Adição nucleofílica diastereosseletiva a iminas e...

1

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO NÚCLEO DE PESQUISAS DE PRODUTOS NATURAIS

Adição nucleofílica diastereosseletiva a iminas e nitroolefinas quirais oriundas de α-aminoácidos naturais: Síntese do Ácido-(2R,3S)-2-

nitroisopropil-3-N,N-dibenzilamino-4-fenilbutanóico.

A N D R É L U I Z D A S I L V A M O U R A

Rio de Janeiro

2007

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2

André Luiz da Silva Moura

ADIÇÃO NUCLEOFÍLICA DIASTEREOSSELETIVA A IMINAS E NITROOLEFINAS QUIRAIS ORIUNDAS DE α-AMINOÁCIDOS NATURAIS: SÍNTESE DO ÁCIDO-(2R,3S)-2-NITROISOPROPIL-3-N,N-DIBENZILAMINO-4-FENILBUTANÓICO.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Química de Produtos Naturais, junto ao Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais (NPPN) da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Doutor em Ciências.

Orientadora: Profª. Drª. Vera Lúcia Patrocinio Pereira.

Rio de Janeiro

2007

3

Ficha Catalográfica

Moura, André Luiz da Silva Adição nucleofílica diastereosseletiva a iminas e nitroolefinas quirais oriundas de α-aminoácidos naturais. Síntese do Ácido-(2R,3S)-2-nitroisopropil-3-N,N-dibenzilamino-4-fenilbutanóico. Rio de Janeiro, UFRJ, NPPN, 2007, xvi, 231 f. 1. Adição de Michael 4. Síntese de β-aminoácidos-α-substituídos 2. Nitroolefinas deficientes de elétrons 5. Nitrodiaminas quirais 3. Aldiminas quirais 6. Reação de Nef

Tese: Doutor em Ciências I – Universidade Federal do Rio de Janeiro Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais II – Título

4

A todos aqueles que me apoiaram e, de alguma forma, contribuíram para que este

trabalho fosse possível.

5

Agradecimentos

• À Professora Dra. Vera Lúcia Patrocinio Pereira, por todos estes dez anos de

convívio. • Ao amigo Leandro Lara de Carvalho, pelo apoio inestimável durante estes anos de

LASESB. • Aos companheiros do LASESB pela convivência. • À Central Analítica do NPPN e demais funcionários. • Ao CNPq pelo apoio financeiro. • A Daniel Macedo.

6

“La creación sigue incesantemente por medio del hombre. Pero el hombre no crea: descubre.”

Antoni Gaudí.

“Le hasard ne favorise que les esprits préparés.”

Louis Pasteur.

"Der erste Trunk aus dem Becher der Naturwissenschaft macht atheistisch; aber auf dem Grund des Bechers wartet Gott."

“Natural science does not simply describe and explain nature; it is part of the interplay between nature and ourselves; it describes nature as exposed to our method of questioning.”

Werner Heisenberg.

"Não quero ter a terrível limitação de quem vive apenas do que é passível de fazer sentido. Eu não: quero é uma verdade inventada."

Clarice Lispector.

i

SUMÁRIO

Lista de abreviaturas e fórmulas químicas...................................................................v

Índice de Esquemas e/ou Esquemas/Tabela................................................................vii

Índice de Esquemas retrossintéticos.............................................................................ix Índice de Quadros............................................................................................................x Índice de Figuras ............................................................................................................x

Índice de Espectros e Cromatogramas.........................................................................xi

RESUMO...........................................................................................................................xv

ABSTRACT .....................................................................................................................xvi

1. INTRODUÇÃO.

1.1 Nitroalcanos: Características gerais, ocorrência natural e atividade biológica, métodos de preparação e versatilidade sintética

1.1.1 - Características gerais...........................................................................................1 1.1.2 - Ocorrência natural e atividade biológica.............................................................2 1.1.3 - Métodos de preparação........................................................................................4 1.1.4 - Versatilidade sintética.........................................................................................5 1.2 Iminas: Características gerais e reatividade, métodos de preparação e adição

nucleofílica de nitroalcanos a iminas 1.2.1 - Características gerais e reatividade.....................................................................6 1.2.2 - Métodos de preparação......................................................................................10 1.2.3 - Adição nucleofílica de nitroalcanos a iminas – Reação de aza-Henry..............11 1.2.3.1 - Versão estereosseletiva da reação de aza-Henry...............................................14 1.2.3.1.1 - Utilização de catalisadores organometálicos..................................................14 1.2.3.1.2 - Utilização de catalisador orgânico.................................................................17 1.2.3.1.3 - Utilização da metodologia chiron approach..................................................20 1.3 Nitroolefinas: Características gerais, métodos de preparação e adições conjugadas

estereosseletivas a nitroolefinas 1.3.1 - Características gerais.........................................................................................24 1.3.2 - Métodos de preparação......................................................................................26 1.3.3 - Adições conjugadas estereosseletivas a nitroolefinas.......................................29 1.3.3.1- Adição de Michael enatiosseletiva empregando aditivos ou catalisadores enantiopuros.....................................................................................................................29 1.3.3.1.1 - Utilização de organocatalisador.....................................................................29 1.3.3.1.2 - Utilização de catalisador organometálico......................................................32 1.3.3.2- Adição de Michael enantiosseletiva empregando nucleófilos quirais...............35

ii

1.3.3.4- Adição de Michael diastereosseletiva controlada pelo substrato (metodologia chiron approach).............................................................................................................37 1.4 β-aminoácidos: Ocorrência natural e atividades biológicas, principais métodos de

obtenção 1.4.1 - Ocorrência natural e atividades biológicas........................................................39 2. OBJETIVOS .................................................................................................................42 3. ESTRATÉGIA SINTÉTICA..............................................................................................43 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO.........................................................................................45 5. CONCLUSÃO................................................................................................................72 6. MATERIAIS E MÉTODOS..............................................................................................74 7. PARTE EXPERIMENTAL...............................................................................................76 7.1) Síntese dos ésteres 85a-d.........................................................................................76 7.1.1) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-4-metilpentanoato de benzila (85c)..............76 7.1.2) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-3-metilbutanoato de benzila (85d)...............79 7.1.3) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-3-fenilpropanoato de benzila (85b)..............84 7.1.4) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilaminopropanoato de benzila (85a)..........................87 7.2) Síntese dos álcoois 86a-d ........................................................................................91 7.2.1) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-4-metil-1-pentanol (86c)..............................90 7.2.2) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-3-metil-1-butanol (86d)...............................93 7.2.3) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilaminopropanol (86a)...............................................98 7.2.4) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-3-fenil-1-propanol (86b)............................103 7.3) Síntese dos aldeídos 87a-d ....................................................................................107 7.3.1) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-4-metilpentanal (87c).................................107 7.3.2) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilaminopropanal (87a).............................................109 7.4) Síntese dos nitroálcoois 92a-d...............................................................................111 7.4.1) Síntese do (2R,3S)-1-nitro-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-2-butanol (92b).........111 7.4.2) Síntese do (2R,3S)-1-nitro-3-N,N-dibenzilamino-2-butanol (92a).....................116 7.4.3) Síntese do (3R,4S)-2-nitro-4-N,N-dibenzilamino-3-pentanol (92c)....................120 7.4.4) Síntese do (3R,4S)-2-nitro-4-N,N-dibenzilamino-6-metil-3-eptanol (92d).........124 7.5) Síntese das iminas 88a-d........................................................................................129 7.5.1) Síntese da (2S)-N,N-dibenzil-4-metil-1-N-benzilpentanaldimina (88c)..............129 7.5.2) Síntese da (2S)-N,N-dibenzil-3-fenil-1-N-benzilpropanaldimina (88b)..............131

iii

7.6) Síntese das nitroolefinas 93a,b...............................................................................135 7.6.1) Síntese do (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (93a)...........................135 7.6.2) Síntese do (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobuteno (93b)...............142 7.7) Síntese do 2-hidroxi-2-metilnitropropano (90) .....................................................148 7.8) Síntese do nitrobutano............................................................................................152 7.9) Procedimento geral para as reações de adição de nitroalcanos às iminas 88a-d...156 7.9.1) Síntese do (2R,3S)-2-N-benzilamino-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexano (89a)...............................................................................................................................157 7.9.2) Síntese do (3R,4S)-3-N-benzilamino-4-N,N-dibenzilamino-2-nitroeptano (89b)..............................................................................................................................162 7.9.3) Síntese do (4S,5S)-3-nitro-4-N-benzilamino-5-N,N-dibenzilamino-7-metiloctanoato de metila (89c)......................................................................................166 7.9.4) Síntese do (4R,5S)-2,7-dimetil-3-nitro-4-N-benzilamino-5-N,N-dibenzilamino-2-octanol (89d)..................................................................................................................171 7.9.5) Síntese do (2R,3S)-2-N-benzilamino-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobutano (89e)...............................................................................................................................176 7.9.6) Síntese do (2R,3S)-2-N-benzilamino-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobutano (89f)...............................................................................................................................179 7.9.7) Síntese do (2S,3R)-1-fenil-2-N,N-dibenzilamino-3-N-benzilamino-4-nitroeptano (89g)...............................................................................................................................184 7.10) Procedimento geral para a síntese das nitroazidas 94b e 94e..............................188 7.10.1) Síntese do (2R,3S)-2-azido-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobutano (94e)...............................................................................................................................188 7.10.2) Síntese do (2R,3S)-2-azido-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobutano (94b)............194 7.11) Procedimento geral para a síntese dos nitroéteres 94a e 94d...............................197 7.11.1) Síntese do (2R,3S)-2-metoxi-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobutano (94a).........199 7.11.2) Síntese do (2R,3S)-2-metoxi-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobutano (94d)..............................................................................................................................199 7.12) Síntese das dinitroaminas 94c e 94f (Procedimento I).........................................203 7.12.1) Síntese do (2S,3S)-1-fenil-2-N,N-dibenzilamino-3-nitrometil-4-metil-4-nitropentano (94f)..........................................................................................................203

iv

7.12.2) Síntese do (3S,4S)-2-metil-3-nitrometil-4-N,N-dibenzilamino-2-nitropentano (94c)...............................................................................................................................208 7.13) Síntese da dinitroamina 94f (Procedimento II)....................................................215 7.13.1) Síntese do (2S,3S)1-fenil-2-N,N-dibenzilamino-3-nitrometil-4-metil-4-nitropentano (94f)..........................................................................................................215 7.14) Síntese do (3S)-dibenzilamino-4-fenil-2-metilen-butanonitrila (94g).................216 7.15) Síntese do β-aminoácido 95f: Ácido-(2R,3S)-2-nitroisopropil-3-N,N-dibenzilamino-4-fenilbutanóico.....................................................................................220 7.16) Síntese do β-aminoácido 95d: Ácido-(2R,3S)-2-metoxi-3,3-N,N-bibenzilamino-4-fenilbutanóico................................................................................................................225 REFERÊNCIAS................................................................................................................227

v

Lista de abreviaturas e fórmulas químicas

AcOEt Acetato de etila

BuLi Butil lítio

CAN Nitrato cérico amoniacal

cat. Catalítico

CG/EM Cromatografia gasosa acoplada à Espectrometria de massas

cols. Colaboradores

DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecen-7-eno

DMF Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

d Sinal duplo

dd Duplo sinal duplo

ddd Duplo sinal duplo duplo

dq Duplo sinal quádruplo

e.d. Excesso diastereoisomérico

e.e. Excesso enantiomérico

h Hora

HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência

Hz Hertz

IV Infravermelho

J Constante de acoplamento

m Sinal múltiplo

MeOLi Metóxido de lítio

vi

min Minuto

μ Momento de dipolo

Nu Nucleófilo

PMP para-metoxifenila

pTsOH Ácido para-toluenossulfônico

q Sinal quádruplo

r.d. Razão diastereoisomérica

rend. Rendimento

RMN 13C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13

RMN 1H Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio

[α]D25 Rotação óptica específica medida na raia D do sódio a 25oC.

sl Sinal largo

solv. Solvente

t Sinal triplo

t.a. Temperatura ambiente

TBAF Fluoreto de tetrabutilamônio

TBDMS t-butildimetilsilano

TEA Trietilamina

THF Tetraidrofurano

UV Ultravioleta

vii

Índice de Esquemas e/ou Esquemas/Tabela

Esquema 1: Formação do ânion 1-nitropropano estabilizado por estruturas de

ressonância.........................................................................................................................1

Esquema/Tabela 2: Reações de obtenção de nitroalcanos..............................................4

Esquema 3: Reação secundária de formação de azaenolatos promovida pelo uso de

reagentes organometálicos.................................................................................................8

Esquema 4: Formação da imina 2 através da adição de benzilamina ao aldeído quiral

1.......................................................................................................................................10

Esquema 5: Formação de iminas cíclicas 6 a partir da reação de aza-Wittig................10

Esquema/Tabela 6: Síntese de iminas com o emprego de microondas e do catalisador

sólido Envirocat EPZG®..................................................................................................11

Esquema 7: Adição de ânions nitronatos a N-(p-metoxibenzil)-iminas. Síntese de 1,2-

diaminas 9a-d..................................................................................................................13

Esquema/Tabela 8: Adição de nitrometano às N-fosfinoiliminas 12a-d na presença de

catalisador heterobimetálico 13.......................................................................................14

Esquema/Tabela 9: Adição de nitroalcanos ao α-iminoéster N-protegido 15 na

presença do catalisador organometálico 17.....................................................................15

Esquema/Tabela 10: Síntese das nitroaminas 20a-d através de catálise

organometálica.................................................................................................................17

Esquema/Tabela 11: Adição de nitrometano às N-fosfonoiliminas 21a,b e 22a-c.......18

Esquema/Tabela 12: Síntese das nitroaminas 27a-e através da reação de aza-Henry

catalisada pela tiouréia 26................................................................................................19

Esquema 13: Adição do sililnitronato 29 à N-PMP-N,N-dibenzilfenilalaninaldimina

28.....................................................................................................................................20

Esquema 14: Redução da nitrodiamina 30 às triaminas 31a,b.......................................21

Esquema 15: Obtenção das α-amidoalquilfenilsulfonas 33a,b a partir do (R)-

gliceraldeídoacetonídeo...................................................................................................22

Esquema 16: Obtenção das 1,2 nitroaminas N-protegidas 35a,b...................................22

Esquema/Tabela 17: Síntese das 3-nitropirrolidinas-2-substituídas 40a-d...................23

Esquema 18: Adição conjugada de espécieis nucleofílicas a nitroolefinas...................24

Esquema 19: Reação de Diels-Alder empregando o nitroestireno como dienófilo........25

Esquema 20: Reação de Diels-Alder empregando nitroolefina 43 como heterodieno...26

Esquema 21: Formação de nitroolefinas a partir de nitroálcoois...................................27

viii

Esquema/Tabela 22: Síntese das nitroolefinas 47a-e a partir da desidratação dos

nitroálcoois 46a-e............................................................................................................27

Esquema/Tabela 23: Síntese de nitroolefinas 49a-e empregando zeólitas....................28

Esquema 24: Adição de Michael estereosseletiva utilizando β-cetoésteres-γ,δ-

insaturados 50a-d na presença da tiouréia 51 como catalisador.....................................29

Esquema 25: Análise retrossintética da síntese total da (-)-Epibatidina........................30

Esquema/Tabela 26: Adição conjugada de 2-nitropropano a derivados de nitroestirenos

59a – k mediada por catalisador quiral 60 derivado de alcalóides da Cinchona sp........31

Esquema 27: Obtenção de substâncias 1,3-dinitradas 64 e 65a-e utilizando o catalisador

organometálico 62.........................................................................................33

Esquema 28: Obtenção da tiouréia 67 a partir da substância 1,3-dinitrada 65a...........33

Esquema 29: Síntese do (+)-Ibuprofen...........................................................................34

Esquema 30: Adição de enolato do (S)-ácido mandélico 71 ao nitroestireno................35

Esquema 31: Obtenção da lactama 73 através da redução do grupamento nitro seguida

de aminólise do acetal 72a...............................................................................................35

Esquema 32: Síntese de α-aminoácidos 77a-d a partir da adição da (R)-4-fenil-2-

oxazolidinona a nitroolefinas aquirais 74a-d..................................................................36

Esquema/Tabela 33: Adição conjugada de reagentes organometálicos às nitroolefinas

78 e 80.............................................................................................................................37

Esquema/Tabela 34: Adição conjugada de reagentes organometálicos funcionalizados

à nitroolefina 82...............................................................................................................38

Esquema 35: Síntese dos ésteres N,N-dibenzilbenzílicos 85a-d oriundos dos

aminoácidos naturais 84a-d.............................................................................................45

Esquema 36: Redução dos ésteres perbenzilados 85a-d................................................46

Esquema 37: Oxidação de Swern de 86a-d....................................................................46

Esquema 38: Síntese das N,N-dibenzil-N-benzilaldiminas 88a-d..................................47

Esquema/Tabela 39: Diastereosseletividade da adição de ânions nitronatos às

aldiminas quirais enantiopuras 88a-d..............................................................................48

Esquema 40: Tentativas de N-proteção da amina secundária 89a.................................51

Esquema 41: Tentativa de acetilaçao da nitrodiamina 89e e geração da nitroolefina 93a

por eliminação.................................................................................................................52

Esquema 42: Tentativa de desnitração da nitrodiamina 89g..........................................52

Esquema 43: Possibilidade de cristalização através de derivatização da amina

secundária 89a.................................................................................................................53

ix

Esquema/Tabela 44: Síntese diastereosseletiva dos nitroálcoois 92a-d........................54

Esquema 45: Obtenção dos nitroálcoois 92a-c via metodologia de Hanessian.............55

Esquema 46: Síntese das nitroolefinas quirais 94a-b.....................................................56

Esquema/Tabela 47: Adição conjugada diastereosseletiva de variados nucleófilos às

nitroolefinas quirais 94a-b...............................................................................................58

Esquema 48: Adição conjugada do ânion cianeto a 93b, seguida de eliminação de

ácido nitroso....................................................................................................................61

Esquema 49: Reatividade de ânions nitronatos como espécies 1,3-dipolares................62

Esquema 50: Adição de 2-nitropropano à nitroolefina 93a: Obtenção majoritária de um

provável produto de cicloadição [3 + 2] (100) segundo análise de CG/EM, RMN de 1H

e IV..................................................................................................................................63

Esquema 51: Justificativa de quebra para a formação do fragmento m/z = 224 no

Espectro 101....................................................................................................................64

Esquema 52: Formação do produto de cicloadição 1,3-dipolar 100 através da

aproximação exo e ataque pela face Re-Re do dipolarófilo 93a......................................65

Esquema/Tabela 53: Síntese do β-aminoácido 95f por vários metodologias da reação

de Nef..............................................................................................................................67

