações

afetadas. A eficiência muscular e a força diminuem. Como resultado, a fraqueza

se desenvolve e pode ser desproporcional à dor. A depressão e a ansiedade

podem acentuar os sintomas. Uma pequena, mas significativa perda de peso é

comum e reflete os efeitos catabólicos das citocinas. (HARRIS et al, 2013).

O diagnóstico da AR é estabelecido com base em achados clínicos e exames

complementares, nunca com apenas um exame isolado, seja laboratorial, de

imagem ou histopatológico. Sem o tratamento adequado, o curso da doença é

progressivo, determinando deformidades decorrentes da lassidão ou ruptura dos

tendões e das erosões articulares. As manifestações extra-articulares, como os

nódulos reumatoides, vasculite, derrame pleural, dentre outras, correlacionam-se

com pior prognóstico. Além da perda de capacidade funcional, pode haver

também aumento da mortalidade, o que evidencia a gravidade da doença.

(BRASIL. Ministério da saúde, 2015).

1.2 Artrite Psoriásica

A artrite psoriásica (AP) é definida como uma artrite inflamatória única associada à

psoríase cutânea. A prevalência exata de AP é desconhecida e sua estimativa tem

sido difícil, em parte devido à falta de uma classificação amplamente aceita ou

critérios diagnósticos, e em parte devido ao fato de que mesmo os especialistas

podem deixar de fazer o diagnóstico correto. Mesmo assim, as estimativas podem

variar de 0,3% a 1% da população (GLADMAN et al, 2005). No Brasil, um estudo

epidemiológico publicado em 2011 realizado em 28 centros universitários e que

incluía mais de 1.000 pacientes com diagnóstico de espondiloartrite constatou que

a AP é a segunda espondiloartropatia mais frequente, com prevalência de 13,7%

6

em relação às espondiloartrites. Outros dados encontrados foram a predominância

de ocorrência no sexo masculino (59% versus 41) (SAMPAIO-BARROS, 2011).

A etiopatogenia da AP é multifatorial, e as manifestações clínicas cutâneas e

articulares da doença são resultado da interação entre fatores genéticos,

imunológicos e ambientais. Os fatores ambientais, como por exemplo, o estresse

psicológico e infecções, podem funcionar como um “gatilho” para desencadear a

doença em indivíduos predispostos geneticamente. Em relação ao aspecto

imunológico, observam-se alterações tanto humorais quanto celulares,

encontrando-se infiltrado composto por células T ativadas nas papilas dérmicas,

nas enteses e na camada subsinovial, assim como se encontra em concentrações

aumentadas citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α e IL-1 (SAMPAIO-

BARROS, 2011; e RUIZ e DE AZEVEDO e SANTOS, 2012).

As manifestações clínicas cardinais da AP são: acometimentos articulares

periférico e axial, entesites, tenossinovites e dactilites. A AP também se

caracteriza por apresentar diversas manifestações extra-articulares típicas, entre

elas os envolvimentos cutâneos (psoríase cutânea), ungueal (onicodistrofia),

ocular (uveíte anterior), cardiovascular (doença valvar aórtica e aterosclerose),

pulmonar (pneumonite intersticial) e renal (amiloidose, nefropatia por depósito de

IgA) (BRASIL. Ministério da saúde, 2014a).

A classificação clássica da AP é dividida em cinco formas clínicas: 1) Oligoartrite

assimétrica (70%); 2) Poliartrite simétrica (15%); 3) Distal (5%); 4) Artrite mutilante

(< 5%); e 5) Espondilite (5%) (SAMPAIO-BARROS, 2011). Ao longo dos anos,

novos critérios classificatórios de AP foram propostos, desde a sua primeira

classificação feita por Moll e Wright em 1973. A classificação mais atual utilizada é

a CASPAR de 2006, em que há uma contagem de pontos para cada item,

considerando-se a presença de artrite imprescindível. São eles: presença de

psoríase (única valendo dois pontos); história prévia de psoríase; história familiar

de psoríase; distrofia ungueal; fator reumatoide (FR) negativo; dactilite e/ ou

7

lesões radiológicas típicas em mãos e pés. Quando a soma desses itens for três

ou maior, considera-se o paciente como portador de AP (RUIZ e DE AZEVEDO e

SANTOS, 2012).

1.3 Espondilite Anquilosante

A espondilite anquilosante (EA) é uma doença complexa, potencialmente

debilitante, insidiosa no início, e que evolui para sacroilite radiológica ao longo de

vários anos. Os pacientes com EA sintomática perdem produtividade devido à

incapacidade de trabalho e ao desemprego, além de terem um uso substancial de

recursos de saúde. (SIEPER et al., 2002). Trata-se de uma doença reumática

inflamatória comum que afeta o esqueleto axial, causando uma característica dor

nas costas devido à inflamação, que pode levar a deficiências estruturais e

funcionais e uma diminuição da qualidade de vida (BRAUN e SIEPER, 2007).

EA é uma doença que afeta jovens, que geralmente apresentam em torno de 26

anos de idade. Os homens são afetados mais frequentemente do que são as

mulheres, com uma relação de aproximadamente 2 a 1. De um modo geral, a

prevalência de EA situa-se entre 0,1% e 1,4%, sendo a maior parte destes dados

provenientes da Europa. Há uma forte correlação entre a prevalência de HLA-B27

(presente em mais de 90% dos pacientes) e a incidência e prevalência desta

doença em uma população específica (BRAUN e SIEPER, 2007; e YU e LORIES

e INMAN, 2013).

Geralmente, o sintoma inicial da EA é a lombalgia, caracterizada por dor noturna

de início insidioso e que melhora com exercícios físicos, mas não com repouso. A

EA também acomete articulações periféricas, causando oligoartrite de grandes

articulações de membro inferiores; e manifestações extraesqueléticas, sendo a

mais comum a uveíte anterior aguda, seguida por insuficiência aórtica, distúrbios

de condução cardíacos, fibrose de lobos pulmonares superiores, compressão

nervosa ou neurite, dentre outras. (BRASIL. Ministério da saúde, 2014b). As

8

alterações estruturais são causadas principalmente pela osteoproliferação e não

pela osteodestruição. As síntesmófitas e a anquilose (progressiva ponte do espaço

articular) são as características mais marcantes desta doença, pois são visíveis

em radiografias convencionais após alguns meses a muitos anos (BRAUN e

SIEPER, 2007; e YU e LORIES e INMAN, 2013).