Esquema 54: Mecanismo proposto por Criegee da reação de ozonólise frente a olefinas

substituídas......................................................................................................................68

Esquema 55: Proposta mecanística para a ozonólise do sal de nitronato 105 proveniente

da dinitroamina 94f..........................................................................................................69

Esquema 56: Ozonólise de olefinas mono-substituídas gerando ésteres metílicos........70

Esquema 57: Obtenção do β-aminoácido 95d................................................................71

Índice de Esquemas retrossintéticos

Esquema retrossintético 1: Obtenção diastereosseletiva das nitroaminas 89a-g a partir

da adição de nitroalcanos às iminas 88a-c oriundas de L-aminoácidos naturais............43

Esquema retrossintético 2: Obtenção diastereosseletiva do β-aminoácido-α-

substituído 95a-g.............................................................................................................44

x

Índice de Quadros

Quadro 1: Algumas substâncias naturais portadoras do grupamento nitro e sua

atividade biológica.............................................................................................................2

Quadro 2: Algumas drogas sintéticas que portam o grupo nitro em sua estrutura..........3

Quadro 3: Alguns nitroalcanos comerciais e seus respectivos preços.............................4

Quadro 4: Eletrofilicidade de iminas comparada a aldeídos e cetonas............................7

Quadro 5: Exemplos de iminas N-ativadas......................................................................9

Quadro 6: Incorporação da β-Alanina na estrutura do (R)-(+)-Ácido Pantotênico........39

Quadro 7: Alguns produtos naturais com atividade biológica que exibem em sua

estrutura um β-aminoácido..............................................................................................41

Índice de Figuras

Figura 1: Formação do ânion nitronato a partir do nitroetano tratado com base.............1

Figura 2: Conversão do grupo nitro para diversas funcionalidades.................................5

Figura 3: Obtenção de substâncias aminadas a partir da adição nucleofílica a iminas....6

Figura 4: Reatividade das iminas frente a uma adição nucleofílica na presença de

reagente organometálico....................................................................................................8

Figura 5: Obtenção de 1,2-diaminas e α-aminoácidos a partir de iminas N-

protegidas.........................................................................................................................12

Figura 6: Modelo de estado de transição em cadeira para a catálise enantiosseletiva

empregando 17................................................................................................................16

Figura 7: Abstração do hidrogênio α-nitro pelo catalisador tiouréia 25.......................19

Figura 8: Energias das estruturas de transição otimizadas através do método semi-

empírico PM3 levando aos nitroderivados A [(S,S)-35a] e B [(S,R)-35a]......................23

Figura 9: Possibilidades estruturais de β-aminoácidos acíclicos e cíclicos....................40

Figura 10: Classificação de β-aminoácidos segundo Seebach.......................................40

Figura 11: Modelo de estado de transição de Felkin-Ahn para o ataque nucleofílico de

ânions nitronatos à leucinaldimina 88d...........................................................................50

Figura 12: Projeções de Newman para o ataque nucleofílico de nitronatos aos aldeídos

87a-b................................................................................................................................56

Figura 13: a) Representação da formação de espécie 1,3-dipolo; b) Faces

diastereotópicas da nitroolefina 93a (dipolarófilo).........................................................63

xi

Figura 14: Modelo de estado de transição de Felkin-Ahn para o ataque nucleofílico de

variados nucleófilos à nitroolefina 93b...........................................................................66

Índice de Espectros e Cromatogramas

Espectro 1: RMN de 1H de 85c......................................................................................77

Espectro 2: RMN de 13C de 85c.....................................................................................78

Espectro 3: RMN de 1H de 85d......................................................................................80

Espectro 4: RMN de 13C de 85d.....................................................................................81

Espectro 5: APT de 85d.................................................................................................82

Espectro 6: Infravermelho de 85d..................................................................................83

Espectro 7: RMN de 1H de 85b......................................................................................85

Espectro 8: RMN de 13C de 85b.....................................................................................86

Espectro 9: RMN de 1H de 85a......................................................................................88

Espectro 10: RMN de 13C de 85a...................................................................................89

Espectro 11: RMN de 1H de 86c....................................................................................91

Espectro 12: RMN de 13C de 86c...................................................................................92

Espectro 13: RMN de 1H de 86d....................................................................................94

Espectro 14: RMN de 13C de 86d...................................................................................95

Espectro 15: APT de 86d...............................................................................................96

Espectro 16: Infravermelho de 86d................................................................................97

Espectro 17: RMN de 1H de 86a....................................................................................99

Espectro 18: RMN de 13C de 86a.................................................................................100

Espectro 19: APT de 86a.............................................................................................101

Espectro 20: Infravermelho de 86a..............................................................................102

Espectro 21: RMN de 1H de 86b..................................................................................104

Espectro 22: RMN de 13C de 86b.................................................................................105

Espectro 23: APT de 86b.............................................................................................106

Espectro 24: RMN de 1H de 87c..................................................................................108

Espectro 25: RMN de 1H de 87a..................................................................................110



Espectro 28: APT de 92b.............................................................................................114

Espectro 29: Infravermelho de 92b..............................................................................115

xii



Espectro 32: APT de 92a..............................................................................................119


Espectro 34: RMN de 13C de 92c.................................................................................122

Espectro 35: APT de 92c..............................................................................................123

Espectro 36: RMN de 1H de 92d..................................................................................125

Espectro 37: RMN de 13C de 92d.................................................................................126

Espectro 38: APT de 92d.............................................................................................127

Espectro 39: Infravermelho de 92d..............................................................................128




Espectro 43: APT de 88b.............................................................................................134



Espectro 46: APT de 93a..............................................................................................138

Espectro 47: Fragmentograma de 93a..........................................................................140




Espectro 51: APT de 93b.............................................................................................145

Espectro 52: Fragmentograma de 93b..........................................................................146


Espectro 54: RMN de 1H de 90....................................................................................149

Espectro 55: RMN de 13C de 90...................................................................................150

Espectro 56: Infravermelho de 90................................................................................151

Espectro 57: RMN de 1H do nitrobutano.....................................................................153

Espectro 58: Fragmentograma do nitrobutano.............................................................154

Espectro 59: Infravermelho do nitrobutano.................................................................155



Espectro 62: APT de 89a..............................................................................................160


xiii



Espectro 66: Expansão do espectro 65.........................................................................165


Espectro 68: RMN de 13C de 89c.................................................................................168

Espectro 69: APT de 89c..............................................................................................169

Espectro 70: Infravermelho de 89c..............................................................................170



Espectro 73: APT de 89d.............................................................................................174


Espectro 75: RMN de 1H de 89e..................................................................................177

Espectro 76: RMN de 13C de 89e.................................................................................178

Espectro 77: RMN de 1H de 89f...................................................................................180

Espectro 78: RMN de 13C de 89f..................................................................................181

Espectro 79: APT de 89f..............................................................................................182

Espectro 80: Infravermelho de 89f...............................................................................183

Espectro 81: RMN de 1H de 89g..................................................................................185

Espectro 82: RMN de 13C de 89g.................................................................................186

Espectro 83: APT de 89g..............................................................................................187

Espectro 84: RMN de 1H de 94e..................................................................................189

Espectro 85: APT de 94e..............................................................................................190

Espectro 86: Infravermelho de 94e..............................................................................191

Espectro 87: Fragmentograma do diastereoisômero majoritário de 94e......................193







Espectro 94: RMN de 1H de 94f...................................................................................204

Espectro 95: RMN de 13C de 94f..................................................................................205

Espectro 96: APT de 94f..............................................................................................206

Espectro 97: Infravermelho de 94f...............................................................................207

xiv

Espectro 98: RMN de 1H de 95c e provável produto de cicloadição 100....................209

Espectro 99: Expansão do espectro 98.........................................................................210

Espectro 100: Fragmentograma do possível produto de cicloadição1,3-dipolar.........212

Espectro 101: Fragmentograma de 94c........................................................................213

Espectro 102: Infravermelho de 94c e produto de cicloadição....................................214

Espectro 103: RMN de 1H de 94g................................................................................217

Espectro 104: RMN de 13C de 94g...............................................................................218

Espectro 105: Infravermelho de 94g............................................................................219

Espectro 106: APT de 95f............................................................................................223

Espectro 107: Infravermelho de 95f.............................................................................224

Espectro 108: APT de 95d...........................................................................................226

Cromatograma 1: Nitroolefina 93a.............................................................................133

Cromatograma 2: Identificação dos dois diastereoisômeros de 94e...........................192

Cromatograma 3: : Indicação de produto majoritário diferente de 94c......................211

xv

RESUMO

Moura, André Luiz da Silva. Adição nucleofílica diastereosseletiva a iminas e nitroolefinas quirais oriundas de α-aminoácidos naturais. Síntese do Ácido-(2R,3S)-2-nitroisopropil-3-N,N-dibenzilamino-4-fenilbutanóico. Rio de Janeiro, 2007. Tese (Doutorado em Química de Produtos Naturais) – Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2007. A diastereosseletividade da reação de adição nucleofílica de diversos ânions nitronatos às aldiminas quirais enatiomericamente enriquecidas sintetizadas a partir de α-aminoácidos naturais como L-valina, L-leucina, L-alanina e L-fenilalanina foi investigada. Os ânions nitronatos foram gerados a partir dos nitroalcanos correspondentes na presença da resina básica Amberlist A-21 sem solvente.

Um outro parâmetro investigado por nós consisitiu na utilização de nitroalcanos volumosos, sintetizados em nosso grupo de pesquisa, e sua influência na diastereosseletividade desta reação. As correspondentes nitrodiaminas oriundas da reação de aza-Henry foram obtidas com rendimentos químicos que variaram na faixa de moderados (55-81%) e os excessos diastereoisoméricos obtidos variaram de moderados a bons (66-80%). Adicionalmente, não foi observado sinal de racemização ou de outras reações secundárias. Aumentando o escopo do estudo da diastereosseletividade de adições nucleofílicas a eletrófilos quirais oriundos de α-aminoácidos naturais, foram sintetizadas nitroolefinas quirais deficientes de elétrons, até então inéditas na literatura, a partir da L-alanina e L-fenilalanina, onde foram empregadas no estudo da adição de conjugada de variados nucleófilos. Diversas condições reacionais como base, tempo, solvente e temperatura foram estudadas. Foram obtidos os adutos em uma faixa de rendimento químico moderado (58 a 77%) e os excessos diastereoisoméricos variaram de baixos a bons (38 a 86%). Não foi observado sinal de racemização nestas reações, embora em um único caso, nós constatamos a ocorrência de uma reação de cicloadição [3 + 2] que ocorrera em concomitância com adição conjugada. Adicionalmente, estendemos a aplicação desta nova metodologia para a síntese de β-aminoácidos, onde variados métodos para a reação de Nef também foram investigados.

xvi

ABSTRACT Moura, André Luiz da Silva. Diastereoselective nucleophilic addition to chiral imines and nitroolefins from natural α-amino acids. Synthesis of (2R,3S)-2-nitroisopropyl-3-N,N-dibenzylamino-4-phenylbutanoic acid. Rio de Janeiro, 2007. Tese (Doutorado em Química de Produtos Naturais) – Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2007.

The nucleophilic addition of several nitronate anions to chiral enantiomeric enriched aldimines synthetized from natural α-amino acids such as L-valine, L-leucine, L-alanine and L-phenylalanine had its diastereoselectivity investigated. The nitronate anions were generated from corresponding nitroalkanes in presence of basic resin Amberlyst A-21 neat.

Another analyzed parameter has consisited on the use of bulky nitroalkanes, produced by our research group, and its influence on the diastereoselectivity of this reaction. The corresponding nitrodiamines afforded by aza-Henry reaction were synthetized with moderated yields (55-81%) and diastereomeric excess have ranged from moderated to good (66-88%). Additionally, it was not observed any sign of racemization or side reactions. Aiming to increase the scope of the study on diastereoselective nucleophilic additions to chiral eletrophiles furnished from natural α-amino acids, chiral electron-deficient nitroolefins were synthetized, hitherto unknown in literature, from L-alanine e L-phenylalanine, where they were employed as Michael acceptors in the study of conjugate additions of several nucleophiles. Several reactional conditions, namely base, time, solvent and temperature were studied. The Michael adduts were obtained with moderated to good yields (58-77%) and diastereomeric excess have ranged from low to good (38-86%). Once it was not observed any sign of racemization in these reactions, although, in a single case, we have noticed the occurence of [3 + 2] cycloaddition reaction, which had carried out concurrently with desired conjugate addition.

Furthermore, we have extended the application of this novel methodology to the synthesis of β-amino acids, where we have been investigating various methods to accomplish the Nef reaction.

1

1. INTRODUÇÃO.

1.5 Nitroalcanos: Características gerais, ocorrência natural e atividade biológica,

métodos de preparação e versatilidade sintética.

1.5.1 - Características gerais.

O interesse em nitroalcanos vem aumentando significativamente durante os

últimos anos devido à melhoria de métodos de preparação e interconversão do

grupamento nitro em outras funcionalidades, tais como: aminas, álcoois, substâncias

carboniladas entre outras.1a,b Assim sendo, nitroalcanos são importantes e versáteis

intermediários sintéticos, extremamente úteis no processo de formação de ligação C-C.2

A propriedade físico-química mais importante dos nitroalcanos consiste na alta

acidez dos hidrogênios na posição α ao grupamento nitro. O pKa destes hidrogênios

apresenta-se na faixa de 7,8 a 10 em água. Tal acidez é justificada pelo fato de que o

carbânion gerado é muito estabilizado devido à deslocalização de carga pela estrutura,

através das formas canônicas de ressonância. Veja Figura 1 a seguir:

H C

H

H

C

H

H

N

O-

O

H C

H

H

C

H

N

O-

O

:BBase

H C

H

H

C

H

N

O-

O-

Formas canônicas de ressonância do ânion nitronatoNitroetanopΚa = 8,5Ácido forte Base cojugada estável

Facilidade de formação Estabilidade alta

+ + +

Figura 2: Formação do ânion nitronato a partir do nitroetano tratado com base.

O 1-nitropropano, por exemplo, exibe relativa acidez (pKa = 7,8), visto que, em

água, apresenta-se parcialmente ionizado. Veja Esquema 1 a seguir:

+N

H H

H2O

O

O- +N_

H

O

O-

+N_

H

O-

O+NO-

O-

1-nitropropano

H3O+

ânion nitronato(1-propilnitronato)

+

Esquema 1: Formação do ânion 1-propilnitronato estabilizado por estruturas de ressonância.

2

Devido à sua alta acidez, nitroalcanos primários ou secundários, quando tratados

com uma espécie fracamente básica são transformados nos seus respectivos ânions.

Estes têm sido empregados como nucleófilos seletivos em variadas reações de adição

nucleofílica, por exemplo, reação de Henry (ou nitroaldólica), reação de Michael,

reação de imino-Henry. Exemplos destas reações serão abordados posteriormente.

1.5.2 - Ocorrência natural e atividade biológica.

Nitrocompostos, tais como nitroalcanos, nitroalcenos e nitroaromáticos, fazem

parte de uma classe de substâncias que é escassamente distribuída na natureza. Os

poucos exemplos que ocorrem naturalmente exibem uma variada atividade biológica.

Alguns destes exemplos estão mostrados no Quadro 1 a seguir:

O2N

O2N

OH

OH

NHCOCHCl2

Cloranfenicol - isolado de Streptomyces venezuelae -utilizado em infecções causadas por H. influenza (conjuntivite bacteriana e febre tifóide).3

(1E)-1-nitro-1-pentadeceno - Substância de defesade cupins.3

HO NO2

O

Ácido 3-nitropropanóico - veneno isoladode plantas e fungos.5

OHO

HO

HOH2C

OH

O NO2

Miserotoxina - presente emforraginosas e causa envenenamento de animais.3

NO2

(1E, 1Z)-nitroetenilbenzeno - isolado de Eucondylodesmus elegans - exibe atividade antipredatória.4

Quadro 1: Algumas substâncias naturais portadoras do grupamento nitro e suas atividades biológicas. Por outro lado, existem várias substâncias sintéticas com atividade biológica que

também portam o grupamento nitro em sua estrutura, veja Quadro 2 a seguir:

3

O

NSNN

O2N

OO2NN N

N

O

O HH

H Ranitidina - antagonistas de receptores H2 - inibem a secreçãom de ácido gástrico.6

Nitrofurantoína - nitrofurano sintético usado na prevenção e tratamento de infecções das vias urinárias.6

O2N

HO

N

H

N

H

Oxamniquina - exibe atividade esquistosomicida.6

N N OH

NO2Metronidazol - exibe atividade antibacteriana e antiprotozoária.6

NN

N N

SN

N

O2N

HAzatioprina - agente imunossupressivo.6

NO2

HN

CO2CH3H3CO2C

Nifedipina - atua como vasodilatador.6

Quadro 2: Algumas drogas sintéticas que portam o grupo nitro em sua estrutura. 1.5.3 – Métodos de preparação.

Em contraste com a nitração de hidrocarbonetos aromáticos, alcanos são inertes

aos agentes nitrantes convencionais sob condições brandas. A nitração em fase gasosa é

utilizada em processos industriais na produção de nitrometano, nitroetano, 1-

nitropropano, 2-nitropropano, 1-nitrobutano e 2-nitrobutano.1a Embora este seja um

importante método de preparação de nitroalcanos, ele não é prático para preparação em

laboratórios de pesquisa. Foram desenvolvidos, então, diferentes métodos para sintetizá-

los. Os principais baseiam-se em processos oxidativos, em reações de substituição e

reações de nitração direta de alcanos. Apesar dos variados métodos de preparação,

alguns deles apresentam pouca reprodutibilidade, baixos rendimentos químicos e

condições reacionais bastante específicas, de modo que pequenas variações na estrutura

do substrato podem proporcionar resultados diferentes daqueles esperados. O

4

Esquema/Tabela 2 abaixo mostra algumas das principais reações para a síntese de

nitroalcanos.

Reação Formal Condições Reacionais Rendimento (%) Referência

a HNO3 / 400oC 50 -70 7

b

O O / acetona

80 - 90 8

c NaNO2 / DMSO / t.a. 70 - 75 9

d NaBO3 . 4H2O / AcOH / 55 -

65°C

50 - 65 10

Esquema/Tabela 2: Reações de obtenção de nitroalcanos.

Nitroalcanos de estrutura simples, como nitrometano, nitroetano e 2-

nitropropano são obtidos comercialmente a baixo custo,11 por outro lado, outras

substâncias nitradas de estrutura mais complexas têm maior custo, como o ácido-3-

nitropropiônico e o nitroacetato de etila. Veja Quadro 3 a seguir:

CH3NO2 Nitrometano

NO2NO2

O2N OH

O

O2N

OEt

O

1L - U$ 47.30Nitroetano

100g - U$ 16.90 2-Nitropropano 2L- U$ 27.30

Ácido 3-nitropropanóico5g - U$ 102.50

Nitroacetato de etila 5g - U$ 42.50

Quadro 3: Alguns nitroalcanos comerciais e seus respectivos preços.

R NO2 R NH2

R X

R NOH

( a) Nitração

( b)

( c) Substituição

(d)

OxidaçãoOxidação

R H

H H

Cl, Br, I.

5

1.5.4 - Versatilidade sintética.

O grupo nitro é particularmente versátil em síntese orgânica, portanto, os

derivados de nitroalcanos podem ser transformados em uma grande variedade de

moléculas com distintas funcionalidades.3 Veja Figura 2 abaixo:

R1R3

R2

O

R1 R3

NH2R2

R1 R3

HR2

CN

R1

R2

R1R3

R2

NOH

R1OH

R2

O

R1H

R2

O

R1 R3

NO2R2

Figura 2: Conversão do grupo nitro para diversas funcionalidades.

Assim, podemos ter um nitro primário sendo transformado em nitrila,12

adicionalmente, pode-se ter o carbono α-nitro oxidado à carbonila de aldeído, cetona

ou ácido carboxílico (reação de Nef),13a,b ainda ter o grupo nitro reduzido para produzir

aminas e oximas14a,b e também pode haver a remoção de grupamento nitro secundário

e/ou terciário (desnitração).15 Algumas outras transformações são bastante utilizadas e

exploradas nas mais diversas rotas sintéticas, tornando os nitroalcanos extremamente

úteis em síntese orgânica.

6

1.6 Iminas: Características gerais e reatividade, métodos de preparação e adição nucleofílica de nitroalcanos a iminas.

1.6.1 - Características gerais e reatividade.

Iminas são intermediários sintéticos fundamentais para a obtenção de uma

grande variedade de substâncias nitrogenadas.16 Mais especificamente, substâncias que

exibem em sua estrutura a funcionalidade diamina vicinal têm atraído considerável

atenção de grupos de pesquisa devido ao importante uso como ligantes quirais em

síntese enantiosseletiva,17a,b a elevada atividade biológica em química medicinal18 e por

estarem presentes em produtos naturais biologicamente ativos.19

A adição de nucleófilos ao carbono imínico (C=N) permite um rápido acesso a

substâncias aminadas como mostrada na Figura 3 abaixo:

R R´

NR"

RR´

HNR"

Ar

RR´

HNR"

R M

R´R

HNR"

R

R-M

RR´

HNR"

M

RR´

HNR"

CN

HCN

R

HNR"

R´

O

OR

Ar-M R

RR´

HNR"

H

RR´

HNR"

P

O

OROR

P

O

OROR

H

[H]

44

45

46

47

48

49

50

51

52

Figura 3: Obtenção de substâncias aminadas a partir da adição nucleofílica a iminas.

Quando comparamos aos estudos feitos sobre a ligação dupla C=O, os estudos

sobre a ligação C=N da imina é uma área de estudo pouco explorada. Embora haja

muita similaridade entre a reatividade de ambas, algumas diferenças podem ser

enumeradas:

7

(1) A reatividade de iminas frente a adições nucleofílicas é menor devido à

menor eletrofilicidade do carbono imínico (μ C=N < μ C=O). Veja Quadro 4 abaixo:

R1 R2R1 R2

ON

δC=N << δC=OμC=N<< μC=O

R3

R1 = H, alquil e arilR2 = H, alquilR3 = alquil e aril.

Quadro 4: Eletrofilicidade de iminas comparada a aldeídos e cetonas.

(2) Iminas não são sempre facilmente preparadas, especialmente cetiminas.

Adicionalmente, muitas aldiminas são instáveis.

(3) Aldeídos ou cetonas não têm isômeros geométricos, todavia, em iminas, há a

possibilidade da ocorrência de dois isômeros geométricos, sendo o isômero trans,

geralmente preferido, devido a considerações estereoquímicas.

(4) No caso de iminas alifáticas, que apresentam um hidrogênio na posição α ao

grupo imino, pode haver desprotonação pelo uso de nucleófilos organometálicos (bases

fortes) e reações laterais, como acoplamentos, podem ocorrer. Conseqüentemente, essas

iminas podem ser tautomerizadas a enaminas. Veja Figura 4 a seguir:

8

HR3

N

R2

R1

Nu

NuNu (base forte)

NÃO REAGE

NuR3

NH

R2

R1

HR3

N -

R2

R1

HR3

NR1

AZAENOLATO

HR3

N

R2 R3

NHR1

R2

R1

ACOPLAMENTOR2

RACEMIZAÇÃO

ADUTOImina

Base-H

Figura 4: Reatividade das iminas frente a uma adição nucleofílica na presença de reagente organometálico.

A adição nucleofílica de reagentes organometálicos à ligação dupla C=N é a

principal reação de iminas e consiste em um método para a síntese de aminas primárias

e secundárias. Devido à pobre eletrofilicidade do carbono azometínico, a adição destes

reagentes a iminas é freqüentemente acompanhada de reações de azaenolização. Veja

Esquema 3 abaixo:

Esquema 3: Reação secundária de formação de azaenolatos promovida pelo uso de reagentes organometálicos.

O azaenolato formado pode atacar nucleofilicamente um carbono azometínico,

gerando adutos que se assemelham a uma reação de condensação aldólica.

NR`R

HHN

R`RN

R`R

hidrogênios acídicos

+ R``M

M = metal

- -

azaenolato

9

Para aumentar a utilidade das adições de organometálicos a iminas, muitos

métodos para contornar os problemas de reatividade têm sido explorados, como: (a)

aumento de eletrofilicidade da ligação C=N por N-inserção de grupamentos retiradores

de elétrons20a,b,c ou por N-coordenação com ácidos de Lewis;21 (b) uso de reagentes

organometálicos menos básicos para minimizar a reação de azaenolização.22

Desta forma, com o intuito de aumentar a eletrofilicidade da ligação C=N e,

portanto, minimizar os problemas de baixa reatividade e azaenolização frente às adições

nucleofílicas, a síntese de iminas onde há substituintes retiradores de elétrons acoplados

ao átomo de nitrogênio é freqüentemente relatada na literatura. Veja alguns exemplos de

iminas N-ativadas mostradas no Quadro 5 abaixo.

R1 R2

NP

O

Ph

Ph

R1 R2

N

O

R2

R1 R2

N

Ts

R1 = alquil, ArR2 = H, aquil R1 R2

NSi(Me)3

R1 R2

NBH2

Quadro 5: Exemplos de iminas N-ativadas.

Dentre as iminas N-ativadas, podemos citar como exemplos as N-sililiminas, N-

boriliminas, N-fosfinoiliminas, N-aciliminas e N-tosiliminas. Grande parte destes

métodos, entretanto, é restrita a aldiminas não-azaenolizáveis e, apesar de aumentar

significativamente o rendimento químico nas adições nucleofílicas, requer condições

drásticas para a remoção dos grupos ativantes, o que pode inviabilizar a metodologia de

ativação, dependendo do substrato em questão.23

10

1.6.2 - Métodos de preparação.

Geralmente, iminas são preparadas a partir de uma substância carbonilada, que

pode ser um aldeído ou uma cetona, e uma amina primária na presença de um agente

dessecante. Por exemplo, Cativiela e cols.24 sintetizaram a N-benzilimina 2, em 93% de

rendimento, por tratamento do aldeído 1 com benzilamina, em éter etílico como

solvente e sulfato de magnésio como agente dessecante. Veja Esquema 4 abaixo:

(R)

OBn

BnO

O

BnNH2

MgSO4 / Et2O 3h, 0°C 93%

(S) NBnO

OBn

H

Bn

1 2

Esquema 4: Formação da imina 2 através da adição de benzilamina ao aldeído quiral 1.

Outros métodos de preparação de iminas foram relatados, embora sejam bem menos

utilizados, como, por exemplo, o método desenvolvido por Vaultier e cols.25 que leva à

formação eficiente de iminas cíclicas, intermediários importantes utilizados para a

síntese de alcalóides de estruturas simples ou complexas. Este método, que conduz à

formação destas iminas cíclicas, é conhecido como aza-Wittig. Veja Esquema 5 abaixo:

XR

R`` R`

O

n N3R

R`` R`

O

n Ph3P=NR

R`` R`

O

n

NR

R`

R``

n

NaN3

PPh3- N2

- P(O)Ph3

R= Me, Pr, Ph, ciclopropilaR'= Me, Et, HR''=H, MeX =Br, Cln = 1,2,3,4

78 - 96%3 4 5

6

70 - 83%

Esquema 5: Formação de iminas cíclicas 6 a partir da reação de aza-Wittig.

Inicialmente, a ω-halocetona 3, com variados substituintes, é tratada com azida

de sódio, o que leva à formação da azida correspondente 4. O tratamento desta azida

com um equivalente de trifenilfosfina forneceu um intermediário sintético 5,

equivalente a uma fosforana, onde este é transformado, através de uma reação de aza-

Wittig intramolecular, a uma imina cíclica 6, com rendimento químico na faixa de 70 a

83%.

11

Posteriormente, Varma e cols.26 sintetizaram várias iminas aromáticas 8 sem o uso

de solventes, utilizando Envirocat EPZGR (semelhante à argila montmorilonita) como

catalisador. Veja Esquema/Tabela 6:

R

CHONH2

R

NPh

+ Envirocat EPZGR

microondas7 Anilina 8

R Tempo (min) Rend. (%)

H 1,0 97

o-OH 1,0 92

p-OH 3,0 91

p-Me 2,5 90

p-NMe2 3,0 96

p-OMe 2,5 95

Esquema/Tabela 6: Síntese de iminas com o emprego de microondas e do catalisador sólido Envirocat EPZG®.

Este método faz parte da chamada Química Verde, onde há a preocupação com o

meio ambiente, já que esta reação não utiliza solventes orgânicos, principalmente os

solventes aromáticos, que são geralmente usados para produzir um azeótropo com a

água formada na reação e sua posterior remoção. Adicionalmente, a catálise com esta

fase sólida Envirocat EPZG® não mostrou necessidade de quaisquer agentes

dessecantes.

1.2.3 - Adição nucleofílica de nitroalcanos a iminas - Reação de aza-Henry.

Escolhemos, exclusivamente, relatar os trabalhos onde é feita a adição de ânions

nitronatos a iminas, pois este é um dos pontos estudados desta tese. Todavia, é

imprescindível relatarmos que a grande maioria dos estudos feitos sobre adição

nucleofílica a iminas concentra-se em empregá-las com grupamentos ativadores

apropriados, seja ele acoplado ou coordenado ao átomo de nitrogênio da ligação C=N,

visando, como mostrado anteriormente, aumentar a eletrofilicidade desta referida

ligação frente ao ataque nucleofílico e, também, o emprego de reagentes

12

organometálicos, como nucleófilos mais potentes, o que sugere em contrapartida, o uso

de iminas não propensas à azaenolização.

A reação de aza-Henry, também conhecida como reação de nitro-Mannich,

consiste na adição nucleofílica de ânions nitronatos a iminas, fornecendo substâncias

1,2-nitroaminadas. A versatilidade sintética desta reação reside na formação de ligação

carbono-carbono, bem como na obtenção de importantes intermediários sintéticos,

como, por exemplo, 1,2-nitroaminas e α-aminoácidos. Veja Figura 5 abaixo:

R

N

GP

+NO2

R' R

HN

GP

R'

NO2

R

NH2

R'

NH2

R

NH2

R'=H

O

OH

Espéciebásica

GP = grupo de proteção

1,2-diaminas

α-aminoácidos

Figura 5: Obtenção de 1,2-diaminas e α-aminoácidos a partir de iminas N-protegidas.

A redução do grupo nitro seguida da desproteção do grupo amino fornece

substâncias com a porção 1,2-diamina. Tais substâncias diaminadas estão presentes em

produtos naturais, são utilizadas em química medicinal e também são ligantes quirais

em catálise enantiosseletiva. Já a oxidação do carbono α-nitro, por intermédio da reação

de Nef, seguida da desproteção do grupo amino, leva à formação de α-aminoácidos, que

desempenham um importante papel como blocos de construção de moléculas

biologicamente ativas.

Existem dois antigos relatos da reação de aza-Henry na literatura, datados de 1946,27a,b

onde 1,2-nitroaminas foram produzidas a partir de aminas primárias e secundárias,

formaldeído e nitroalcanos. Nestes trabalhos, as nitroaminas foram obtidas em baixo

rendimento químico e nada foi dito sobre a diastereosseletividade da reação.

13

Após essa data, de acordo com os nossos conhecimentos, somente em 1998,

Anderson e cols.28 estudaram essa reação na sua versão diastereosseletiva, porém

racêmica. Veja Esquema 7 a seguir:

O2N

R1

1) n-BuLi, THF, -78oC2) PMBN=CHR2

3) THF, AcOH,-78o - 0oC(74-95%)

R2

R1

NH

NO2

PMB

SmI2

THF / MeOH(60-77%)

R2

R1

NH

NH2

PMB

CAN

MeCN / H2O(86-100%) R2

R1

NH2

NH2

9a-d

11a,b,d10a,b,d

20-82 % de e.d.Produto majoritário anti

R1= Et, PhR2 = Ph, CH2OBn, n-PnPMB = p-MeOBn 9a, R1= Et, R2 = Ph

9b, R1= Et, R2 = n-Pn9c, R1= Ph, R2 = Ph9d, R1= Et, R2 = CH2OBn

Esquema 7: Adição de ânions nitronatos a N-(p-metoxibenzil)-iminas. Síntese de 1,2-diaminas 11a,b,d.

Os autores relataram a adição de nitronatos de lítio, gerados a partir de

nitroalcanos e n-BuLi, a N-(p-metoxibenzil)-iminas aquirais na presença de ácido de

Brønsted. As nitroaminas 9 a-d foram obtidas em uma faixa de 20 a 82% de excesso

diastereoisomérico e rendimentos químicos que variaram de 74 a 95%. Os

diastereoisômeros anti 9a,b,d foram obtidos majoritariamente e convertidos nas 1,2-

diaminas racêmicas 11a,b,d diastereoisomericamente enriquecidas.

Um crescente interesse pela reação de aza-Henry tem sido observado nos

últimos anos,16,29 em grande parte devido ao crescente emprego de metodologias que

envolvem catálise enantiosseletiva, veja Gráficos 1 e 2 abaixo. Desta forma, um

considerável esforço tem sido direcionado, até o presente momento, para o

desenvolvimento de novas metodologias visando à versão estereosseletiva da reação de

aza-Henry. A seguir, serão demonstrados alguns dos exemplos mais representativos

descritos na literatura.

14

Gráfico 1 Palavra chave: aza-Henry

Gráfico 2

Palavra chave: nitro-Mannich

Gráficos 1 e 2: Interesse pela reação de aza-Henry (ou nitro-Mannich) nos últimos anos.

1.2.3.1 - Versão estereosseletiva da reação de aza-Henry.

1.2.3.1.1 - Utilização de catalisadores organometálicos.

No ano de 1999, Shibasaki e cols.30 realizaram a primeira catálise

enantiosseletiva da reação de aza-Henry. Os autores relatam um estudo sobre a adição

estereosseletiva de nitrometano a N-fosfinoiliminas aromáticas 12a-d, utilizando o

catalisador heterobimetálico 13, veja Esquema /Tabela 8 a seguir:

Ar NPPh2

O

+ CH3NO2

20 % mol cat. 13

PhMe, THF (7:1)-40 0C Ar

NO212a-d14a-d

HNP

Ph

O

Ph

Ar Rend. (%) Produto e.e. (%)

12a, Ph 79 14a 91

12b, 4-Cl-C6H4 93 14b 87

12c, p-toluil 85 14c 89

12d, 2-furil 57 14d 83

Esquema/Tabela 8: Adição de nitrometano às N-fosfinoiliminas 12a-d na presença de catalisador heterobimetálico 13.

Após algumas tentativas preliminares, o catalisador 13, preparado a partir da

combinação de Yb(OiPr)3, KOtBu e binaftol na proporção de (1:1:3), respectivamente,

foi escolhido para a reação. A proposta desta catálise heterobimetálica pode ser

13

15

classificada como multifuncional por reunir em um único catalisador, ambas as

funcionalidades de ácido de Lewis e base de Brønsted. Isto permite que haja uma

ativação simultânea da imina (via coordenação da ligação dupla P=O com o átomo de

itérbio) e do nitrometano (via desprotonação do carbono alfa nitro) para a reação de

adição. Os produtos 14a-d foram obtidos em bons rendimentos químicos e

enantiocontrole utilizando as quatro iminas aromáticas 12a-d, contudo, foram

necessárias grandes quantidades de catalisador, a baixas temperaturas, além de longos

tempos de reação (mínimo de 60 horas).

Baseados nos resultados de Shibasaki, Jøgensen e cols.31a,b em 2001, relataram a

adição de diferentes nitroalcanos ao α-iminoéster N-protegido 15, catalisada por

complexos de cobre, na síntese de β-nitro-α-aminoésteres 16a-e, veja Esquema/Tabela

9 abaixo:

R

NO2+

EtOOC

NPMP

Catalisador 17 ( 20 % mol )

Et3N (20 % mol)CH2Cl2, t.a NO2(R)

(R)

R

EtO2C

HNPMP

15

16a-ePMP = p-metoxifenil

N N

OO

Ph PhCu

TfO OTf

cat. 17 =

Entrada R Produto-Rendimento

(%) r.d. (sin:anti) e.e (%)a

1 H 16a, (38) - 87

2 Me 16b, (61) 70:30 97

3 Et 16c, (81) 95:5 97

4 Ph 16d, (59) 55:45 74

5 PhCH2 16e, (80) 95:5 95

a) Excesso enantiomérico para o produto sin.

Esquema/Tabela 9: Adição de nitroalcanos ao α-iminoéster N-protegido 15 na presença do catalisador organometálico 17.

Embora um grande número de ligantes quirais da bisoxazolina e sais de cobre

tenha sido examinado, o resultado mais promissor foi obtido usando 17 e quantidade

16

catalítica de triflato de cobre (II), à temperatura ambiente. A adição de trietilamina

como base foi necessária para desprotonação dos nitroalcanos a serem adicionados.