A EA é geralmente diagnosticada de acordo com os critérios de classificação

modificados de Nova Iorque, que incluem uma combinação de características

clínicas, como movimento limitado da coluna lombar, dor lombar persistente,

expansão torácica limitada e evidência radiográfica de sacroiliite (TSUI, 2014).

Para ser classificado como portador de EA, o paciente deve apresentar, no

mínimo, 1 critério clínico e 1 critério radiográfico. Outro critério de classificação,

que atualmente possui uma maior tendência de utilização é o critério ASAS

(Assessment of SpondyloArthritis International Society), pois permite a inclusão de

pacientes com inflamação, porém ainda sem a destruição óssea, enquanto o

critério modificado de Nova Iorque avalia pacientes em uma fase mais avançada

da doença (BRASIL. Ministério da saúde, 2014b).

1.4 Tratamentos

Uma terapia precoce e agressiva que controle a inflamação pode reduzir

drasticamente ou até mesmo parar a progressão da erosão nas articulações e,

assim, otimizar a capacidade funcional e qualidade de vida de pacientes com

poliartrite inflamatória ou espondiloartropatia (KAY e RAHMAN, 2009). Para a AR,

o tratamento deve ser iniciado o mais breve possível, pois a terapia

medicamentosa intensiva instituída precocemente previne danos estruturais

(erosões), melhorando a capacidade funcional, além de que período inicial da

doença (principalmente os doze primeiros meses que caracterizam a AR inicial),

configura uma janela de oportunidade terapêutica, em outras palavras, é um

momento em que a intervenção farmacológica efetiva são o alívio da dor, da

9

rigidez e da fadiga, e a preservação da postura adequada e das funções física e

psicossocial. (BRASIL. Ministério da saúde, 2015).

Os tratamentos não medicamentosos das três doenças incluem: a educação do

paciente e de seus familiares em relação às doenças; terapia ocupacional;

exercícios físicos regulares (alongamento, educação postural, hidroterapia, etc.);

fisioterapia; apoio psicossocial e cirurgias (BRASIL. Ministério da saúde, 2014a; e

BRASIL. Ministério da saúde, 2014b). Além disso, para a AP, sugere-se também o

controle dos fatores de risco cardiovascular tradicionais, como o abandono do

fumo, a suspensão do uso de álcool e a perda de peso (BRASIL. Ministério da

saúde, 2014a).

Os tratamentos medicamentosos das três doenças incluem o uso de anti-

inflamatórios não esteroides (AINE), glicocorticoides, medicamentos modificadores

do curso da doença (MMCD) – sintéticos (como o metotrexato - MTX) e biológicos

(como os agentes bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa [anti-TNF]). Os

MMCD são definidos como fármacos capazes de inibir a progressão das doenças

(BRASIL. Ministério da saúde, 2014a; BRASIL. Ministério da saúde, 2014b; e

BRASIL. Ministério da saúde, 2015).

Progressos significativos na elucidação da fisiopatologia de doenças inflamatórias

crônicas levaram à identificação do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) como um

mediador inflamatório pivotal (KAY e RAHMAN, 2009). O TNF-α é um mediador

das respostas inflamatórias agudas para combater infecções, produzido

principalmente por monócitos e macrófagos ativados, é uma citocina pró-

inflamatórias que media a sinovite inflamatória e a degradação da matriz articular.

Entre seus diversos efeitos patológicos, o TNF-α induz a produção de outras

citocinas pró-inflamatórias, estimula as células endoteliais a expressar moléculas

de adesão que atraem leucócitos para as articulações afetadas, aumenta a taxa

de síntese de metaloproteinases por macrófagos sinoviais, fibroblastos,

osteoclastos e condrócitos e inibe a Síntese de proteoglicanos na cartilagem

10

(WEINBLATT, 2003). Em indivíduos saudáveis, o excesso de TNF no sangue é

bloqueado naturalmente, mas em quem tem condições reumáticas, níveis mais

altos de TNF no sangue conduzem a mais inflamação e sintomas persistentes. O

desenvolvimento subsequente de inibidores de TNF-α demonstrou ser um grande

avanço no tratamento de AR, AP, EA e outras doenças inflamatórias crónicas

(KAY e RAHMAN, 2009).

Como uma classe, provou-se que os anticorpos monoclonais antagonistas de

TNF-α controlam os sinais e sintomas da AR e inibem a destruição das

articulações. Além disso, os antagonistas do TNF-α controlam os sinais e sintomas

de AP e EA e melhoram notavelmente a atividade das lesões cutâneas na

psoríase (KAY e RAHMAN, 2009). Entre os Anti-TNF-α, temos o golimumabe, um

anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano que se liga com elevada afinidade

e especificidade ao TNF solúvel e à forma ligada a membrana, com propriedades

farmacológicas que permitem a administração subcutânea mensal (SIMPONI,

2015; e INMAN et al, 2008; e KAVANAUGH, et al. 2009).

2. OBJETIVO(S)

O objetivo desse Trabalho de Conclusão de Curso é revisar as características

terapêuticas e farmacoecônomica de golimumabe para o tratamento de pacientes

com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante.

3. MATERIAIS E MÉTODOS

Foi realizada revisão bibliográfica utilizando as bases científicas PubMed, Google

Acadêmico, ISI Web of Science, SciFinder habilitadas pela rede Cisco VPN da

Universidade de São Paulo ou de livre acesso aos usuários, para pesquisar

referências bibliográficas disponíveis em texto completo (full text) sobre artrite

11

reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, e anticorpos monoclonais

de uso terapêutico entre janeiro de 1997 e janeiro de 2017.

Para contextualização e compreensão do panorama que envolve o tema foram

utilizados textos que contenham comentários ou críticas de especialistas de livre

acesso ou disponíveis na universidade, livros didáticos disponíveis na biblioteca

do campus e sites oficiais do governo.