De acordo com as entradas 3 e 5, os produtos 16c e 16e foram obtidos em

excelentes rendimentos químicos e altas estereosseletividades. Nos demais casos, os

produtos foram obtidos em rendimentos químicos moderados com pobre

diastereosseletividade, porém com moderada a excelente enantiosseletividade. Um

modelo de estado de transição em cadeira foi proposto para racionalizar a

estereosseletividade obtida. O cobre pentacoordenado, complexado com o ânion

nitronato e com o iminoéster 9, forma um intermediário cíclico de seis membros em

forma de cadeira, onde os substituintes do ânion nitronato, em posição equatorial,

favorecem um arranjo menos impedido estericamente, justificando a aproximação do

nitronato pela face re da imina. Desta forma, os produtos de adição sin 16b-e foram

formados preferencialmente. Veja Figura 6 abaixo:

N

O

Cu

PMP

N

N

OPh

O NO

O

R

H

NO2

EtO2C

R

HNOEt

PMP

Ph 16b-e

Proposta do modelo de estado de transiçãopara a formação majoritária do produto sin

Figura 6: Modelo de estado de transição em cadeira para a catálise enantiosseletiva empregando 17.

Mais recentemente, em 2005, Anderson e cols.32a,b propuseram a adição

estereosseletiva de trimetilsililnitropropanoato a p-metoxibenziliminas, também

catalisada por complexos de triflato de cobre (II) com ligantes quirais de bisoxazolinas.

Várias nitroaminas foram obtidas com estereosseletividade variando de boa a excelente

e também em bons rendimentos químicos. Veja Esquema/Tabela10 abaixo:

17

R1 R2

NPMP

+

Et H

NOTMSO

Cu(OTf)2 (10% molar)(S)-18 (11% molar)

THF, -30°C , 40h R1

HN R2

NO2

PMP

19a-d 20a-d

N

O

N

O18 =

Entrada Imina R1 R2 Rend. (%)a anti/sinb e.e. (anti)c

1 19a Ph H 84 >15:1 94%

2 19b 4-Cl-C6H4 H 84 >15:1 92%

3 19c 2-furil H 89 11:1 94%

4 19d c-hex H 88 >15:1 87% a) Rendimento isolado e purificado de mistura diastereoisomérica inseparável; b) Diastereosseletividade medida via RMN de 1H; c) Medição realizada por HPLC quiral. Esquema/Tabela 10: Síntese das nitroaminas 20a-d através de catálise organometálica.

Em ensaios preliminares, Anderson e cols. selecionaram o catalisador mais

adequado a ser empregado na síntese das nitroaminas 20a-d, como a otimização das

condições reacionais empregadas, a porcentagem molar do catalisador e do sal de cobre

e o solvente. Foi verificado que a bisoxazolina 18, com os dois grupamentos t-butila,

fornece uma melhor estereosseleção nessas adições, onde N-PMP-iminas aromáticas e

alifáticas 19a-d foram empregadas.

Os resultados mostrados no Esquema/Tabela 10 acima mostram que este

protocolo de reação de aza-Henry enantiosseletiva é particularmente eficiente para a

conversão de simples aldiminas às nitroaminas correspondentes com excelentes níveis

de diastereo- e enantiosseletividade.

1.2.3.1.2 - Utilização de catalisador orgânico.

A utilização de catalisadores orgânicos quirais, que contenham a porção tiouréia

em sua estrutura, vem recebendo bastante atenção nos últimos anos33 em versões

estereosseletivas da reação de aza-Henry. Takemoto e cols.34 em 2004, descreveram a

18

utilização de uma tiouréia quiral na primeira organocatálise enantiosseletiva envolvendo

uma reação de aza-Henry. Veja Esquema/Tabela 11 abaixo:

Ar NPPh2

O

+ 10 eq. CH3NO2

Catalisador 25(10 % mol)

CH2Cl2, t.a. Ar

HN

HN

HN

S

N(CH3)2F3C

CF3

Cat. 25 =

21a,b 22a-c 23a,b

24a-c

P(O)Ph2

NO2

Ar Nitroamina / rendimento (%) e.e. (%)

21a, Ph 23a / (87) 67

21b, 2-furil 23b / (85) 76

22a, 2-naftil 24a / (78) 70

22b, 2-piridil 24b / (91) 68

22c, cinamil 24c / (68) 65

Esquema/Tabela 11: Adição de nitrometano às N-fosfonoiliminas 21a,b e 22a-c.

O catalisador 25 utilizado reúne a porção tiouréia e o grupamento básico N,N-

dimetilamina em sua estrutura. Este foi originalmente desenhado para adição

enantiosseletiva de dietilmalonatos a β-nitroestirenos. A sua utilização na reação de aza-

Henry, entretanto, forneceu moderada enantiosseletividade e bons rendimentos

químicos na obtenção dos produtos 23a,b e 24a-c, a partir da adição de nitrometano às

N-fosfonoiliminas 21a,b e 22a-c.

Embora o mecanismo com o qual o catalisador 25 promove a reação não seja

inteiramente conhecido, foi proposta uma coordenação da porção tiouréia com os dois

átomos de oxigênio do grupo nitro, enquanto a amina terciária facilita a enolização

(abstração do hidrogênio α-nitro), veja Figura 7 a seguir:

19

N N

S

H H NMeMe

NO O

R HH

N N

S

H H NMe

Me

NO O

R H

H

Figura 7: Abstração do hidrogênio α-nitro pelo catalisador tiouréia 25.

Devido à dupla funcionalidade de 25, este foi considerado um organocatalisador

bifuncional. As tiouréias são capazes de fazer fortes ligações de hidrogênio e funcionar

de maneira similar aos ácidos de Lewis tradicionais contendo metais. De acordo com

essa idéia, outras possibilidades mecanísticas podem ser vislumbradas, como por

exemplo, a coordenação da tiouréia com o nitrogênio da N-fosfinoilimina. Este estudo

contribuiu para demonstrar a versatilidade multifuncional dessa organocatálise,

similarmente à catálise heterobimetálica de Shibasaki.

Em 2005, Jacobsen e cols.35 relataram o uso do catalisador de tiouréia 26 na

reação de nitro-Mannich (ou aza-Henry) empregando a N-(Boc)benzaldimina com alto

nível de enantiosseletividade. Veja Esquema/Tabela 12 abaixo:

NH

NH

Me2N

O

t-Bu S

NHAcN

Boc

10% molar de 26i-Pr2NEt / tolueno

Peneira molecular 4Å+

R1

R2

NO2

PhNO2

BocHN

R2R1

26

27a-eN-(Boc)-benzaldimina

Entrada Nitroalcano Aduto R1 R2 Rend. (%)a r.d.(sin:anti)b e.e.(%)b

1 PrNO2 27a Et H 99 7:1 95

2 MeNO2 27b H H 87 - 92

3 i-PrNO2c 27c Me Me 87 - 92

4 TBDMSO(CH2)2NO2 27d TBDMSOCH2 H 85 4:1 95

5 EtNO2 27e Me H 96 15:1 92 a) Determinado após isolamento em cromatografia de gel de sílica; b) Determinado por HPLC usando colunas cromatográficas quirais. c) Reação conduzida por 2 eq. de Et3N. Esquema/Tabela 12: Síntese das nitroaminas 27a-e através da reação de aza-Henry catalisada pela tiouréia 26.

20

Jacobsen e cols., após testarem variadas condições reacionais e também

catalisadores com pequenas variações estruturais, estabeleceram que o emprego da

tiouréia quiral 26 deu-se de maneira significantemente mais reativa nas condições

reacionais otimizadas.

Analisando o Esquema/Tabela 12 anteriormente observado, observa-se nas

entradas 2-4 rendimentos químicos menores em relação àqueles observados nas entradas

1 e 5, devido a uma menor reatividade, principalmente do nitrometano, entrada 2, que

requereu um tempo maior de reação (40 horas). Na entrada 3, observa-se a reação com o

nitroalcano mais estericamente impedido, 2-nitropropano, que só se procedeu quando a

amina empregada foi substituída pela amina terciária Et3N. As nitroaminas 27a-e foram

obtidas com diastereosseletividades que variaram de moderadas a boas, embora com um

alto nível de enantiosseletividade.

1.2.3.1.3 - Utilização da metodologia chiron approach.

De acordo com os nossos conhecimentos, o emprego da metodologia chiron

approach na reação de Aza-Henry só foi relatado mais recentemente por Bernardi e

cols.36 em 2002, por Petrini e cols.37 em 2003, Benetti38 em 2004 e por nós em 2002,39

na obtenção diastereosseletiva de 1,2-nitroaminas enantiopuras.

Em 2003, Bernardi e cols.36 relataram a síntese de triaminas pseudo-C2

simétricas utilizadas em inibidores de HIV-protease, empregando a adição do ânion

sililnitronato 29 à N-PMP-N,N-dibenzilfenilalaninaldimina 28, como mostrado no

Esquema 13 abaixo:

Ph

N

NBn2

PMP Ph

NOMe3SiO

+ 5% molar de Sc(OTf)3

MeCN / 0ºCPh

HN

NBn2

PMP

NO2

Ph

2930

28 68%

2 diastereoisômeros(60:40)

Esquema 13: Adição do sililnitronato 29 à N-PMP-N,N-dibenzilfenilalaninaldimina 28.

21

De acordo com procedimentos realizados por Jørgensen31b e Anderson,32b

Benetti e cols., após várias tentativas, verificaram que o uso de porção catalítica de

triflato de escândio mostrou ser a melhor rota para o acesso à síntese das nitrodiaminas

diastereoisoméricas 30. Embora este ácido de Lewis tenha se mostrado eficiente na

adição catalítica de sililnitronatos à aldimina 28, a razão diastereoisomérica foi pobre.

As nitroaminas 30 foram obtidas em 68 % de rendimento químico - após purificação em

coluna cromatográfica - como uma mistura de dois diastereoisômeros na razão

distereoisomérica de 60:40 verificada por RMN de 1H (Esquema 13).

Posteriormente, com o intuito de evitar a já relatada reação de retro-aza-Henry28

que ocorre parcialmente em sílica gel, os adutos 30 foram submetidos à redução sem

quaisquer purificações. Após a etapa de redução, as triaminas 31a,b foram separadas em

sílica desativada e puderam ser isoladas como únicos diastereoisômeros em 66% de

rendimento total a partir da imina 28. Veja Esquema 14 abaixo:

Ph

HN

NBn2

PMP

NO2

Ph

30

NaBH4 / NiCl2 6H2O / MeOH0ºC / 30 min Ph

HN

NBn2

PMP

NH2

Ph

31a,b

cromatografia

Ph

HN

NBn2

PMP

NH2

Ph Ph

HN

NBn2

PMP

NH2

Ph+

31a 31b

Esquema 14: Redução da nitrodiamina 30 às triaminas 31a,b.

No estudo realizado por Petrini e cols.,37 os autores relataram o uso de α-

amidoalquilfenilsulfonas 33a,b como precursores para gerar in situ as N-

carbamoiliminas 34a,b e, em seguida, sofrerem adição de nitrometano. Veja Esquemas

15 e 16 abaixo:

22

(R)

OO (R) SO2Ph

NHCO2R

(R)

OO

O

RO NH2

O

+

PhSO2H

MgSO4, CH2Cl2

32a, R = t-Bu 32b, R = Bn 33a, 70%, r.d. > 95:5

33b, 65%, r.d. > 95:5(R)-gliceraldeído-acetonídeo

Esquema 15: Obtenção das α-amidoalquilfenilsulfonas 33a,b a partir do (R)-gliceraldeídoacetonídeo.

O (R)-gliceraldeídoacetonídeo reagiu com os carbamatos 32a,b e ácido

benzenossulfínico para dar origem às α-amidoalquilfenilsulfonas 33a,b em bons

rendimentos químicos e alta diastereosseletividade para o produto sin (Esquema 15). A

reação das sulfonas 33a,b com nitrometanonato de sódio forneceu as correspondentes

1,2 nitroaminas N-protegidas 35a,b também em bons rendimentos químicos e alta

diastereosseletividade para o produto anti (Esquema 16).

(R)

OO (R) SO2Ph

NHCO2R

(S)

OO (S)

NHCO2R

CH3NO2, NaH[CH2NO2

-]

-PhSO2- NO2

33a, R = t-Bu 33b, Bn

35a, = 75%, r.d. > 95:535b, = 74%, r.d. > 95:5

(S)

OO

NCO2Rin situ

34a,b

Esquema 16: Obtenção das 1,2 nitroaminas N-protegidas 35a,b.

Nesta etapa, os autores relatam que as iminas 34a,b são formadas in situ e uma

adição posterior do ânion nitronato foi efetuada. As energias das estruturas de transição,

otimizadas através do método semi-empírico PM3, revelaram que o ataque do nitronato

de sódio pela face Si da imina 34a (confôrmero A) é favorecido por 3,92 kcal.mol-1, em

relação à adição pela face Re (confôrmero B) levando à formação do produto anti (S,S)-

35a, como exemplificado na Figura 8 mostrada a seguir:

23

Figura 8: Energias das estruturas de transição otimizadas através do método semi-empírico PM3 levando aos nitroderivados A [(S,S)-35a] e B [(S,R)-35a].

Os trabalhos de Benetti e cols.38 mostram a síntese de 3-nitropirrolidinas-2-

substituídas 40a-d através da reação em seqüência mostrada no Esquema/Tabela 17 a

seguir:

R-CHO + R1NH2MgSO4 R-CH=N-R1

O2N OMs

DABCO (cat.)ou Al2O3 básica N

R

O2N

R1

36a-d 37a,ba=benzilaminab=anilina

38a-d

39

40a-d Entrada Aldeído R Amina R1 Imina Pirrolidina (rend.%)

1 Me 36a Bn NBn

N

O2N

Bn 40a (63)

2 Et 36b Bn NBn

N

O2N

Bn 40b (65)

3 Ph 36c Ph

Ph

NPh

NPh

O2N

Ph 40c (70)

4 3-piridil 36d Ph NPh

N

N

O2N

PhN 40d (67)

Esquema/Tabela 17: Síntese das 3-nitropirrolidinas-2-substituídas 40 a-d.

24

Inicialmente, Benetti e cols. relataram que as primeiras tentativas de realizar a

seqüência de reações mostradas anteriormente no Esquema/Tabela 17, misturando

apenas quantidades equimolares dos três componentes (aldeído, amina e 3-

nitropropanolmetanossulfonato 39 em diclorometano e à temperatura ambiente)

produziram apenas e em baixos rendimentos, o produto esperado 40a-d. Os

pesquisadores, entretanto, otimizaram as condições reacionais para a obtenção das

desejadas pirrolidinas 40a-d, através da formação das aldiminas 38a-d, seguida da

reação com 39 e quantidades catalíticas de DABCO ou alumina básica.

Desta forma, as pirrolidinas 40a-d foram sintetizadas com rendimentos químicos

satisfatórios e, na maioria dos casos, como um único diastereoisômero, o qual possui

estereoquímica trans entre o grupamento nitro na posição 3 e o substituinte na posição

2. O isômero cis esteve em alguns casos presente sob forma de traços.

As estruturas dos compostos 40a-d puderam ser assinaladas inequivocamente

através de análises de RMN de 1H das constantes de acoplamento entre H-2 e H-3 (J= 0

–2,5 Hz), que é consistente com um ângulo diedro de 90º.

*

Os resultados por nós obtidos, sobre a adição nucleofílica diastereosseletiva de

nitroalcanos a iminas quirais azaenolizáveis serão abordados posteriormente na seção de

Resultados e discussão.

1.7 Nitroolefinas: Características gerais, métodos de preparação e adições conjugadas

estereosseletivas a nitroolefinas.

1.7.1 – Características gerais.

Nitroolefinas são alcenos cuja ligação dupla está em conjugação com o grupo

nitro (~NO2) - fortemente retirador de elétrons – o que as tornam excelentes aceptores

de Michael, ou seja, ótimos eletrófilos para reações do tipo adição conjugada 1,4.1b,c

Veja Esquema 18 abaixo:

R1 R2

NO2

NuR1 R2

NO2NuAceptores de Michael

Adutos de Michael

Adição de Michael

Nu = Espécie nucleofílica

Esquema 18: Adição conjugada de espécieis nucleofílicas a nitroolefinas.

25

A adição conjugada de nucleófilos a nitroolefinas é considerada uma valiosa

ferramenta na formação de ligações carbono-carbono e carbono-heteroátomo,

dependendo do nucleófilo empregado em questão. Uma grande variedade de derivados

de nitroalcanos pode ser obtida como produto desta reação. Além disso, o grupo nitro,

como já visto anteriormente, é particularmente versátil em síntese orgânica, portanto, os

adutos obtidos podem ser transformados em uma grande variedade de moléculas com

distintas funcionalidades (veja Figura 2). Posteriormente, serão abordados os mais

significativos exemplos retirados da literatura de adições conjugadas a nitroolefinas.

Outras reações nas quais nitroolefinas podem estar envolvidas são as reações de

cicloadição,40 como a reação de Diels-Alder, onde são empregadas como potentes

dienófilos41 e também heterodienos42. Veja Esquemas 19 e 20 a seguir:

TBDMSO

N

O

41

+

Ph

NO2

Nitroestireno

i) MeOH, -80ºC a t.a.ii) AcOH / NaOAc, pH=4,6iii) recristalização

O

NO2

Ph

OTBDMS

42e.e.> 95%

Esquema 19: Reação de Diels-Alder empregando o nitroestireno como dienófilo.

A reação de Diels-Alder, mostrada no Esquema 19, emprega o nitroestireno

como dienófilo e o dieno quiral 41. Inicialmente, o nitroestireno e o dieno 41 foram

submetidos à reação de cicloadição do tipo [4+2] em metanol, à baixa temperatura.

Após deixar-se o sistema, gradualmente, atingir a temperatura ambiente promoveu-se,

em meio ácido tamponado, a conversão da enamina intermediária formada à cetona 42.

Dessa forma, houve a remoção da porção quiral que foi responsável pela alta

enantiosseletividade da cicloexanona tetra-substituída 42.

26

N

OMe

OMe

OBu

+

Tolueno, 0°C80%

MAD

43 OMe

OMe

NOO OBu

44

O

O

Esquema 20: Reação de Diels-Alder empregando nitroolefina 43 como heterodieno.

Alquilenol éteres são extensamente empregados como dienófilos em

cicloadições do tipo [4+2] com nitroolefinas. As reações podem ser promovidas pelo

uso de variados ácidos de Lewis para fornecer nitronatos cíclicos em bons rendimentos

químicos. No Esquema 20 mostrado acima, um exemplo representativo é a cicloadição

do derivado do nitroestireno 43 com o n-butil vinil éter promovido pelo volumoso ácido

de Lewis bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido)-metilalumínio (MAD) em tolueno a 0ºC

para fornecer o nitronato de alquila 44 em excelente rendimento químico (80%).

1.7.2 - Métodos de preparação.

O método mais prático e usual de preparação de nitroolefinas envolve a reação

de Henry ou nitroaldólica, sendo esta reconhecida como uma das mais clássicas reações

para a formação de ligação C-C. Essencialmente, trata-se da condensação entre uma

substância carbonilada (aldeído ou cetona) e um nitroalcano que contenha um

hidrogênio alfa ao grupamento nitro, na presença de uma base. O produto formado desta

reação é um nitroálcool que, após sofrer eliminação, fornece a nitroolefina desejada.

McMurry e cols.43 descreveram a reação onde nitroálcoois são submetidos à formação,

in situ, de um mesilato e sua posterior eliminação através do tratamento com base para

fornecer as nitroolefinas 45 em bons rendimentos químicos. Veja Esquema 21 abaixo:

27

R1

OH

NO2

R2

R1 e R2 = grupos alquila

R1NO2

R2

MsCl, TEA

15 min., 0 0C(67-78 %) 45

Esquema 21: Formação de nitroolefinas a partir de nitroálcoois.

Diferentemente do método de McMurry para a síntese de nitroolefinas

conjugadas, onde são empregados cloreto de metanossulfonila (MsCl) e trietilamina

como base, outros métodos também estão relatados na literatura. Como por exemplo,

Barua e cols.44 desenvolveram a síntese de nitroolefinas conjugadas a partir da

desidratação de um nitroálcool, oriundo de uma reação nitroaldólica, através do

emprego de trifenilfosfina e trietilamina conduzida em tetracloreto de carbono sob

refluxo, obtendo o produto desejado em uma faixa de rendimento químico que variou

de 80 a 95% . Veja Esquema/Tabela 22 abaixo:

R1

R2

OH

NO2

R1

NO2

R2

PPh3 / CCl4 / Et3N / refluxo

1 - 4 h80 - 95 %46 47

46, 47 R1 R2

a Ph H

b Ph Me

c 4-MeOC6H4 Me

d 4-Cl-C6H4 Me

e Pr Me

Esquema/Tabela 22: Síntese das nitroolefinas 47 a-e a partir da desidratação dos nitroálcoois 46a-e.

Os autores relataram que os nitroálcoois 46a-e são transformados nos haletos

correspondentes pelo tratamento com trifenilfosfina e o tetra-haleto de carbono, no caso,

CCl4, e simultaneamente com o emprego de uma base adequada gera, in situ, a

eliminação do haleto de hidrogênio para fornecer as nitroolefinas conjugadas em ótimos

rendimentos químicos e exclusivamente com geometria E.

28

Em 1998, Sreekumar e cols.45 descreveram a síntese de nitroolefinas conjugadas

usando zeólitas (peneira molecular – aluminossilicatos hidratados) como catalisadores.

Veja Esquema/Tabela 23 abaixo:

NO (1atm)CCl4, 2h

HY-Zeólita, 75°CAlceno48a-e

Nitroolefina49a-e

Entrada Alceno Nitroolefina Rendimento

1

48a

NO2

49a

78

2 n-C8H17 48b n-C8H17NO2

49b 71

3

48c

NO2

49c

79

4

48d

NO2

49d

81

5

48e

NO2

49e

76

Esquema 23 /Tabela: Síntese de nitroolefinas 49a-e empregando zeólitas.

A síntese de nitroolefinas conjugadas baseia-se, comumente, em uma inicial

reação de nitroaldólica com posterior eliminação de H2O. Diferentemente, no estudo

realizado por Sreekumar e cols. mostrado acima, foram sintetizadas as desejadas

nitroolefinas a partir de alcenos, empregando o gás óxido nítrico (NO) e zeólitas.

As nitroolefinas sintetizadas apresentaram rendimentos químicos que variaram de

71 a 81% e os autores relataram que a facilidade deste método catalítico heterogêneo

para a conversão de olefinas em nitroolefinas resulta em um uso de zeólitas de baixo

custo, fácil manipulação experimental e regeneração, permitindo o reúso do catalisador.

29

1.7.3 – Adições conjugadas estereosseletivas a nitroolefinas.

1.3.3.1- Adição de Michael enantiosseletiva empregando aditivos ou

catalisadores enantiopuros.

Uma visão detalhada da literatura mostra-nos que, dentre as versões

estereosseletivas possíveis, a catálise enantiosseletiva é a mais intensamente estudada.

1.3.3.1.1 - Utilização de organocatalisador.

Derivados de tiouréia têm sido amplamente investigados como

organocatalisadores em reações estereosseletivas envolvendo nitroolefinas. Takemoto e

cols.46 realizaram a reação entre os β-cetoésteres-γ,δ-insaturados 50a-d e o

nitroestireno, na presença da tiouréia bifuncional 51, para promover adições de Michael

estereosseletivas. Veja Esquema 24 abaixo:

R OEt

O O

R OEt

O O

(R)

NO2

Ph

PhNO2

HN

HN

(R)

S

F3C

CF3

NMe2

50a, R = Me50b, R = i-Pr50c, R = Ph50d, R = OMe

Tolueno,51 (10% mol)

TMG ou KOH / EtOH

52a-d

(62-87 %)

OH O

OEt

Ph

NO2

R

OH O

OEt

Ph

NO2

R

45

6 45

6+

53a-d

Cat. 51 =

90% a > 99% de e.d.84% a 92 % de e.e.

53'a-d

Esquema 24: Adição de Michael estereosseletiva utilizando β-cetoésteres-γ,δ-insaturados 50a-d na presença da tiouréia 51 como catalisador.

30

Os adutos de Michael 52a-d foram obtidos com um alto estereocontrole (R) no

centro estereogênico β-nitro. Em seguida, o catalisador 51 foi extraído e os produtos

52a-d foram tratados com base (TMG ou KOH/EtOH) fornecendo, então, os enóis

cíclicos 53a-d e 53’a-d em alta enantio- e diastereosseletividade para os

isômeros 53a-d.

A partir dos estudos da obtenção estereosseletiva de 53a-d os autores, no mesmo

trabalho, demonstraram a síntese total da (-)-Epibatidina, um alcalóide isolado da pele

do sapo equatoriano Epipedobates tricolor, veja análise retrossintética no Esquema 25

abaixo:

HO

OalilO

H

NO2

NCl

MeO

HN

H

N Cl

(-)-Epibatidina OH

NO2

N

Cl

O OMe

H

NO2

N Cl

(R,R)-51N

Cl

NO2

MeO O

55

54

+

58 57

O O56

Esquema 25: Análise retrossintética da síntese total da (-)-Epibatidina.

Na realização de testes biológicos, verificou-se que a (-)-Epibatidina possui

propriedades farmacológicas extremamente interessantes, sendo esta substância 200

vezes mais potente quando comparada à morfina. A (-)-Epibatidina foi obtida

diastereoisomericamente pura em 8 etapas reacionais, a partir da substância 1,3-

dicarbonilada 54. Inicialmente, o β-cetoéster 54 reage com o nitroalceno 55 na presença

da tiouréia 51 sob condições padrão (10% molar de 51, tolueno, 0ºC) e posterior

ciclização para fornecer o cetoéster cíclico 56 em 85% de rendimento químico como um

único isômero (75% e.e.). Posterior descarboxilação de 56 e redução da cetona 57

levaram à formação do intermediário 58 que, após mesilação da hidroxila secundária e

31

redução do grupo nitro em amino, forneceu a (-)-Epibatidina em 85% de rendimento

químico.

Como nesta tese será abordada a adição de ânions nitronatos a uma nitroolefina

quiral, é importante ressaltar que neste caso específico, onde substâncias 1,3-dinitradas

são obtidas, existem apenas cinco relatos na literatura. Dentre eles, três são

estereosseletivos 47a,b,c e os outros dois não.48

Wang e cols.47a relataram a adição conjugada enantiosseletiva de 2-nitropropano

a derivados de nitroestireno 59a-k utilizando como organocatalisador o derivado de

alcalóide da Cinchona sp. 60. Veja Esquema/Tabela 26 a seguir:

N

HO

H

N

H

H

HO

60

NO2

+Ar

NO210% molar de 60

sem solvente, 0°C NO2

O2N

Ar59a - k61a - k2-nitropropano

Entrada Ar nº. Tempo (dias) Rend. (%) e.e. (%)a

1 Ph 59a 6 79 78

2 4-F-C6H4 59b 7 76 73

3 4-Cl-C6H4 59c 8 70 83

4 2-CF3-C6H4 59d 9 78 83

5 2-Cl-C6H4 59e 10 73 81

6b 2,6-Cl2-C6H3 59f 7 75 80

7 4-MeO-C6H4 59g 12 78 67

8 2-BnO-C6H4 59h 8 73 84

9b 2-BnO-C6H4 59i 7 80 77

10b 2,3-(MeO)2-C6H3 59j 8 78 85

11 2-tiofeno 59k 10 78 70 a) Determinado por análise de HPLC quiral. b) Reação conduzida à temperatura ambiente.

Esquema/Tabela 26: Adição conjugada de 2-nitropropano a derivados de nitroestirenos 59a-k mediada por catalisador quiral 60 derivado de alcalóides da Cinchona sp..

32

Estudos prévios realizados por Wang e cols. demonstraram que o

organocatalisador derivado de alcalóide da Cinchona sp. 60 promoveu o acesso às

substâncias 1,3-dinitradas em satisfatórios rendimentos químicos (70 – 82%) e níveis de

enantiosseletividade (67 – 85% e.e.).

Analisando o Esquema/Tabela 26 mostrado anteriormente, verificou-se que os

anéis aromáticos das nitroolefinas que apresentam substituintes neutros (entrada 1),

retiradores de elétrons (entradas 2 – 6) e doadores de elétrons (entradas 7 – 10) reagiram

semelhantemente, indicando que características eletrônicas têm pouco efeito sobre o

processo, bem como efeitos estéricos (entradas 4, 5, e 8-10) parecem governar

minimamente a reatividade e enantiosseletividade das adições conjugadas. Uma

nitroolefina heteroaromática foi empregada (entrada 11) e também foi verificado o

mesmo padrão de reatividade e estereosseletividade das demais nitroolefinas estudadas.

1.3.3.1.2 - Utilização de catalisador organometálico:

Du e cols.47b utilizaram um complexo tridentado de zinco e bis(oxazolina) 62 na

adição estereosseletiva de nitroetano ao nitroestireno e derivados (63a-e). Os produtos

64 e 65a-e foram obtidos em bons rendimentos químicos com alta enantiosseletividade

(e.e. 88 - 91 %) e de moderada a boa diastereosseletividade (3,8 - 11,7 : 1). Os adutos de

Michael com configuração sin foram obtidos majoritariamente, conforme visto no

Esquema 27:

33

R1

NO2 + NO2

R1

NO2

R = Ph (nitroestireno)63a, R = 4-MeC6H463b, R = 4-MeOC6H463c, R = 4-FC6H463d, R = 2-ClC6H463e, R = 2-furil

10 mol % de 6225 mol % Et2Zn

80 mol % Ti(Oi-Pr)4(67-87 %)

aduto sin

e.e. : 88 - 91 % r.d.: 3,8 - 11,7 : 1

NH

O N N O

PhPh

Cat. 62 =

64, R = Ph65a-e

EtNO2

Esquema 27: Obtenção de substâncias 1,3-dinitradas 64 e 65a-e utilizando o catalisador organometálico 62.

Os 1,3-dinitroalcanos 64 e 65a-e sintetizados puderam ser posteriormente

transformados em substâncias de grande interesse, como por exemplo, a tiouréia quiral

67. Esta, por sua vez, pode ser utilizada como um novo catalisador orgânico em sínteses

estereosseletivas. Veja Esquema 28 abaixo:

H3C (R)(R)

NO2

NO2

CH3

H3C (R)(R)

NH2

NH2

CH3

H3C

(R)(R)

NHHN

CH3

S

H2 (balão)

Pd/C 20% molEtOH, t.a. 48 h

1,5 equiv. CS2

THF, refluxo, 24 h

65a 91 % de e.e.

66 6753 % de rendimento

91 % e.e.Esquema 28: Obtenção da tiouréia 67 a partir da substância 1,3-dinitrada 65a.

Alexakis e cols.49a descreveram a síntese do (+)-Ibuprofen através da adição

conjugada de trimetilalumínio à nitroolefina 68 catalisada por tiofenocarboxilato de

cobre e um ligante fosforamideto quiral 69. Veja Esquema 29 abaixo:

34

NO2 2,5 Me3Al / 2% mol de CuTC4% molar de 69/ Et2O /

81%81% de e.e.

NO2

68 70

OO

P N

Ph

Ph

69

OH

(+)-Ibuprofen

O

NaNO2 / AcOH

DMSO / 35°C80%

Esquema 29: Síntese do (+)-Ibuprofen.

Alexakis e cols. relataram previamente que adições conjugadas de reagentes

organometálicos de alumínio catalisadas por cobre, no lugar de reagentes

organometálicos de zinco, são preferenciais em sistemas menos reativos, já que a acidez

de Lewis é aumentada no alumínio em comparação ao zinco.49b Desta forma, Alexakis

aplicou a metodologia de adição conjugada enantiosseletiva de reagente organometálico

de alumínio catalisada por cobre na síntese do antiinflamatório (+)-Ibuprofen utilizando

como catalisador o fosforamideto 69. O produto 70, obtido em boa razão enantiomérica

(81%) e bom rendimento químico (81%), foi submetido ao protocolo de Mioskowski50

onde a oxidação do grupamento nitro primário leva à formação do ácido carboxílico

correspondente - (+)-Ibuprofen - com completa conservação do excesso enantiomérico,

ou seja, um método brando sem sinais de racemização.

35

1.3.3.2- Adição de Michael enantiosseletiva empregando nucleófilos quirais.

Pedro e cols.51 relataram a síntese de α-hidroxi-α,β-diaril-γ-lactamas 73 através

da adição de Michael diastereosseletiva do enolato proveniente do (S)-ácido mandélico

a nitroolefinas aquirais. Veja Esquema 30 abaixo:

Ph

HHOOC

HO

(S)-Ácido mandélico

t-BuCHO

H+

O

O

O

H

Ph

H

t-Bu

71

1)

2) LDA / HMPA

O

O

O

Ph

H

t-Bu

72aPhNO2

NO2

O

O

O

Ph

H

t-Bu

NO2

72b

Ph

Ph 70%

r.d. = 85/15 (72a / 72b)

Esquema 30: Adição de enolato do (S)-ácido mandélico 71 ao nitroestireno.

Inicialmente, os autores relataram a síntese da (S,S)-cis-1,3-dioxolan-4-ona 71

através da condensação do (S)-ácido mandélico, utilizado como fonte de informação

quiral, com o pivalaldeído. Com 71 em mãos, foi realizado um protocolo de adição

inverso, que consiste na mistura de 71 e nitroestireno solubilizados em THF e posterior

tratamento, a –78ºC, com uma solução de LDA e HMPA, fornecendo, assim, uma

mistura de diastereoisômeros 72a-b, com satisfatório rendimento químico (70%) e razão

diastereoisomérica de 85 : 15, determinada por RMN de 1H.

Com o aduto de Michael preferencial em mãos (72a), os autores realizaram a

redução do grupo nitro empregando Zn/HCl/EtOH/H2O, onde ocorreu a concomitante

aminólise intramolecular da porção acetal, levando diretamente à α-hidroxi-α,β-difenil-

γ-lactama 73 enantiomericamente pura. Veja Esquema 31 abaixo.

O

O

O

Ph

H

t-Bu

72a

NO2

Ph

Zn / HCl

EtOH / H2O NH

O

PhPh

OH

73 Esquema 31: Obtenção da lactama 73 através da redução do grupamento nitro seguida de aminólise do acetal 72a.

36

Um outro exemplo de emprego de nucleófilos quirais na adição conjugada a

nitroolefinas aquirais pode ser visto no estudo de Mioskowski e cols.,50 onde foi

relatada a síntese de α-aminoácidos 77a-d a partir de nitroolefinas 74a-d. Veja

Esquema 32 abaixo:

1) t-BuOK, THF

2) NO2

R

O

NH

OPh

O

NO

Ph

NO2

R(R)-4-fenil-2-oxazolidinona

R

R

75a-d

NaNO2 / AcOH

DMSO / 40°C

O

NO

Ph

OHR

R

R

76a-dO

1) Li / NH3THF, t-BuOH, -78°C

2) DOWEX 50WX4-400H2O / NH4OH aq.

NH2

OHR

77a-dO

a, R= Me (25%)b, R= n-Pr (48%)c, R= t-Bu (89%)d, R= cicloexil (88%)

(62 - 99%)

74a-d

(43 - 87%)e.d. > 98%

a, R= Meb, R= n-Prc, R= t-Bud, R= cicloexil

Esquema 32: Síntese de α-aminoácidos 77a-d a partir da adição da (R)-4-fenil-2-oxazolidinona a nitroolefinas aquirais 74a-d.

O tratamento da (R)-4-fenil-2-oxazolidinona com t-butóxido de potássio gera o

amideto quiral correspondente que é, então, adicionado às nitroolefinas

monossubstituídas 74a –d para produzir os nitro-derivados 75a-d em uma faixa de 43 a

87% de rendimento químico, com excessos diastereoisoméricos superiores a 98%. Os

nitro-derivados obtidos são levados aos ácidos carboxílicos correspondentes, 76a-d,

através de condições brandas, com rendimentos químicos que variaram de 43 a 87 %.

Observou-se que os produtos com substituintes alquílicos de maior massa (76c,d) foram

obtidos em maior rendimento químico em comparação àqueles com grupamento alquila

de pouca massa (76a-b), o que sugere a perda de produto devido a sua solubilidade em

fase aquosa durante os procedimentos de isolamento. Para a obtenção dos α-

aminoácidos 77a-d, o grupamento amino pode ser obtido através da reação de Birch,

que consiste no tratamento das oxazolidinonas 76a-d com lítio, amônia em THF e

tBuOH a – 78ºC por 30 minutos. Desta forma, os correspondentes α-aminoácidos foram

isolados após purificação em resina de troca iônica e obtidos em 62 – 99% de

rendimento químico. A pureza enantiomérica dos α-aminoácidos 77a-c obtidos foi

37

verificada através de análise de HPLC quiral ou por análise de RMN de 19F da amida de

Mosher correspondente do produto 77d.

1.3.3.4- Adição de Michael diastereosseletiva controlada pelo substrato

(metodologia chiron approach).