Foram excluídos quaisquer artigos que estivessem fora dos critérios básicos de

pesquisa e/ou inclusão, textos registrados em outras línguas à exceção do

português, espanhol e inglês, referências em duplicata (tanto em periódico como

em conteúdo e autor). As referências incluídas foram lidas e avaliadas

completamente para que então possam integrar o banco de dados deste trabalho.

Quando pertinente ao desenvolvimento de um tópico, as referências bibliográficas

oriundas de citação foram consultadas, bem como usadas as informações

fornecidas em legislação vigente ou outras fontes de informação fornecidas pelas

agências reguladoras, locais ou mundiais.

No período de pesquisa das bases científicas, encontrou-se aproximadamente 700

artigos com a pesquisa utilizando a palavra golimumab, e dentre esses artigos,

aproximadamente 340 estavam relacionados com artrite reumatoide, 160 estavam

relacionados com artrite psoriásica e 125 estavam relacionados com espondilite

anquilosante. Após a leitura dos títulos da maioria dos artigos encontrados,

aproximadamente 120 artigos foram selecionados para a leitura dos abstracts.

Após a leitura, selecionou-se 58 artigos para serem utilizados na confecção deste

trabalho, sendo usados de fato 44 das referências encontradas.

A metodologia almejou, em suma, encontrar informações relevantes para atingir

os objetivos propostos nesse trabalho, a fim de apresentá-lo como ponto de

partida para futuros trabalhos relacionado à temática discutida.

12

4. DISCUSSÃO

4.1. Caracterização molecular

Golimumabe (GLM) foi desenvolvido como um anticorpo monoclonal totalmente

humano que poderia inibir o TNF-α. Ratos modificados para expressar transgenes

de imunoglobulina G humana (IgG) (HuMab-Mouse®; Medarex, Princeton, NJ)

foram imunizados com TNF-α humano e os clones de hibridoma resultantes

secretores de anticorpos foram rastreados por imunoensaio para cadeias leves e

pesadas humanas que se ligavam ao TNF-α humano. Estes anticorpos, então,

foram isolados e classificados de acordo com a sua capacidade para neutralizar

TNF-α utilizando um ensaio de citotoxicidade. O anticorpo GLM demonstrou

consistentemente alta bioatividade e foi clonado, sequenciado e re-expresso em

células de mieloma transfectadas. As sequências de aminoácidos das regiões

constantes das cadeias pesada e leve de GLM são humanas e são assim

idênticas às regiões constantes correspondentes de infliximabe. No entanto, para

o infliximabe as regiões variáveis de cadeia pesada e leve são derivadas de

murino, enquanto as regiões variáveis correspondentes de GLM são também

humanas (SHEALY et al, 2010; e KAY e RAHMAN, 2009).

A administração de GLM pode ser tanto subcutânea (SC) como intravenosa (IV).

Para administração SC, são fabricadas canetas aplicadoras pré-cheias e auto-

injetoras. Cada caneta contém L-histidina, cloridrato de L-histidina, sorbitol,

polissorbato 80 e água. A formulação de tampão de histidina e a concentração de

GLM foram escolhidas para minimizar o desconforto na injeção, coisa que havia

sido relatada por pacientes administrados com maiores volumes de outros agentes

biológicos dissolvidos em tampão citrato (KAY e RAHMAN, 2009). A posologia

para o tratamento de AR, AP e EA aprovada em bula é uma injeção subcutânea

uma vez ao mês, sempre no mesmo dia de cada mês mensal (SIMPONI, 2015).

13

4.2. Ensaios pré-clínicos, de fase I e de fase II

O mecanismo de ação de GLM envolve a formação de complexos de alta

afinidade e estabilidade com as formas bioativas solúveis e transmembranais de

TNF-α, neutralizando-o completamente e impedindo sua ligação a seus receptores

(SIMPONI, 2015; e KAY e RAHMAN, 2009). Os testes pré-clínicos e de fase I de

GLM não revelaram problemas de segurança significativos. Não houve diferenças

significativas entre os pacientes que receberam placebo e aqueles que receberam

GLM na incidência de infecções, reações de infusão, hematologia, química clínica,

sinais vitais ou medições de electrocardiograma na fase I de testes (ZHOU et al,

2007).

No estudo de fase II realizado com pacientes com AR ativa que já recebiam

tratamento com MTX, os pacientes foram randomizados em 5 grupos de

tratamento por via subcutânea (Placebo, 50 mg de GLM a cada quatro semanas,

50 mg de GLM a cada duas semanas, 100 mg de GLM a cada quatro semanas ou

100 mg de GLM a cada duas semanas) e continuaram recebendo doses estáveis

de MTX (KAY e MATTESON et al, 2008). O estudo tinha o objetivo de avaliar a

eficácia e segurança de GLM e o desfecho primário usado no estudo foi o critério

ACR, muito usado nos ensaios clínicos e que avalia a melhora na contagem de

articulações dolorosas e edemaciadas e em pelo menos 3 dos seguintes critérios:

Avaliação global da doença pelo paciente; Avaliação global da doença pelo

médico; Avaliação da dor por meio de escala; Avaliação física por meio de

questionário sobre incapacidade funcional; e melhora em 1 das 2 provas

inflamatórias de fase aguda (proteína C reativa ou velocidade de

hemossedimentação). As melhoras são indicadas por porcentagem, em que ACR

20, ACR 50 e ACR 70 significam uma melhora em 20%, 50% e 70%,

respectivamente, na contagem de articulações dolorosas e edemaciadas ou nos

parâmetros citados acima (BRASIL. Ministério da saúde, 2015).

14

Os resultados do estudo foram: na semana 16, 61% dos pacientes nos grupos

GLM + MTX combinados e 79% dos pacientes no grupo GLM a 100 mg cada duas

semanas + grupo MTX obtiveram resposta ACR20, em comparação com 37% que

receberam placebo + MTX P = 0,010), atingindo assim o objetivo primário. As

respostas ACR20, ACR50 e ACR70 foram mantidas até à semana 52 para todas

as doses (KAY e MATTESON et al, 2008).