Ao contrário da catálise enantiosseletiva, a metodologia chiron approach é bem

menos difundida. De acordo com os nossos conhecimentos, só existem dois relatos na

lieratura que utilizam essa metodologia.52,53

Ayerbe e cols.52 investigaram a adição conjugada de alguns nucleófilos

organometálicos frente aos nitroalcenos quirais 78 e 80, veja Esquema/Tabela 33

abaixo:

NO2(S)

OBn

NO2

(R)(S)

OBn

R

NO2(S)(S)

OBn

R

+

79a, R = Ph79b, R = Me

79'a, R = Ph79'b, R = Me

Nucleófilos

(S)

O

O

NO2(S)

O

O(S)

NO2

(S)

O

O(R)

NO2

Nucleófilos +

78

80

R R

-78 0C

-78 0C

Aduto anti Aduto sin

81a, R = Ph81b, R = Me

81'a, R = Ph81'b, R = Me

Aduto anti Aduto sin

Entrada Nitroalceno Nucleófilos a Tempo (h) Rend. (%) r.d. anti:sin

1 78 PhLi (1,5) 3 90, 79a/79’a 80:20

2 78 PhLi / CuI (3,2:1,6) 2,5 86, 79a/79’a 91:9

3 78 MeMgBr (2,0) 3 90, 79b/79’b 59:41

4 80 PhLi (1,5) 2 90, 81a/81’a 50:50

5 80 PhLi / CuI (3,2:1,6) 2,5 95, 81a/81’a 91:9

6 80 MeLi / CuI (3,2:1,6) 7,5 90, 81b/81’b 72:28

a) Números entre parênteses são referentes às quantidades relativas a 1 equivalente da nitroolefina empregada.

Esquema/Tabela 33: Adição conjugada de reagentes organometálicos às nitroolefinas 78 e 80.

38

Analisando os dados acima, as nitroolefinas 78 e 80 induziram, em geral, de um

baixo a moderado estereocontrole na obtenção dos seus respectivos adutos de Michael

79/79’ e 81/81’. Os melhores resultados foram obtidos utilizando transmetalação com

CuI (entradas 2 e 5). Sendo assim, os nucleófilos mais promissores para essas adições

diastereosseletivas foram os derivados de lítio organocupratos do tipo LiR2Cu. Os

autores relataram que os produtos de configuração anti 79a,b e 81a,b foram obtidos

majoritariamente.

Um outro estudo foi realizado por Pätzel e cols.,53 onde foram adicionados

reagentes organometálicos funcionalizados ao nitroalceno 82, e é mostrado no

Esquema/Tabela 34 a seguir:

(S)

O

O

NO2(S)

O

O(S)

NO2

(S)

O

O(R)

NO2

Nucleófilos +

Aduto anti83a-d

Aduto sin83'a-d

82

R R

Entrada Nucleófilos Condições

reacionais Produtos

Rend.

(%) r.d. (anti:sin)

1 CH2=CH-MgBr/ZnI2/CuCN - 78°C → t.a, THF 83a/83’a 57 91:9

2 CH2=CH-MgBr - 78°C → t.a, THF 83b/83’b 68 10:90

3 PhC≡CLi - 78°C, THF 83c/83’c 82 73:27

4 Me3SiC≡CLi - 78°C, THF 83d/83’d 71 60:40

Esquema/Tabela 34: Adição conjugada de reagentes organometálicos funcionalizados à nitroolefina 82.

Nos exemplos demonstrados acima, os adutos de Michael foram obtidos em

bons rendimentos químicos seguidos de uma pobre diastereosseletividade nas entradas 3

e 4, e boa diastereosseletividade nas entradas 1 e 2. Nestes estudos, os autores também

relatam que os produtos de configuração anti 83a,c,d são formados majoritariamente,

exceto na entrada 2, pois a estereoquímica inversa para o aduto-sin 83’b, poderia ser

explicada pela formação de um intermediário coordenado.

39

1.8 β-Aminoácidos: Ocorrência natural e atividades biológicas.

1.8.1 - Ocorrência natural e atividades biológicas.

Contrariamente aos α-aminoácidos proteinogênicos, que são constituintes de

todas as enzimas que controlam o metabolismo em seres vivos, a grande parte dos β-

aminoácidos ocorre somente como constituintes de produtos naturais distintos, como

peptídeos, ciclopeptídeos, depsipeptídeos, glicopeptídeos, alcalóides ou terpenóides.54

Aparentemente, bactérias, cianobactérias, fungos e plantas freqüentemente

incorporam β-aminoácidos em metabólitos secundários, que servem como ferramentas

para garantir a sua sobrevivência em competição com outros organismos. Desta

maneira, estes compostos são freqüentemente caracterizados pelas suas potentes

atividades biológicas e fisiológicas – baseadas, crucialmente, sobre suas subestruturas

de β-aminoácidos. Como conseqüência, muitos produtos naturais com uma porção de β-

aminoácido fornecem um manancial de estruturas para o desenvolvimento de novas

drogas.55

O β-aminoácido mais simples é o ácido-β-aminopropanóico (β-Alanina), que

não é um aminoácido proteinogênico, embora seja um componente essencial de muitas

substâncias biologicamente ativas relevantes, como a vitamina B3 [(R)-(+)-Ácido

Pantotênico]. Veja Quadro 6 a seguir:

H2N OH

O

β-Alanina

NH

OH

OO

OH

HO

(R)-(+)-Ácido Pantotênico Quadro 6: Incorporação da β-Alanina na estrutura do (R)-(+)-Ácido Pantotênico.

Existem três tipos gerais de β-aminoácidos quirais de cadeia aberta, dependendo

de onde se situa a substituição: ou no carbono que comporta o grupamento carboxila

(posição α), ou no carbono que comporta o grupamento amino (posição β) ou em ambas

as posições (α,β-dissubstituição) Adicionalmente, β-aminoácidos cíclicos podem

apresentar os grupamentos carboxila e amino como substituintes em um anel

40

carbocíclico ou podem incorporar o grupamento amino em um anel heterocíclico. Veja

Figura 9 a seguir:

H2N OH

O

R

αβ

H2N OH

O

αβ

R

H2N OH

O

R

αβ

R

α-substituídoβ-substituídoβ-aminoácido linear α,β-dissubstituído

H2N COOH

(CH2)n

COOH

(CH2)n

NH

COOH

N(CH2)n

Hβ-aminoácido carbocíclico

β-aminoácidos cíclicos

heterociclos

Figura 9: Possibilidades estruturais de β-aminoácidos acíclicos e cíclicos.

Em 1997, Seebach e Hintermann56 propuseram os termos β2- e β3-aminoácido,

onde os números indicam a posição de cadeias laterais para a distinção de isômeros

posicionais. Veja Figura 10 abaixo:

H2N OH

O

R2

R3

123

β2-aminoácido, R3 = Hβ3-aminoácido, R2 = Hβ-aminoácido cíclico, R2-R3 = (CH2)n

Figura 10: Classificação de β-aminoácidos segundo Seebach.

41

No Quadro 7 mostrado a seguir, estão desenhados alguns produtos naturais que

incorporam em sua estrutura um β-aminoácido e que exibem atividades biológicas

relevantes:

OO

O

O

O

NH

O

HN Cl

OCH3

Criptoficina 1 - potente depsipeptídeo antitumoral isolado da cianobactéria terrestre Nostoc sp. 57

HN

ONH2

OH

COOH

Bestatina - dipeptídeo inibidor de aminopeptidases isolado de Streptomyces olivoreticuli.58

COOH

NH2

HO

HO

(R)-β-Dopa - isolado do basideomiceto Cortinarius violaceus responsável pela coloração azul escura devido à complexação com Fe (III).59

NHn

O

NH

O

O

NH

O

O

S R

L-Valina

Andrimida: n = 3. Moiramida B: n = 2.Isoladas de cultura da bactéria marinha Pseudomonas fluorescens e exibem potente atividade antibacteriana in vitro contra cepas resistentes à meticilina de Staphylococcus aureus.60

Quadro 7: Alguns produtos naturais com atividade biológica que exibem em sua estrutura um

β-aminoácido.

42

2. OBJETIVOS.

Devido à inexistência, até o momento, de relatos na literatura em que ânions

nitronatos não metálicos sejam adicionados diastereosseletivamente a eletrófilos como

iminas quirais azaenolizáveis enantiopuras, nós objetivamos investigar, primeiramente,

a reatividade e a diastereosseletividade da adição de vários ânions nitronatos a aldiminas

quirais enantiopuras oriundas de L-aminoácidos naturais tais como L-leucina, L-valina,

L-alanina e L-fenilalanina, empregando as condições reacionais otimizadas por nós em

trabalhos anteriores. Em um segundo momento, objetivou-se estender o escopo deste

estudo à adição conjugada de variados nucleófilos a nitroolefinas, até então inéditas na

literatura, também derivadas dos mesmos L-aminoácidos naturais empregados

anteriormente. Adicionalmente, vislumbramos a aplicação desta nova metodologia

proposta na síntese diastereosseletiva de β-aminoácidos-α-substituídos, intermediários

sintéticos de considerável importância em Química de Produtos Naturais.

43

3. ESTRATÉGIA SINTÉTICA.

A estratégia sintética por nós vislumbrada para a síntese diastereosseletiva de

nitrodiaminas 89a-g está mostrada no esquema retrossintético abaixo:

a= CH3 (S)-alanina b= Bn (S)-fenilalaninac = i-Bu (S)-leucina d = i-Pr (S)-valina

R

NBn2

NBnR

NBn2

O

R

NH2

O

OH

+

88 a-d87a-d

R

84a-d

R

NBn2

O

OBn

R

NBn2

OH

MeNO2EtNO2i-PrNO2BuNO2

NO2MeO

O

NO2

HO

86 a-d85a-d

90

91

a, R=i-Bu; R'=R''=Hb, R=i-Bu; R'=Me; R''=Hc, R=i-Bu; R'=CH2COOMed, R=i-Bu; R'=C(Me)2OHe, R=Me; R'=R''=Hf, R=Bn; R'=R''=Hg, R=Bn; R'=Pr; R''=H

R

NBn2

NHBn

NO2

R

NBn2

NHBn

∗

NO2

R

NBn2

NHBn

∗

NO2

OHR

NBn2

NHBn

∗

NO2

OMe

O

R

NBn2

NHBn

∗

NO2

R

NBn2

NHBn

NO289a,e,f

89b 89g

89d 89c

Esquema retrossintético 3: Obtenção diastereosseletiva das nitroaminas 89a-g a partir da adição de nitroalcanos às iminas 88a-c oriundas de L-aminoácidos naturais.

Baseados na estratégia proposta no esquema retrossintético 1, as nitrodiaminas

desejadas 89a-f seriam sintetizadas, diastereosseletivamente, via metodologia chiron

approach, através da adição dos nitroalcanos variados (nitrometano, nitroetano, 2-

nitropropano e nitrobutano) e dos derivados de nitroalcanos 90 e 91 às iminas quirais

enatiopuras 88a-c. Estas seriam sintetizadas a partir da reação de adição de benzilamina

aos α-aminoaldeídos 87a-d. Estes originar-se-iam a partir dos aminoácidos naturais

correspondentes 84a-d via metodologia já descrita.61a-c

Objetivando também expandir o escopo das adições nucleofílicas

diastereosseletivas aos eletrófilos quirais oriundos dos aminoácidos naturais 84a-d,

visamos à síntese das nitroolefinas inéditas 93a,b. Imaginamos também que os adutos

44

originados a partir dessas adições conjugadas pudessem ser empregados na síntese dos

β-aminoácidos-α-substituídos 95a-g conforme mostrado no esquema retrossintético 2.

R

NBn2

NO2

a= CH3 (S)-alanina b= Bn (S)-fenilalanina

R

NBn2

OR

NH2

O

OH

87a-b R

84a-b

R

NBn2

OH

NO2 + MeNO2

R

NBn2

NO2

R'

R

NBn2

OH

O

Reação de Nef

Reação de Henry

+ i-PrNO2MeOLi

(Me)3SiN3(Me)3SiCN

R'

92a-b

93a-b94a-g

95a-g

PerbenzilaçãoReduçãoOxidação

a, R=Me; R'=OMeb, R=Me; R'=N3c, R=Me; R'=C(Me)2(NO2)d, R=Bn; R'=OMee, R=Bn; R'=N3f, R=Bn; R'=C(Me)2(NO2)g, R=Bn; R'=CN

Esquema retrossintético 4: Obtenção diastereosseletiva dos β-aminoácidos-α-substituídos 95a-g.

Baseados na estratégia proposta no esquema retrossintético 2, os β-aminoácidos-

α-substituídos 95a-g seriam sintetizados através da reação de Nef a partir dos adutos

94a-g. Estes poderiam ser sintetizados, diastereosseletivamente, a partir da adição

conjugada de nucleófilos variados às nitroolefinas quirais inéditas enatiopuras 93a e

93b. Estas, por sua vez, seriam sintetizadas por desidratação dos nitroálcoois 92a-b.

Estes nitroálcoois são obtidos diastereosseletivamente através da reação de Henry entre

nitrometano e os α-aminoaldeídos 87a-b. Estes últimos são oriundos dos aminoácidos

naturais correspondentes 84a-b através da mesma metodologia empregada

anteriormente (veja Esquema retrossintético 1).

Embora o novo centro estereogênico formado nos nitroálcoois será perdido na

etapa posterior de eliminação que leva à formação das nitroolefinas 93a e 93b, também

é valioso relatar que estudaremos as condições de realização da reação de Henry,

visando uma melhora na eficiência da reação em relação às metodologias já descritas na

literatura.62

45

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO.

Objetivando dar continuidade ao estudo sobre a reatividade e

diastereosseletividade das adições de ânions nitronatos não metálicos às iminas quirais

enantiopuras e azaenolizáveis, oriundas de L-aminoácidos, estudo este já iniciado em

nosso grupo de pesquisa,63 foi mister a síntese das iminas 88a-d (veja esquema

retrossintético 1, mostrado na página 43).

Imaginamos, então, que as iminas 88a-d, obtidas facilmente a partir de α-

aminoácidos naturais correspondentes (84a-d), matéria-prima de baixo custo, disponível

em mercado nacional, pudessem ser mais estáveis e, portanto, adequadas ao nosso

estudo de reatividade e diastereosseletividade frente a adições de diferentes ânions

nitronatos.

Iniciamos, então, a síntese das iminas necessárias 88a-d através de rota já

descrita na literatura.61a-d Primeiramente, realizamos uma reação de esterificação e

proteção do grupamento amino simultaneamente de quatro aminoácidos naturais,

conforme mostrado no Esquema 35 abaixo:

R

NH2

O

OH BnBrK2CO3

EtOH : H2O (5:1)

R

NBn2

O

OBn

a R= CH3 (S)-alanina b R = Bn (S)-fenilalanina c R= i-Pr (S)-valina d R= i-Bu (S)-leucina

84a-d 85a-d(85 - 93%)

Esquema 35: Síntese dos ésteres N,N-dibenzilbenzílicos 85a-d oriundos dos aminoácidos naturais 84a-d.

Esta reação foi utilizada por Beaulieu61c e por Warren61d e teve a sua execução

melhorada por nós através da utilização de uma proporção ótima de etanol / água com o

intuito de melhorar a solubilidade dos aminoácidos empregados, bem como reduzir o

tempo reacional através do emprego de refluxo, uma vez que Beaulieu propusera 5 dias

de reação à temperatura abiente. O procedimento modificado, então, consiste em refluxo

do aminoácido na presença de carbonato de potássio, brometo de benzila em uma

mistura de etanol/ água na proporção de 5:1. Após o tempo reacional de 16 horas, um

46

produto perbenzilado foi, então, submetido a uma purificação em coluna cromatográfica

de gel de sílica, fornecendo os aminoácidos perbenzilados 85a-d na faixa de 85 a 93%

de rendimento.

Tendo os ésteres benzílicos 85a-d já sintetizados, a próxima etapa consistiu em

uma redução com hidreto de lítio e alumínio conduzido em THF seco, em refluxo por 4

horas. Após purificação por destilação sob pressão reduzida, os aminoálcoois desejados

são obtidos em uma faixa de 85 a 93% de rendimento purificado. Veja Esquema 36 a

seguir:

R

NBn2

O

OBnR

NBn2

OH

LiAlH4THF,

refluxo

a R= CH3 b R= Bn c R= i-Pr d R= i-Bu

85a-d 86a-d(85 - 93%)

Esquema 36: Redução dos ésteres perbenzilados 85a-d.

Para dar prosseguimento ao trabalho, uma reação de oxidação foi necessária,

convertendo os álcoois primários 86a-d em seus respectivos aminoaldeídos 87a-d. Para

isso, o método de oxidação de escolha foi aquele desenvolvido por Swern e cols.64,61a


R

NBn2

OH

R

NBn2

O(CO)2Cl2, DMSO

CH2Cl2, TEA,- 78°C a 0°C

86a-d 87a-da R= CH3 b R= Bn c R= i-Pr d R= i-Bu

(96-98%)

Esquema 37: Oxidação de Swern de 86a-d.

Os aminoálcoois foram, então, submetidos à oxidação de Swern, sendo obtidos

os α-amionoaldeídos correspondentes em uma faixa de 96 a 98% de rendimento bruto.

47

Estes aldeídos foram utilizados sem qualquer purificação, já que são conhecidos

os mecanismos de degradação dos mesmos na presença de sílica gel.65 Adicionalmente,

eles são conhecidos como substratos relativamente estáveis e menos propensos à

epimerização devido às dibenzilas do grupamento amino.61b

Nós demos início, então, às sínteses das iminas 88a-d. Estas puderam ser obtidas

por tratamento dos α-amionoaldeídos 87a-d com benzilamina na presença de sulfato de

sódio, em diclorometano24. Após três horas de agitação magnética, à temperatura

ambiente, as iminas 87a-d foram obtidas praticamente em rendimento químico

quantitativo. Fez-se necessário um rápido processo de purificação, das iminas recém-

formadas, em coluna cromatográfica de gel de sílica, fornecendo as iminas puras na

faixa de 88 a 95% de rendimento. Veja Esquema 38 abaixo:

R

NBn2

O

R

NBn2

NBn

BnNH2

Na2SO4 / CH2Cl2 / t.a.2h

87a-d 88a-da R= CH3 b R= Bn c R= i-Pr d R= i-Bu

R= Bn - [α]D= -63,3° (0,1; CHCl3)R= i-Bu - [α]D= -29,5° (0,1; CHCl3)

(88 - 95%)

Esquema 38: Síntese das N,N-dibenzil-N-benzilaldiminas 88a-d.

Com as iminas 88a-d em mãos, demos prosseguimento à rota I, realizando as

adições de vários ânions nitronatos conforme condição reacional mostrada no

Esquema/Tabela 39 abaixo:

48

a R= CH3 b R = Bn ([α]D

25 = -63,6°) c R= i-Pr d R= i-Bu ([α]D

25 = -29,5°)

R

NBn2

NBn

nitroalcano

Amberlist A-21, sem solvente, t.a.