15

Figura 1. Gráficos dos resultados do estudo clínico de fase II mostrando que a eficácia foi mantida

durante 52 semanas nos pacienes com artrite reumatoide ativa, que tiveram tratamento anterior com

metotrexato. Porcentagem de pacientes que atendem aos critérios de melhoria de 20% (ACR20) (A),

50% de melhoria (ACR50) (B) e 70% de melhoria (ACR70) (C) até a semana 52. Copyright © 2008,

American College of Rheumatology.

16

4.3. Ensaios clínicos de fase III

GLM foi avaliado para o tratamento de AR, AP e EA em vários ensaios de fase III:

três ensaios em pacientes com AR tratados com GLM SC, um ensaio em

pacientes com AR tratados com GLM intravenoso, um ensaio em pacientes com

AP tratados com GLM SC, e um ensaio em pacientes com EA tratados com GLM

SC (KAY e RAHMAN, 2009).

O estudo GO-BEFORE (GOlimumab Before Employing methotrexate as the First-

line Option in the treatment of Rheumatoid arthritis of Early onset) avaliou a

segurança e a eficácia de GLM administrado a cada quatro semanas em

monoterapia ou em combinação com MTX em pacientes com AR ativa que não

tinham sido previamente tratados com MTX. Neste ensaio multicêntrico, duplo-

cego, controlado por placebo, 637 pacientes foram randomizados para um dos

quatro grupos de tratamento: Placebo mais MTX (grupo 1), GLM 100 mg mais

placebo (grupo 2), GLM 50 mg mais MTX (grupo 3) ou GLM 100 mg mais MTX

(grupo 4). O desfecho primário do estudo foi a proporção de pacientes que

alcançaram melhora no ACR50 na semana 24 (KAY e RAHMAN, 2009; e EMERY

et al, 2009).

Uma análise de intenção de tratar (IT) da resposta ACR50 na semana 24 não

mostrou diferença significativa entre o grupo combinado (grupos 3 e 4) e o grupo 1

(38,4% e 29,4%, respectivamente, P <0,053), enquanto que em uma análise de IT

modificada post hoc, excluindo-se 3 doentes não tratados, a resposta de ACR50

mostrou diferenças estatisticamente significativas entre o grupo combinado e o

grupo 1 (38,5% versus 29,4%, P <0,049) e entre o grupo 3 (40,5%, P <0,038) mas

não o grupo 4. A combinação de GLM mais MTX demonstrou uma resposta

significativamente melhor comparada com placebo mais MTX na maioria de outros

parâmetros de eficácia, incluindo resposta / remissão de acordo com o Índice de

Atividade da Doença em 28 articulações (DAS28) (EMERY et al, 2009).

17

Embora o desfecho primário não tenha sido alcançado, a análise IT modificada do

desfecho primário e outras medidas de eficácia pré-especificadas demonstraram

que a eficácia de GLM mais MTX é melhor do que a eficácia do MTX sozinho na

redução de sinais e sintomas de AR em pacientes sem tratamento prévia com

MTX. Além disso, demonstrou-se que a eficácia do GLM sozinho é semelhante à

eficácia do MTX sozinho, sem preocupações de segurança inesperadas, uma vez

que os eventos adversos graves ocorreram semelhantemente nos quatro grupos

(7%, 3%, 6% e 6% dos pacientes nos grupos 1, 2, 3 e 4, respectivamente)

(EMERY et al, 2009).

O estudo GO-FORWARD (Golimumab in Active Rheumatoid Arthritis Despite

Methotrexate Therapy) examinou a eficácia e segurança do GLM em pacientes

com AR ativa já tratados anteriormente com MTX. Este ensaio multicêntrico,

duplo-cego, controlado por placebo, reuniu 444 pacientes aleatoriamente em

quatro grupos de tratamento: placebo mais MTX (grupo 1), GLM 100 mg mais

placebo (grupo 2), GLM 50 mg mais MTX (grupo 3) ou GLM 100 mg mais MTX

(grupo 4). As injeções foram administradas subcutaneamente a cada quatro

semanas. Os pacientes podiam entrar numa fuga precoce se não conseguissem

uma melhoria de pelo menos 20% nas contagens das articulações inchadas e

sensíveis na semana 16. Os desfechos primários do estudo foram a proporção de

pacientes que alcançaram ACR20 ou mais na semana 14 e a melhora basal na

pontuação do questionário de avaliação de saúde-índice de incapacidade (HAQ-

DI) na semana 24 (KAY e RAHMAN, 2009; e KEYSTONE et al.,2008).

Os dois desfechos primários foram alcançados. Os grupos de 50 mg de GLM +

MTX e 100 mg de GLM + MTX foram comparáveis em eficácia e alcançaram

significância estatística para todos os parâmetros secundários na 24 semana

incluindo ACR50, ACR70, e resposta e remissão de DAS28. Os resultados deste

ensaio confirmam a eficácia do GLM em pacientes com AR ativa tratados

anteriormente com MTX que foi observada no ensaio clínico de fase II; e

18

demonstram que 50 mg de GLM ou 100 mg de GLM administrados a cada quatro

semanas em combinação com MTX reduz significativamente sinais e sintomas e

melhora a função física em pacientes com AR (KAY e RAHMAN, 2009; e

KEYSTONE et al.,2008).

O estudo GO-AFTER (GOlimulab After Former anti-tumour necrosis factor α

Therapy Evaluated in Rheumatoid arthritis) foi realizado para avaliar a eficácia e a

segurança de GLM em pacientes com AR ativa que utilizaram outros antagonistas

de TNF-α em tratamentos anteriores. Neste estudo prospectivo multicêntrico,

duplo-cego, controlado por placebo, 461 pacientes foram distribuídos

aleatoriamente em três grupos de tratamento (injeções subcutâneas de 4 em 4

semanas de: placebo; 50 mg de GLM; ou 100 mg de GLM) e podiam entrar numa

fuga precoce se não atingissem pelo menos 20% de melhoria nas contagens das

articulações inchadas e sensíveis na semana 16. Foi permitido o tratamento

concomitante de MMCD com MTX, sulfasalazina e hidroxicloroquina

(isoladamente ou em combinação), mas não era obrigatório (KAY e RAHMAN,

2009; e SMOLEN et al, 2009).

.

Todos os pacientes tinham sido tratados previamente com pelo menos um inibidor

de TNF-α: 115 pacientes (24,9%) haviam sido tratados com dois inibidores de

TNF-α e 43 pacientes (9,3%) haviam recebido previamente todos os três inibidores

de TNF-α comercialmente disponíveis (adalimumabe, etarnecepte e infliximabe).

Os pacientes interromperam o tratamento com antagonistas do TNF-α por falta de

eficácia (58,4%), intolerância (16,5%) ou "outras razões" (39,7%), que em geral

envolviam questões financeiras. O desfecho primário do estudo foi a porcentagem

de paciente com melhoria de 20% ou mais no critério ACR na semana 14 (ACR20)

(KAY e RAHMAN, 2009; e SMOLEN et al, 2009).

Entre os pacientes com AR ativa que receberam terapêutica anti-TNF-α anterior e

descontinuaram por qualquer motivo, GLM reduziu significativamente os sinais e

sintomas da AR e melhorou a função física na semana 24, como avaliado pela

19

ACR20, ACR50 e melhoria nos escores de HAQ. Entre os pacientes que

descontinuaram a terapêutica com antagonistas do TNF-α por falta de eficácia,

35,7% e 42,7% nos grupos GLM 50 mg e 100 mg, respectivamente, obtiveram

uma resposta ACR20 na semana 14 comparativamente com 17,7% no placebo

grupo (KAY e RAHMAN, 2009;e SMOLEN et al, 2009).

Figura 2. Proporção de paciente com uma melhoria de 20% ou mais nos critérios do ACR para a

avaliação da artrite reumatoide (ACR20) do estudo GO-AFTER.

O estudo GO-FURTHER avaliou a eficácia de GLM intravenoso em pacientes com

AR ativa que já eram tratados com MTX. Nesse estudo randomizado,

multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, 592 pacientes foram

distribuídos para receber em dois grupos de tratamento numa proporção de 2:1

(infusões intravenosas de GLM 2 mg/kg ou placebo nas semanas 0, 4 e depois a

cada 8 semanas; em ambos os tratamentos os pacientes continuaram recebendo

MTX). Os pacientes do grupo placebo com uma melhoria de <10% nas contagens

combinadas de articulações inchadas / sensíveis na semana 16 podiam escapar

antecipadamente para GLM intravenoso 2 mg / kg. O desfecho primário do estudo

foi a resposta de ACR20 na semana 14 (WEINBLATT et al., 2012).

20

Na semana 14, uma proporção significativamente maior de pacientes no

tratamento com GLM + MTX obtiveram resposta ACR20 do que pacientes do

grupo placebo + MTX (59% vs 25%, respectivamente). Além disso, em relação a

resposta definida pelos critéiros EULAR, observou-se uma porcentagem maior na

pontuação boa/moderada da atividade da doença (81% Vs 40%) e também maior

melhora mediana nas pontuações de HAQ (0,500 vs 0,125). Essas melhorias em

relação ao placebo + MTX foram observadas já na semana 2. Proporções

semelhantes de pacientes que receberam GLM + MTX e placebo + MTX,

respectivamente, relataram eventos adversos até a semana 16 (47% e 44%) e a

semana 24 (53% e 49%). O estudo concluiu que a adição de GLM intravenoso

melhorou rapidamente e significativamente os sinais e sintomas em pacientes com

AR ativa com MTX em andamento (WEINBLATT et al., 2012).

O estudo GO-REVEAL (Golimumab - A Randomized Evaluation of Safety and

Efficacy in Subjects with Psoriatic Arthritis Using a Human Anti-TNF Monoclonal

Antibody) foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança de GLM na redução

dos sinais e sintomas da AP ativa e as doenças associadas da pele e das unhas.

Neste estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, 405 pacientes

receberam injeções subcutâneas de placebo, GLM 50 mg ou GLM 100 mg de 4

em 4 semanas até a semana 20. O desfecho primário foi a proporção de pacientes

que obtiveram uma resposta ACR20 na semana 14 estratificada pelo uso de MTX,

que foi permitido, mas não era obrigatório. Os parâmetros adicionais avaliados

incluíram os escores do índice de área e gravidade da psoríase (PASI - Psoriasis

Area and Severity Index), a melhoria da entesite e da dactilite e a resolução do

envolvimento das unhas (KAY e RAHMAN, 2009; e KAVANAUGH, et al. 2009).

O PASI é um índice usado para avaliar atividade da doença em psoríase. É usado

em AP para avaliar os elementos cutâneos da doença. O escore PASI é derivado

tanto da superfície de pele envolvida quanto da gravidade do envolvimento

presente. Para calcular um escore PASI, o corpo é dividido em quatro 4 regiões:

cabeça e pescoço, membros superiores, tronco, e as extremidades inferiores,

21

cada uma representando uma porcentagem da área total de pele do corpo. Cada

uma dessas áreas é marcada individualmente e, em seguida, os 4 valores são

combinados para a pontuação total PASI. Está hoje bem estabelecido que uma

melhora de 75% em PASI (PASI 75) é um desfecho clinicamente significativo para

os estudos clínicos. (LANGLEY e ELLIS, 2004; e MEASE, 2011).

Na semana 14, 48% dos pacientes que receberam GLM, 51% dos pacientes que

receberam GLM 50 mg e 45% dos pacientes que receberam GLM 100 mg tiveram

uma resposta ACR20 (o objetivo primário), em comparação com apenas 9% dos

pacientes que receberam placebo. Entre os 74% dos pacientes em que pelo

menos 3% da área de superfície corporal estava afetada pela psoríase no início do

estudo, 40% dos que pertenciam ao grupo com 50 mg de GLM e 58% dos

pacientes com o grupo GLM 100 mg tinham pelo menos 75% de melhora em

PASI, em comparação com 3% dos pacientes tratados com placebo. Melhoria

significativa foi observada para outros principais pontos finais secundários, como o

HAQ e o NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index), a avaliação global da doença

ungueal psoriária (KAY e RAHMAN, 2009; e KAVANAUGH, et al. 2009).