R

NBn2

NHBn

* NO2

R' R''

88a-d 89a-ga, R=i-Bu; R'=R''=Hb, R=i-Bu; R'=Me; R''=Hc, R=i-Bu; R'=CH2COOMed, R=i-Bu; R'=C(Me)2OHe, R=Me; R'=R''=Hf, R=Bn; R'=R''=Hg, R=Bn; R'=Pr; R''=H

Entrada Imina Nitroalcano R' R" Prod. Tempo (h) Rend. (%) a r.d. b

1 88c CH3NO2 H H - 24 Não reagiu c -

2 88a CH3NO2 H H 89e 16 80 83 : 17

3 88d CH3NO2 H H 89a 20 71 90 : 10

4 88d EtNO2 H Me 89b 48 66 56: 23: 14: 7

5 88d NO2

OH

H C(OH)(CH3)2

89d 48 58 50 : 50

6 88d O2N OMe

O

H CH2COOCH3

89c 6 55

72 : 28

7 88d i-PrNO2 Me Me - 72 Não reagiu c -

8 88b CH3NO2 H H 89f 24 81 82 : 18

9 88b BuNO2 H Pr 89g 16 73 9 : 9 : 30 : 52

a) Após purificação em coluna cromatográfica de gel de sílica; b) Determinada por RMN -13C; c) Recuperação parcial de 88c,d.

Esquema/Tabela 39: Diastereosseletividade da adição de ânions nitronatos às aldiminas quirais enantiopuras 88a-d.

Analisando a tabela acima, podemos observar que as adições do ânion nitronato

de metila às iminas 88a,b,d (entradas 2, 3 e 8) processaram-se com bons rendimentos

químicos e estereosseletividades que variaram de moderadas a boas. A aldimina 88c,

proveniente da L-valina (84c), sempre mostrou-se não reativa às adições nucleofílicas

estudadas (entrada 1), possivelmente esta inércia química é devida ao impedimento

estérico nas proximidade do carbono azometínico oferecido pelo grupamento

isopropílico (impedimento estérico oferecido pelo substrato). Já a tentativa de adição de

2-nitropropano à aldimina 88d (entrada 7) também não se processou, provavelmente

devido ao impedimento estérico oriundo do emprego de um nucleófilo bastante

volumoso. Na entrada 5, observamos que a adição do nitroálcool 88d (sintetizado por

49

adição de nitrometano à propanona, usando Amberlist A-21 como base, em 80% de

rendimento), que apresenta acentuado impedimento estérico por ser neopentílico, é

totalmente diastereosseletiva na indução 1,2 (C2-C3). Tal adição levaria à formação de

quatro possíveis diastereoisômeros e, entretanto, apenas dois foram formados. Veja

Espectro 71 de RMN-1H. A adição do nitroéster 88d (entrada 6), sintetizado segundo

metodologia desenvolvida pelo nosso grupo,66 mostrou-se igualmente diastereosseletiva

em C2-C3. Neste caso, o volume do nucleófilo não explica a excelente

diastereosseletividade (entrada 6). Ao adicionarmos nitroetano (entrada 4) e nitrobutano

(entrada 9) às iminas 88d e 88b, respectivamente, observou-se a formação de quatro

diastereoisômeros conforme o esperado. Podemos propor, baseados em modelos de

estados de transição, que serão discutidos à frente, que a estereoquímica relativa em C2-

C3 seja anti, e que o centro estreogênico nitrometínico (CHNO2) seja também formado

estereosseletivamente, mas que devido à alta acidez do próton nitrometínico e às

condições reacionais básicas, este estereocontrole seja perdido (epimerização), o que

justifica a formação dos dois estereoisômeros nas entradas 5 e 6 e os quatro nas demais

entradas. É importante mencionar que estas adições nucleofílicas não apresentaram

quaisquer indícios de reação de retro-aza-Henry, contrariamente ao comportamento da

gliceraldimina investigada em estudos prévios.63

Como se pôde observar, os rendimentos químicos decresceram de acordo com o

aumento de volume do nitroalcano (entradas 5 e 6). Em relação às adições à

valinaldimina 88c (entrada 1) e à fenilalaninaldimina 88d (entrada 7), devido à não

obtenção dos adutos esperados, houve, então, a recuperação parcial destas iminas 88c,d

após o tempo reacional estipulado, sem observação de decomposição. As iminas

derivadas dos (L)-aminoácidos, 88a-d, mostraram-se bem mais estáveis às condições

reacionais empregadas se comparadas com a gliceraldimina, que mostrou uma rápida

degradação.

É importante ressaltar a ausência de racemização por abstração do hidrogênio α-

imínico de 88d, fato este corroborado pela conservação do valor de [α]D25 de 88d antes

da submissão à reação nucleofílica e sua posterior recuperação do meio reacional

([α]D25 = - 29,5º).

50

Vale lembrar que reações de adição a iminas são menos estudadas em

comparação àquelas onde se empregam substâncias carboniladas, devido à baixa

eletrofilicidade e facilidade de α-desprotonação, como já discutido anteriormente. Desta

forma, verifica-se que na maioria dos relatos vistos na literatura, empregam-se iminas

com um ativador apropriado, o qual pode estar acoplado ou mesmo coordenado ao

átomo de nitrogênio, desta forma, aumentando a eletrofilicidade e uma maior variedade

de nucleófilos pode ser empregada.

No estudo relatado por nós, não empregamos quaisquer ativantes da ligação

C=N, via acoplamento ou coordenação ao átomo de nitrogênio, tampouco o uso de

nucleófilos metálicos fortes e/ou catalisadores metálicos, como ácidos de Lewis.

A formação do diastereoisômero majoritário, que nós inferimos possuir a

configuração relativa anti, pode ser racionalizada baseada no modelo de estado de

transição do tipo Felkin-Ahn,67 pois é assumido que a conformação no estado

fundamental manter-se-á no estado de transição, uma vez que não temos a intervenção

de metais, o que descarta a possibilidade de atuação de um estado de transição quelado

(Cram quelado).68 Veja Figura 11 abaixo:

Figura 11: Modelo de estado de transição de Felkin-Ahn para o ataque nucleofílico de ânions nitronatos à leucinaldimina 88d.

NBn2

NHBn

ANTI

NBn2

H

BnN

face Re

Nu

Nu

H

NBn2

NBn

NBn2

H

NBn

H

>.

Projeção de Newman

Modelo de estado detransição de Felkin-Ahn H

109o

86d

51

O modelo de estado de transição de Felkin-Ahn apresenta a conformação semi-

estrelada que evita a tensão torcional que surgiria em um arranjo eclipsado. O ataque do

nucleófilo dar-se-á pelo lado oposto (anti) ao grupo mais volumoso (Bn2N~) pela face

Re, segundo a trajetória de Bürgi-Dunitz (109o com o plano da ligação C=N),69 levando

ao diastereoisômero anti.

Com o intuito de estabelecer a estereoquímica relativa e, conseqüentemente, a

absoluta dos adutos 89a-g sintetizados, fazia-se imperioso a proteção do grupamento

amino secundário formado pela adição nucleofílica, a fim de proporcionar uma melhor

separação cromatográfica das nitrodiaminas obtidas como uma mistura de

diastereoisômeros - já que foi verificado por nós que o grupamento amino livre

prejudicava a análise através de cromatografia gasosa e confere instabilidade química

com posterior degradação das nitrodiaminas formadas - e um possível meio de obtê-las

em seu estado sólido para uma análise do resultado estereoquímico da reação estudada

através da técnica de cristalografia de raios-X. Infelizmente, exaustivas tentativas de

proteção do grupamento amino com Boc foram feitas sem, contudo, obter qualquer

êxito. Veja Esquema 40 abaixo:

NBn2

NBn

88d

MeNO2

Amberlist A-2120h/71% NBn2

NHBn

89a

NO2t-BuO O

O

Et3N ou ImidazolaCH2Cl2

NBn2

NBn

NO2

Boc

Ot-Bu

O

Esquema 40: Tentativas de N-proteção da amina secundária 89a.

Outras tentativas de proteção do grupamento amino através de acetilação foram

feitas sem, contudo, obter o produto desejado, e sim, ocorrer uma reação de eliminação

e formação da nitroolefina 93a. Veja Esquema 41 abaixo:

52

NBn2

NHBn

NO2

89e

(Ac)2O

HCl cat. / 0ºC30 min NBn2

NBn

NO2

Ac

NBn2

NO2

93a

PRODUTO ACETILADONÃO FORMADO

68%

Esquema 41: Tentativa de acetilação da nitrodiamina 89e e geração da nitroolefina 93a por eliminação.

O produto obtido nesta reação, em rendimento de 68% foi a inesperada

nitroolefina 93a. Esta, em um próximo momento, deverá ser sintetizada por nós em um

maior rendimento químico e terá a sua reatividade e diastereosseletividade investigada

frente a diversos nucleófilos.

Uma outra possibilidade de desvendar a natureza estereoquímica da reação, seria

a síntese do nitrobutano e posterior adição à aldimina 88b; isto levaria a um

intermediário sintético para a realização de uma correlação química à idêntica diamina

quiral sintetizada por Reetz e cols.22 Veja Esquema 42 abaixo:

NBn2

NBn

88b

BuNO2

Amberlist A-2116h/76% NBn2

NHBn

*

NO2

89g

AIBN / benzeno80ºC

n-Bu3SnH

NBn2

NHBn

Bn

NH2

NH2

Bu

Diamina quiralsintetizada por Reetz22

Esquema 42: Tentativa de desnitração da nitrodiamina 89g.

Desafortunadamente, o nitro secundário presente na substância 89g não foi

passível de remoção através de protocolo já descrito na literatura por Ono.15 Desta

forma, a realização de uma filiação química da diamina que seria obtida por nós e

relatada por Reetz via adição de reagentes organometálicos a uma aldimina ativada (N-

tosilaldimina) não pôde ser alcançada.

53

Como perspectiva de solução para a comprovação da estereoquímica anti

aventada por nós e respaldada pela análise do modelo de estado de transição de Felkin-

Ahn, parece-nos viável a tentativa de cristalização das nitrodiaminas 89a-g via reação

de amidação com ácido p-bromobenzóico e posterior análise cristalográfica de raios-X.


NBn2

NHBn

89a

NO2

COOH

Br

NBn2

NBn

O

NO2

Br

Esquema 43: Possibilidade de cristalização através de derivatização da amina secundária 89a.

***

Com o estudo da reatividade e da diastereosseletividade das iminas 88a-d frente

às adições de nitroalcanos estando em processo de confirmação da

diastereosseletividade anti inferida e, por conseguinte, a estereoquímica absoluta das

nitrodiaminas 89a-g determinada, pensamos em realizar um novo estudo onde outros

eletrófilos quirais pudessem ser também sintetizados a partir dos α-aminoácidos já

estudados 84a-d.

Inspirados, então, na síntese inesperada da nitroolefina 93a, veja esquema 41,

demos início à uma nova rota para a síntese eficiente das nitroolefinas quirais 93a-b, até

hoje inéditas na literatura, a partir dos α-aminoácidos naturais 84a-b. Utilizaremos para

isso, a reação de eliminação de McMurry43 dos nitroálcoois correspondentes 92a-b

obtidos, através da reação de Henry,2,70a,b entre os aminoaldeídos 87a-b e nitrometano.

Veja Esquema/Tabela 44 a seguir:

54

RO

NBn2

R

NBn2

OH

NO2

92a,R=Me92b,R=Bn

MeNO2

TBAF 20%THF seco

87a R=Me (L-alanina)87b R=Bn (L-fenilalanina)

87a

EtNO2

TBAF 20% THF seco

∗

NBn2

OH

NO2

92c

NBn2

∗ NO2

OH

92d

87d R=i-Bu (L-leucina)

Entrada α-aminoaldeído Tempo (h) Produto, Rendimentoa

r.d.b

1 87a 1,5 92a,(95%) 90 : 10

2 87b 2,0 92b,(91%) 93 : 7

3 87a 1,5 92c,(84%) 90 : 10c

4 87d 1,5 92d,(82%) 23 : 13 : 53 : 11

a) Após purificação de mistura dos diastereoisômeros em coluna cromatográfica de gel de sílica; b) Determinado por RMN de 13C; c) Apenas dois diastereoisômeros formados. Esquema/Tabela 44: Síntese diastereosseletiva dos nitroálcoois 92a-d.

De acordo com os resultados mostrados no Esquema/Tabela 44 acima, podemos

verificar nas entradas 1-3 excelentes resultados obtidos quando se empregou o N,N-

dibenzilamino-alaninaldeído (87a) como substrato para a reação nitroaldólica,

utilizando, respectivamente, nitrometano e nitroetano e também o N,N-dibenzilamino-

fenilalaninaldeído (87b) como substrato e nitrometano. Na entrada 1, a reação se

processou rapidamente, com observação de conversão química total no tempo relatado,

mostrando excelente rendimento químico e boa razão diastereoisomérica anti do

nitroálcool 92a obtido. Surpreendentemente, na entrada 3, ainda tendo como substrato

o aldeído 87a, a adição de nitroetano geraria dois estereocentros no nitroálcool 92c, fato

este não observado em análises espectroscópicas, o que nos sugere alta

diastereosseleção na formação do novo centro α-amino. Na entrada 2, quando foi

55

empregado o aldeído 87b, observamos uma maior diastereosseletividade da reação de

Henry em comparação à entrada 1, embora um menor rendimento químico. Ao

adicionarmos nitroetano ao aldeído 87d (entrada 4), então, houve a formação dos

quatro possíveis diastereoisômeros previstos para esta reação. É provável que,

analisando atentamente a razão diastereoisomérica obtida, que o segundo centro

estereogênico formado sendo no carbono α-nitro, seja parcial ou totalmente

epimerizado ao longo do percurso reacional.

A atribuição da estereosseletividade anti para 92a-d foi possível baseados nos

estudos realizados por Hanessian e cols.,62 no qual foram obtidos, dentre outros, os

mesmos nitroálcoois 92a-c, assim uma filiação química pôde ser realizada. Hanessian

conduziu a reação nitroaldólica usando de 1 e/ou 2 equivalentes de TBAF. Veja alguns

resultados sumarizados no Esquema/Tabela 45 a seguir:

R

NBn2

O

+

1-2 eq. deTBAF hidratado

0°C, 10 -30 minR'R

NBn2

OH

NO2

R'

NO2

87 a,b92a-c

Entrada α-aminoaldeído R’ Rend. (%) r.d.a Métodob

1 87a H 88 80 : 20 A

2 87b H 97 83 : 17 B

3 87a Me 68 80 : 12 : 8 A a) Determinado por RMN de 1H a partir da integração do próton nitrometínico; b) A: Uso 1 eq. de TBAF. B= Uso 2 eq. de TBAF.

Esquema/Tabela 45: Obtenção dos nitroálcoois 92a-c via metodologia de Hanessian.

Analisando os resultados obtidos por Hanessian e cols., verificamos que o

emprego de quantidades equimolares, ou mesmo de dois equivalentes, de TBAF apenas

diminui significativamente o tempo reacional em comparação aos nossos resultados. Na

entrada 1, Hanessian obteve o nitroálccol 92a em 88% de rendimento químico e com

excesso diastereoisomérico de 60%; em comparação aos nossos resultados, o mesmo

nitroálcool foi obtido em 95% de rendimento químico e com excesso diastereoisomérico

(e.d.) igual a 76%, empregando quantidade catalítica de TBAF (20% molar). Seguindo a

análise comparativa, na entrada 2, Hanessian sintetizou 92b em excelente rendimento

químico (empregou 2 equivalentes de TBAF) com e.d. igual a 66%; no nosso caso, 92b

foi obtido em 87% de rendimento químico com e.d. apenas de 42%. Já na entrada 3, dos

56

quatro diastereoisômeros possíveis para a obtenção de 92c, Hanessian relatou a síntese

de três deles com razão diastereoisomérica de 80 : 12 : 8. Comparativamente, nosso

excelente exemplo mostra que 92c foi conseguido em uma razão diastereoisomérica de

90 : 10, o que indica um total controle do centro α-amino.

Uma proposta para a diastereosseleção anti é consistente com uma abordagem

de ataque nucleofílico dos ânions nitronatos à face Re dos aldeídos 87a,b em

conformidade com regras propostas por Felkin-Ahn que podem ser visualizadas através

da Figura 12 abaixo:

R

H

Bn2N

O

H

abordagem pela face Re

nitronatoA B C D

O

NO2-

O O

-O2NR' H

H

R' H

R'

NO2-

H R'' H R'' H R''

Figura 12: Projeções de Newman para o ataque nucleofílico de nitronatos aos aldeídos 87a-b.

As projeções de Newman B, C e D são consistentes com a diastereosseletividade

anti-anti observada. A projeção de Newman B parece ser a disposição mais favorável,

pois evita a conformação gauche desfavorável (R' e R") e interações dipolares em seu

estado de transição.

A estereoquímica absoluta dos nitroálcoois sintetizados por Hanessian e cols. foi

determinada pela análise de cristalografia de raios-X.

Com os nitroálcoois 92a-b em mãos, demos prosseguimento à síntese dos

eletrófilos quirais desejados, as nitroolefinas 93a-b, através de metodologia

desenvolvida por McMurry e cols.43, veja Esquema 46 a seguir:

R

NBn2

OH

NO2 R

NBn2

NO2

92a-b93a-b

MsCl / TEA

CH2Cl2-78°C(95- 99%)

a R=Me (L-alanina)b R=Bn (L-fenilalanina) R = Bn; [α]25

D= -71,8° (0,015 g/mL;CHCl3)

Esquema 46: Síntese das nitroolefinas quirais 93a-b.

57

Apesar de McMurry ter realizado a reação de eliminação a 0ºC, o nosso grupo

de pesquisa verificou a necessidade de temperaturas mais baixas para que a reação se

processe de forma mais eficaz e sem a formação de produtos colaterais.71

As nitroolefinas 93a,b foram obtidas em excelente rendimento químico, quase

quantitativo, e com ótimo grau de pureza, o que nos permitiu empregá-las nas reações

posteriores sem qualquer necessidade de purificação prévia. Para a aferição da atividade

óptica, fez-se necessário uma rápida purificação em coluna cromatográfica de gel de

sílica. Estas nitroolefinas mostraram-se instáveis ao contato com sílica gel, sendo

perdido muito material ao final do processo de purificação. A caracterização estrutural

da nitroolefina 93b, por exemplo, pôde ser evidenciada pela análise do espectro de

RMN de H1 (veja Espectro 49) que apresentou um conjunto de sinais na faixa de 6,78 a

6,96 ppm referente aos hidrogênios olefínicos; em relação aos carbonos olefínicos, estes

puderam ser evidenciados pelos deslocamentos a 140,57 e 140,03 ppm no espectro de

RMN de 13C (veja Espectro 50). Adicionalmente, as bandas de absorção a 1526 e

1350 cm-1, no espectro de infravermelho (veja Espectro 53) de forte intensidade

referentes à deformação axial assimétrica e simétrica, respectivamente, do grupo nitro

conjugado confirma a estrutura proposta para 93b. A caracterização estrutural da

nitroolefina 93a deu-se de forma similar à relatada anteriormente, tendo como fator

contundente, a evidência do pico do íon molecular - m/z = 296 - (veja Espectro 47),

confirmando, assim, a obtenção de 93a.