22

Figura 3. Gráficos com resultados do estudo GO-REVEAL, mostrando as proporções de pacientes que

obtiveram uma melhoria de pelo menos 50% de acordo com os critérios PAIS (resposta PASI50) (A),

resposta PASI75 (B) e resposta PASI90 (C) até a semana 24.

23

O estudo GO-RAISE (Golimumab - A Randomized Study in Ankylosing Spondylitis

Subjects of a Novel Anti-TNF mAB Injection (SC) Given Every Four Weeks) foi

realizado para avaliar a eficácia de GLM no tratamento dos sinais e sintomas da

EA ativa. Neste estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por

placebo, 356 pacientes com EA definitiva com base nos critérios de Nova Iorque

modificados, um índice de atividade de EA (BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Actvity Index) ≥ 4 e um escore de dor nas costas de ≥ 4 foram

aleatoriamente distribuídos para a receber injeções de SC de placebo ou GLM 50

ou 100 mg de quatro em quatro semanas. O desfecho primário foi a proporção de

pacientes com melhora de pelo menos 20% nos critérios de avaliação ASAS na

semana 14 (KAY e RAHMAN, 2009; e INMAN et al, 2008).

O objetivo primário do estudo foi alcançado (59,4% e 60,0% GLM 50 mg e 100

mg, respectivamente, versus 21,8% de placebo). O benefício clínico foi observado

logo após quatro semanas de tratamento com GLM, e a eficácia foi mantida até a

semana 24. Além disso, outros desfechos secundários foram alcançados na

semana 14. Estes incluíram ASAS40 (melhora de 40% nos critérios de avaliação

ASAS), remissão parcial nos critérios de ASAS, e o BASFI (Bath Ankylosing

Spondylitis Functional Index). Os dados deste estudo foram utilizados para avaliar

uma nova medida de qualidade de vida relacionada à saúde para pacientes com

EA: a relação entre funcionalidade, medida pelo BASFI, e melhorias no sono,

conforme medido pelo Jenkins Sleep Evaluation Questionnaire (JSEQ). O

tratamento com GLM resultou em melhorias significativas tanto em BASFI como

no JSEQ na semana 14 em comparação com o placebo. Além disso, houve uma

correlação positiva entre a mudança basal no BASFI e a alteração basal no JSEQ

na semana 14 para pacientes tratados com GLM que não foram observados no

grupo tratado com placebo. (KAY e RAHMAN, 2009; e INMAN et al, 2008).

24

Figura 4. Gráficos com resultados do estudo GO-RAISE. A, Proporção de pacientes que obtiveram

uma melhora de 20% nos critérios ASAS até a semana 24. B, Índice médio de atividade da doença de

espondilite anquilosante nos critérios BASDAI até a semana 24. C, Índice médio de funcionalidade de

espondilite anquilosante nos critérios (BASFI) até a semana 24.

4.4. Estudos clínico de fase III após 5 anos

25

Após 5 anos de acompanhamento, foram publicadas continuações dos estudos de

fase III de GLM. Nos resultados de 5 anos do estudo GO-BEFORE, um total de

422 pacientes completaram o tratamento com GLM até a semana 256. Na semana

256, 72,8%, 54,6% e 38,0% de todos os pacientes da população ITT completa

(n=637) tiveram uma resposta ACR20/50/70, respectivamente; 84,1% tinham uma

resposta DAS28 boa ou moderada; E 72,7% tiveram uma melhora clinicamente

significativa na função física. A progressão radiográfica foi mínima em todos os

grupos de tratamento até à semana 256. As concentrações séricas de GLM foram

aproximadamente proporcionais à dose e mantidas até à semana 256. Os

anticorpos contra GLM ocorreram em 9,6% dos pacientes até à semana 256

(EMERY et al.,2016).

Figura 5. Gráficos com resultados do estudo GO-BEFORE após 5 anos de acompanhamento. As

proporções de pacientes com A) ACR20 resposta até a semana 256ou B) ACR50 resposta até a

semana 256.

26

Nos resultados de 5 anos do estudo GO-FOWARD, um total de 444 pacientes

foram randomizados, e 313 receberam GLM até a semana 252; 301 pacientes

concluíram o acompanhamento de segurança até a Semana 268. As infecções

foram o tipo mais comum de AE; não foram observados sinais de segurança

inesperados. Na Semana 256, respostas de ACR20/50/70 foram alcançadas por

63,1%, 40,8% e 24,1%, respectivamente, de todos os pacientes randomizados.

Aproximadamente 78% de todos os pacientes alcançaram uma resposta de

DAS28 boa ou moderada. (KEYSTONE et al., 2016)

No estudo GO-AFTER após 5 anos de acompanhamento, 459 dos 461 pacientes

randomizados receberam o agente do estudo, dos quais 304 foram também

tratados com MTX e incluídos nas análises de eficácia. Durante a semana 256, as

proporções de pacientes tratados com MTX e que atingiram respostas de ACR

foram 37,6% a 47,0% para ACR20, 21,4% a 35,0% para ACR50 e 7,8% a 17,0%

para ACR70 entre grupos randomizados (SMOLEN et al., 2015).

No estudo GO-REVEAL após 5 anos de acompanhamento, 126/405 (31%) dos

pacientes randomizados descontinuaram o tratamento até a semana 252. GLM foi

eficaz na manutenção da melhora clínica até o ano 5 (ACR20: 62,8 a 69,9%,

DAS28: 75,2 a 84,9% em relação aos pacientes randomizados; e PASI75: 60,8 a

72,2% entre os pacientes randomizados com envolvimento ≥ 3% da área de

superfície corpórea) e na inibição da progressão radiográfica entre os pacientes

com dados radiográficos. Embora o MTX concomitante não tenha afetado os

resultados de ACR20 e PASI75, ele aparentou reduzir a progressão radiográfica.

O estudo, portanto, comprovou a eficácia e a segurança de GLM durante os 5

anos de tratamento (KAVANAUGH et al., 2014)

E finalmente, nos resultados de 5 anos do estudo GO-RAISE, observou-se na

semana 256 que as taxas de resposta nos critérios de ASAS em relação a uma

melhora de 20% (ASAS20) e ASAS40 foram de 66,0% (235/356) e 57,0%

27

(203/356), respectivamente; e a resposta de uma melhora de 50% em BASDAI foi

de 55,9% (199/356). As taxas de resposta observadas entre os 255 (72%)

pacientes que continuaram com GLM até a semana 252 foram consistentes. Entre

os pacientes que aumentaram a dosagem de GLM de 50 para 100 mg, 60,6%

(20/33) e 44,7% (17/38) alcançaram respostas de ASAS20/ASAS40,

respectivamente, após ≥ 2 doses consecutivas de 100 mg de GLM. Em conclusão,

a melhora clínica observada em pacientes tratados com GLM até à semana 24

foram sustentados até a semana 256 (5 anos). (DEODHAR et al, 2015).

Figura 6. Gráficos com resultados do estudo GO-RAISE após 5 anos de acompanhamento. As

proporções de pacientes em resposta ASAS20 (A), resposta ASAS40 (B) e / ou remissão parcial ASAS

(C) até à semana 256 com base em análises de ITT. O período de estudo controlado por placebo

terminou na semana 24, mas os participantes do estudo e os pesquisadores permaneceram cegos à

dose de GLM (50 mg ou 100 mg) até a semana 100. Durante a extensão de longo prazo, que começou

com a injeção de GLM na semana 104, o investigador poderia aumentar ou diminuir a dose de GLM.

28

4.6. Outros estudos

O estudo GO-MORE foi um estudo aberto, multinacional, prospectivo em

pacientes com AR ativa que tinha como objetivos: parte 1 - avaliar a eficácia e a

segurança de GLM SC como terapêutica complementar em pacientes com AR

ativa que estavam recebendo uma variedade de MMCDs concomitantes em

configurações típicas da prática clínica; e parte 2 - avaliar se uma estratégia de

tratamento com GLM IV + SC poderia aumentar a eficácia do regime SC inicial em

pacientes que obtiveram resposta mas não remissão na parte 1 do estudo

(COMBE, 2014).

Foram avaliados 3366 pacientes. No mês 6, 82,1% obtiveram respostas EULAR

boas/moderadas e 23,9% atingiram remissão. Quando as respostas de EULAR

foram analisadas pelo número de MMCDs que falharam anteriormente; ou pela

dose concomitante de MTX, tipo de MMCD ou corticosteroide, não foram

observadas diferenças estatisticamente significativas. Os pacientes da Parte 2 do

estudo (N = 490) que receberam IV + SC ou apenas GLM SC obtiveram taxas de

remissão semelhantes (~25%). Portanto, a terapia complementar com GLM SC

mensal resultou em resposta EULAR boa/moderada na maioria dos pacientes;

com 25% dos pacientes alcançando remissão após 6 meses de tratamento com

GLM, mas um regime IV + SC não proporcionou nenhuma eficácia adicional sobre

o regime subcutâneo (COMBE, 2014).

O estudo GO-SAVE foi um estudo multicêntrico realizado em pacientes com AR (n

= 433) que tiveram respostas inadequadas a etanercepte + MTX ou adalimumabe

+ MTX, e que tinha como objetivos: 1) Avaliar a eficácia e a segurança de GLM SC

+ MTX em pacientes com AR ativa que foram tratados anteriormente com

etanercepte + MTX ou adalimumabe + MTX; e 2) Avaliar se o GLM IV poderia

resgatar pacientes que não respondessem ao GLM SC. Os pacientes continuaram

o MTX e receberam GLM SC 50mg a cada 4 semanas até a semana 12. Os

pacientes que responderam na semana 16 continuaram com o GLM SC até a

29

semana 52 (Grupo 1); os pacientes não-respondedores foram randomizados para

GLM SC 50mg (Grupo 2-SC) ou IV 2 mg / kg (Grupo 2-IV). O desfecho primário foi

a avaliação de ACR20 na semana 14 (HUFFSTUTTER, 2017).

Na semana 14, 34,9% dos pacientes atingiram ACR20. Na semana 52, 62,7% dos

pacientes do Grupo 1 (n=75) obtiveram ACR20. Nos grupos 2-SC (n = 91) e 2-IV

(n=184), 13,2% e 9,2% obtiveram resposta ACR20 na semana 52 em relação à

semana 16, sem diferença significativa entre os grupos randomizados; 42,9% e

47,8% obtiveram resposta ao DAS28-ESR em relação à semana 0. Em conclusão,

GLM SC + MTX suprimiu significativamente a atividade da doença em pacientes

com AR que tiveram anteriormente resposta inadequada a etanercepte e / ou

adalimumabe + MTX. Os pacientes randomizados para os Grupos 2-SC e 2- IV

apresentaram taxas de resposta mais baixas que o Grupo 1, sem diferença entre o

modo de administração SC ou IV (HUFFSTUTTER, 2017).

4.7 Segurança

Como uma classe, os Anti-TNF-α estão associados a um risco aumentado de

desenvolver infecções oportunistas e linfomas, embora o aumento da incidência

de linfoma observado em pacientes com AR tratados com estes fármacos possa

não ser superior ao que ocorre na população total de pacientes com AR

(ASKLING, 2005; e KAY e RAHMAN, 2009). A reativação da tuberculose latente

(TB) pode ocorrer em pacientes tratados com inibidores de TNF-α. Portanto, o

rastreio rotineiro da TB e o tratamento da TB, se presente, é recomendado antes

de iniciar o tratamento com qualquer agente nesta classe terapêutica (KAY e

RAHMAN, 2009).

No estudo GLM fase II, os eventos adversos mais comuns relatados foram

náuseas, cefaleia, eritema no local da injeção e agravamento da atividade da

doença da AR. Não ocorreram casos de TB ou linfoma e a taxa global de infecção

30

em pacientes tratados com GLM foi comparável à do grupo placebo. O tratamento

com GLM também foi bem tolerado pelos pacientes inscritos em todos os ensaios

de fase III de SC GLM e os relatos de eventos adversos foram consistentes entre

as populações de estudo de AR, EA e AP. Eventos adversos graves foram

relatados em 2,3% a 9,7% dos pacientes entre todos os braços de tratamento, e

infecções graves foram relatadas em 0,7% a 5,6% dos pacientes (KAY e

RAHMAN, 2009).

Em um estudo publicado em 2016, o perfil de segurança a longo prazo do

tratamento com GLM após 5 anos para AR, AP e EA foi avaliado, levando-se em

conta os dados obtidos dos acompanhamentos dos cinco estudos clínicos de fase

III. Em todos os ensaios, 639 pacientes receberam placebo e 2228 receberam

apenas SC GLM 50 mg (n = 671), 50 mg e 100 mg (n = 765) ou 100 mg apenas (n

= 792). As médias dos seguimentos para avaliação da segurança foram de 28,5 e

203,2 semanas para placebo e GLM, respectivamente. Os resultados obtidos das

análises foram que o perfil de segurança de SC GOL até o ano 5 permaneceu

consistente com os resultados relatados anteriormente e com outros antagonistas

de TNF. Incidências numericamente mais altas de TB, infecções oportunistas e

linfomas foram observadas mais com a dosagem de100 mg do que com a

dosagem de 50 mg (KAY et.al, 2016)

4.7. Farmacoeconomia

Em diversos estudos de meta-análise, a eficácia e segurança de GLM foram

comparadas com as de outros agentes anti-TNF, como o adalimumabe, o

eternecpte e o infliximabe. Em geral, esses estudos mostraram que a eficácia de

todos os anti-TNF são significantemente melhores quando comparáveis aos

placebos, porém não são observadas diferenças significativas entre os

tratamentos biológicos. (BRASIL. Ministério da Saúde, 2016a; e BRASIL.

Ministério da Saúde, 2016b; e MACHADO et al., 2013). Dessa forma, nos

relatórios de recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de

31

tecnologias no SUS (CONITEC) publicados para as incorporações de AP e EA no

Sistema Único de Saúde (SUS), foi realizada uma avaliação econômica utilizando

uma análise de custo-minimização que comparou o custo do tratamento de GLM

por paciente com adalimumabe, infliximabe e etarnecepte para cada ano de

tratamento. O custo considerado para a análise foi o custo direto de aquisição dos

biológicos (BRASIL. Ministério da Saúde, 2016a; e BRASIL. Ministério da Saúde,

2016b).

Para a análise de custo-minimização, assumiu-se um paciente com peso médio de

70kg e um esquema de administração correspondente a 48 semanas de

tratamento (1 ano-calendário). Foi então calculado o número de aplicações

necessárias de cada medicamento por ano de tratamento, indicados na tabela

abaixo (tabela1) (BRASIL. Ministério da Saúde, 2016b):

Tabela 1. Número de aplicações necessárias por paciente para cada ano de tratamento, ajustados

pelo peso do paciente médico de 70 kg.

Para o cálculo do custo anual, foram utilizados os preços de aquisição negociados

pelo Ministério da Saúde dos anti-TNF, e para GLM foi utilizado o preço de

aquisição para o tratamento da AR no SUS (Tabela 2). Dessa forma, o custo anual

do tratamento por paciente foi calculado para o primeiro ano de tratamento e para

os anos seguinte, e o resultado foi apresentado nos gráficos a seguir.

32

Tabela 2. Preço unitário de aquisição dos medicamentos biológicos pelo Ministério da Saúde.

Figura 7. Custo anual do tratamento por paciente para cada um dos medicamentos biológicos (1º ano

de tratamento).

33

Figura 8. Custo anual do tratamento por paciente para cada um dos medicamentos biológicos (anos

seguintes de tratamento).

Os resultados mostraram que, em comparação aos outros anti-TNF disponíveis no

SUS, GLM apresenta o menor custo anual de tratamento por paciente, tanto no

primeiro ano quanto nos anos seguintes (BRASIL. Ministério da Saúde, 2016b).

Esse estudo econômico foi fundamental para a recomendação favorável da

CONITEC para a incorporação do GLM no SUS para os tratamentos de EA e AP.

5. CONCLUSÕES

O tratamento com GLM é eficaz para diferentes perfis de pacientes com AR

(incluindo aqueles que não têm experiência com MTX, aqueles que respondem

inadequadamente ao MTX e aqueles previamente tratados com um inibidor de

TNF), EA e AP, comprovado em ensaios clínicos de fase III que incluíram medidas

tradicionais da atividade da doença e declínio funcional. A segurança e

tolerabilidade do GLM são comparáveis às de outros inibidores de TNF-α. Com a

administração de SC a cada quatro semanas, o GLM pode controlar eficazmente a

atividade da doença com uma dosagem menos frequente do que os outros

antagonistas de TNF-α SC comercialmente disponíveis. Pelos acompanhamentos

34

dos estudos clínicos de fase III por cinco anos, GLM demostrou uma melhora

sustentada dos sinais e sintomas das doenças durante os 5 anos de tratamento.

GLM recebeu aprovação do FDA dos Estados Unidos e da Agência Europeia de

Medicamentos em 2009 para o tratamento de AR moderada a severa, AP ativa e

EA ativa (SHEALY et al, 2010). No Brasil, GLM foi aprovado e incorporado ao SUS

para o tratamento da AR em 2012, e hoje pertence à Janssen-Cilag Farmacêutica

Ltda (BRASIL. Ministério da Saúde, 2012). Em 2016, foram aprovadas as

incorporações de GLM ao SUS para o tratamento de AP e EA (BRASIL. Ministério

da Saúde, 2016c; e BRASIL. Ministério da Saúde, 2016d). Assim que o Protocolo

Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de AP e EA forem atualizados e

publicados, GLM poderá ser dispensado pelo SUS para todas as indicações

aprovadas pela ANVISA, se tornando mais uma opção de tratamento viável e

acessível para essas três doenças reumatológicas,

35

6. BIBLIOGRAFIA

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