Como as nitroolefinas 93a,b são substâncias, até o nosso conhecimento, inéditas

na literatura, foi necessária a síntese de uma rota racêmica para que pudesse ser

confirmada a pureza óptica das nitroolefinas em questão, ou seja, verificar se a reação

de obtenção das mesmas processa-se sem racemização e/ou perda parcial de atividade

óptica.

Desta forma, a síntese da rota racêmica deu-se a partir do uso da (±)-

fenilalanina, e todas as etapas de perbenzilação, redução, oxidação, reação de Henry, até

a reação de formação da nitroolefina 93b’ (racêmica) foi alcançada. Similarmente, veja

Esquema retrossintético 2. Tendo, agora, em mãos 93b e 93b’, realizamos experimentos

através de cromatografia gasosa com coluna quiral (ciclodextrina, 30 metros; D. I. 0,25;

filme 0,25 μm), com o intuito de verificar a pureza óptica de 93b. Contudo, as análises

obtidas através do experimento de CG quiral nas condições utilizadas por nós, não

puderam ser concludentes, pois não houve a resolução do racemato 93b’.

58

Dando prosseguimento ao trabalho, iniciamos o estudo da reatividade e

diastereosseletividade das nitroolefinas 93a,b recém-sintetizadas, frente a variados tipos

de nucleófilos. O átomo nucleofílico pode ser oxigênio (adição de metóxido de lítio),

nitrogênio (empregando-se trimetilsililazida como reagente) e carbono (empregando-se

o 2-nitropropano como reagente e também trimetilsililcianeto). Veja Esquema/Tabela

47 abaixo:

R

NBn2

NO2

93a-b

a R=Me (L-alanina)b R=Bn (L-fenilalanina)

Condições reacionais R

NBn2

NO2

Nu

a, R=Me; R'=OMeb, R=Me; R'=N3c, R=Me; R'=C(Me)2(NO2)d, R=Bn; R'=OMee, R=Bn; R'=N3f, R=Bn; R'=C(Me)2(NO2)g, R=Bn; R'=CN

94a-g

Veja Tabela

Entrada Nitroolefina Nucleófilo Condições Reacionais Produto, Rend.a

r.d.b

1 93a MeOLi MeOH / t.a. / 16h 94a, 77% 69 : 31

2 93a (Me)3SiN3 TBAF / THF / t.a./ 20h 94b, 74% 74 : 26

3 93a i-PrNO2 TBAF 20% /THF / t.a./20h 94c, 75% c

4 93b MeOLi MeOH / t.a. / 20h 94d, 70% 57 : 43

5 93b (Me)3SiN3 TBAF / THF / t.a./ 24h 94e, 67% 86 : 14d

6 93b i-PrNO2 TBAF 20% /THF / t.a./24h 94f, 65% 93 : 7

7 93b i-PrNO2 DBU20%/MeCN / t.a./12h 94f, 58% 85 : 15

8 93b (Me)3SiCN TBAF / MeCN / t.a./ 24h 94g, 63% e

a) Rendimento químico obtido após purificação em coluna cromatográfica de gel de sílica; b) Razão diastereoisomérica analisada através de RMN de 1H e/ou 13C; c) Provável produto de cicloadição [3 + 2] e substrato 93a; d) Razão diastereoisomérica determinada através de CG; e) Isolado um produto oriundo de eliminação de HNO2. Esquema/Tabela 47: Adição conjugada diastereosseletiva de variados nucleófilos às nitroolefinas quirais 94a-b.

59

Ao analisarmos os resultados obtidos sumarizados no Esquema/Tabela 47

mostrado anteriormente, podemos verificar que, no geral, os rendimentos químicos

foram sempre alcançados em uma faixa que variou de moderada (58 – 67%) a boa (70 –

77%). Interessantemente, ao compararmos as estereosseletividades obtidas para cada

nitroolefina empregada neste estudo, repararemos que ao utilizarmos a nitroolefina 93a,

entradas 1 e 2 (momentaneamente excetuaremos a entrada 3 para comentá-la a

posteriori) as razões diastereoisoméricas obtidas não foram satisfatórias. Na entrada 1,

empregamos uma solução a 1M de metóxido de lítio em metanol para adicionarmos o

nucleófilo metóxido à nitroolefina 93a. Observamos que o produto formado compartilha

do mesmo Rf (razão em relação ao front – cromatografia em camada fina) do substrato,

dificultando, assim, num primeiro momento, a monitoração do tempo reacional. Foi

obtido o produto 94a em bom rendimento químico e baixa diastereosseletividade.

O assinalamento estrutural para o nitroéter formado (94a) foi realizado pela

ausência dos sinais olefínicos em 7,0 ppm referentes ao substrato (nitroolefina 93a) e

aparecimento do sinal característico de hidrogênios metilênicos α-nitro (4,7 – 5,0 ppm)

e dos hidrogênios da metoxila adicionada (3,4 ppm) – veja Espectro 90.

Ao adicionarmos trimetilsililazida (entrada 2), onde faz-se necessário a adição

de um ácido de Lewis (BF3 - Et2O) ou um sal de fluoreto (TBAF) para liberar o

nucleófilo, o comportamento reacional não variou muito em relação ao anterior e a

nitroazida obtida (94b) em 74 % de rendimento químico e exibiu uma moderada

diastereosseleção. O seu assinalamento estrutural deu-se analogamente ao relatado

anteriormente para 94a (desaparecimento do sinal olefínico do substrato e aparecimento

de grupamento ~CH2NO2), sendo a característica mais marcante da adição de azida a

sua intensa absorção no infravermelho em 2131 e 2100 cm-1 (veja Espectro 89).

Resolvemos, então, estudar o perfil reacional da nitroolefina 93b, adicionando os

mesmos nucleófilos já empregados. Na entrada 4, o mesmo padrão foi repetido em

relação à entrada 1, o nitroéter 94d possui o mesmo Rf do substrato 93b e o excesso

diastereoisomérico obtido foi praticamente nulo (veja Espectro 91). O assinalamento

estrutural de 94d deu-se através da observação do desaparecimento dos prótons

olefínicos do substrato 93b (6,78 a 6,96 ppm – espectro 49) e aparecimento dos sinais

característicos de ~CH2NO2 (4,7 – 4,84 ppm) e ~OCH3 (3,3 ppm) – veja Espectro 91.

60

A entrada 5, entretanto, mostra um resultado bem diferente daquele

anteriormente obtido na entrada 2, uma vez que a nitroazida 94e foi formada com uma

melhor diastereosseleção (86:14), como revelado pela análise em cromatografia gasosa

(veja Cromatograma 2), embora houve um ligeiro decréscimo no rendimento químico

(67%). O assinalamento estrutural de 94e foi realizado através da confirmação de uma

absorção a 2132 e 2100 cm-1, referente ao grupamento azido e deformações assimétrica

e simétrica do grupamento nitro a 1556 e 1374 cm-1 (veja Espectro 86), fato este que

confirma o aparecimento de hidrogênios α-nitro na faixa de 4,78 a 4,87 ppm (veja

Espectro de Infravermelho 84).

Encorajados pelo melhor resultado estereosseletivo, a adição de 2-nitropropano,

na entrada 6, forneceu o aduto de Michael 94f - substância 1,3-dinitrada - em moderado

rendimento químico (65%) e ótima razão diastereoisomérica (93:7), determinada através

de análises dos Espectros 94 (RMN de 1H) e 95 (RMN de 13C). O seu assinalamento

químico procedeu através da obvservação não usual de duplos sinais de estiramento

assimétrico dos diferentes grupamentos nitro - primário e terciário - em 1556 e

1544 cm-1 e simétrico em 1377 e 1345 cm-1 (veja Espectro 97), bem como o

desaparecimento dos prótons olefínicos do substrato 93b e o aparecimento dos prótons

α-nitro em 4,6 a 4,98 ppm (veja Espectro 94). Este produto (94f), único obtido na forma

de um sólido após purificação em coluna de gel de sílica, foi enviado ao grupo de

pesquisa do professor Carlos Alberto de Simone da Universidade Federal de Alagoas

(UFAL) para ser submetido a experimentos de cristalografia de raios-X com intuito de

comprovar a estereoquímica anti das reações de adição conjugada às nitroolefinas. Esta

anti-diastereosseletividade, foi proposta por nós a partir de análise de modelo de estado

de transição de Felkin-Ahn, que será discustido posteriormente.

Adicionalmene, uma variante da condição reacional para a obtenção de 94f

também foi paralelamente investigada em nosso laboratório,72 que consiste no emprego

catalítico de DBU como base. Apesar da reação ter se processado em um menor tempo

reacional, a razão diastereoisomérica e o rendimento químico observados foram

consideravelmente menores em relação àqueles onde foi empregado TBAF catalítico

como base.

Como relatado anteriormente, a melhor diastereosseleção obtida na adição

conjugada de variados nucleófilos às nitroolefinas 94a,b mostrou ser a adição de 2-

nitropropano à nitroolefina 94b (entrada 6), onde permitiu-nos o acesso a uma

61

substância 1,3-dinitrada. A despeito do uso potencial de 94f para a síntese de 1,3-

diaminas opticamente ativas, dentre outras substâncias de interesse, este acoplamento

C-C entre nitroalcanos e nitroolefinas é extremamente raro na literatura.47c É importante

mencionar que, ao nosso conhecimento, não existe na literatura corrente qualquer

exemplo da adição de um nitroalcano a uma nitroolefina quiral enantiopura.

Finalmente, na entrada 8, um outro nucleófilo centrado em carbono foi testado.

O ânion cianeto foi liberado, no meio reacional, através da adição de um ácido de Lewis

(BF3 - Et2O) ou de um sal de fluoreto (TBAF) ao reagente trimetilsililcianeto.

Interessantemente, foi determinado por análises espectroscópicas que o produto 94g,

originalmente oriundo de uma simples adição de Michael de cianeto à nitoolefina 93b,

sofreu eliminação de ácido nitroso, dando origem a uma nitrila α,β-insaturada - outro

aceptor de Michael - obtida em 63% de rendimento químico. Veja Esquema 48 abaixo:

NBn2

NO2Si(Me)3CN

TBAF/CH3CN/t.a.NBn2

CN

HNO2

94g93b63%

Esquema 48: Adição conjugada do ânion cianeto a 93b, seguida de eliminação de ácido nitroso.

O assinalamento estrutural foi realizado pela presença de sinais olefínicos a 6,41

– 6,04 ppm (veja Espectro 103) e a não-observação dos sinais esperados de ~CH2NO2,

que ocorrem de 4,5 a 5,0 ppm. Fato este corroborado pela análise do Espectro 105 de

infravermelho, onde observamos as ausências das bandas de absorção de grupamento

nitro (1557 e 1375 cm-1, aproximadamente), bem como a banda de absorção em

2218 cm-1, comprobatória de grupamento nitrila sob influência de um grupamento

puxador de elétrons (~NO2 ligado ao carbono α). Adicionalmente, observa-se o

aparecimento, no Espectro 104, de sinal referente a carbonos olefínicos em 147,7 e

114,0 ppm, sinal em 117,3 do carbono do grupamento nitrila em conjugação;

concomitantemente, observou-se a ausência do sinal referente ao carbono metilênico

ligado ao grupamento nitro (80 a 90 ppm, aproximadamente).

Analisando o resultado obtido na entrada 3 do Esquema/Tabela 47, vemos que

uma possível reação de cicloadição se processou. Desse modo, o ânion nitronato de

isopropila pode ter atuado como uma espécie 1,3-dipolar.73 Este resultado evidencia

uma diferente e rara reatividade para os ânions nitronatos. Veja esquema 49 abaixo:

62

R1

R2

N

O

O

R1

R2

N

OM

O

X O

N

X

OM

R1

R2

N

OM

O

R1

R2

R1

R2

N

OM

O

i) ou ii)

X = Haleto, CO2R, NO2 e etc.

base

99a, M = R3Si99b, M = alquil

i) R3SiClii) cloreto de alquila

97a, M = R3Si97b, M = alquil

9896 97

espécie 1,3-dipolar

Esquema 49: Reatividade de ânions nitronatos como espécies 1,3-dipolares.

Segundo o Esquema 49, os ânions nitronatos podem ser derivatizados a silil-

nitronatos 97a ou alquil-nitronatos 97b, gerando, assim, espécies 1,3-dipolares e serem

capazes de reagir com olefinas elétron-deficientes 98, em cicloadições 1,3-dipolar para

fornecer N-sililoxiisoxazolidinas 99a ou N-alcoxiisoxazolidinas 99b como produtos. É

importante mencionar que alquilnitronatos e sililnitronatos são substâncias

rotineiramente utilizadas como 1,3-dipolos em reações de cicloadições, entretanto, não

conseguimos selecionar um exemplo sequer da literatura onde um ânion nitronato

estivesse agindo como um 1,3-dipolo, muito embora, Jørgensen e Gothelf74, numa

rápida menção, tivessem considerado essa possibilidade.

O resultado obtido na entrada 3 mostra que não apenas os nitronatos de silila e

alquila, gerados a partir do tratamento dos ânions nitronatos com cloretos de silila ou

alquila, respectivamente geram espécies 1,3-dipolares. O ânion nitronato de isopropila,

gerado da reação entre 2-nitropropano e uma base, através de sua estrutura de

ressonância, pode agir como uma espécie 1,3-dipolar. Veja Figura 13 a seguir:

63

NO

O

2-NITROPROPANO

NO

NO

O1,3-DIPOLO

H

NO2

(Face Re-Re)

(Face Si-Si)

DIPOLARÓFILO

a)

b)

93a

O

H

BASE

NITRONATO DE ISOPROPILA

NBn2

Figura 13: a) Representação da formação de espécie 1,3-dipolo; b) Faces diastereotópicas da nitroolefina 93a (dipolarófilo).

Assim sendo, a adição do ânion nitronato de isopropila à nitroolefina 93a

poderia fornecer dois tipos diferentes de produtos, um oriundo da adição de Michael

(94c) e outro oriundo de uma cicloadição 1,3-dipolar (100). Veja Esquema 50 abaixo:

NO2

Adição de Michael

+

HN

O

OH

O2N

Provável cicloadição[3 + 2]

Bn2N

NO2

Bn2N

NO2

94c

93a

NO2

TBAF 20% / t.a. / 12 h

100

Bn2N H

ou HO N

OH

O2NBn2N H

100

Esquema 50: Adição de 2-nitropropano à nitroolefina 93a: Obtenção majoritária de um provável produto de cicloadição [3 + 2] (100) segundo análise de CG/EM, RMN de 1H e IV.

De acordo com a avaliação da cromatografia gasosa do produto purificado da

reação entre 2-nitropropano e a nitroolefina 93a, apenas duas substâncias foram

64

identificadas (veja Cromatograma 3). Inicialmente, esperamos encontrar os dois

possíveis diastereoisômeros provenientes da reação conjugada do nitroalcano em

questão ao aceptor de Michael 93a. Entretanto, o produto majoritário formado (100)

indica ser proveninte de uma reação de cicloadição, enquanto a outra substância

identificada parece-nos ser o aduto 94c, evidenciada através de sinais referentes a

hidrogênios α-nitro em 4,4 ppm (veja Espectro 98), bem como análise do fragmento de

massa 224, que indica perda de 161 (C2H2NO2) a partir do íon molecular (296),

característico desta nitroolefina (veja Espectro 101). Veja Esquema 51 abaixo:

NBn2

NO2

NO2

-NO2

NO2

massa = 161

PM=296

NBn2

m/z = 224

Esquema 51: Justificativa de quebra para a formação do fragmento m/z = 224 no Espectro 101.

Surpreendentemente, através de análise espectroscópica na região de

infravermelho (veja Espectro 102), observamos sinais referentes a ligações químicas

não justificadas para o aduto de Michael então esperado (94c), como absorções inferidas

para ligações do tipo C-O (1126 e 1073 cm-1) e O-H (3380 cm-1), por exemplo. E,

finalmente, sob análise espectroscópica de RMN de 1H, confirmamos sinais referentes à

mistura dos dois produtos, oriundos de reações químicas distintas (94c e 100).

Uma análise do modelo de estado de transição que justifica o único produto

formado a partir de cicloadição 1,3-dipolar (100) entre o ânion nitronato de isopropila e

a nitroolefina 93a está mostrada no Esquema 52 a seguir:

65

NO2

O

N

OH

H

NO2

HH

Me

N

O

O

1,3-DIPOLOMe

H

H+

NBn2

Bn2N

100

NO2

HH

NBn2O

N

O

Me

Me

H+

ou

NO2

O N

OH

HH

Bn2N

100

Esquema 52: Formação do produto de cicloadição 1,3-dipolar 100 através da aproximação exo ou endo e ataque pela face Re-Re do dipolarófilo 93a.

Como observado pelo Esquema 52 acima, o ataque da espécie 1,3-dipolar dar-

se-á, principalmente, pela face menos impedida estericamente da nitroolefina 93a (face

Re-Re), fato observado pela formação de um único produto de cicloadição. Em relação

à regiosseletividade da cicloadição, estudos mais detalhados de espectroscopia serão

realizados com o objetivo de determinar se a espécie 1,3-dipolar aproximar-se-á de

forma exo (sendo aquela onde o oxigênio da espécie dipolar, ânion 2-nitropropanoato,

ligar-se-á ao carbono α-nitro) ou endo (o oxigênio ligar-se-á ao carbono eletrofílico da

nitroolefina).

E com a finalidade de explicar uma possível diastereosseleção anti para os

adutos formados nas entradas 1,2 e 4-7, retomamos o modelo de estado de transição

proposto por Felkin-Ahn como visto anteriormente, e consideramos a nitroolefina 93b

sendo atacada preferencialmente pela face Re-Re, menos impedida estericamente.

Observe Figura 14 a seguir:

66

Ph

NBn2ANTI

NBn2

face Re-ReNu

Ph

NBn2

Bn2N H

Ph

>.

Projeção de Newman

Modelo de estado detransição de Felkin-Ahn

H

109o

93b

NO2

H

NO2

face Re-Re

face Si-Si

olhando através de C2-C3

Ph

NO2

Nu

1

23

NO2

H

Figura 14: Modelo de estado de transição de Felkin-Ahn para o ataque nucleofílico de variados nucleófilos à nitroolefina 93b.

O modelo de estado de transição de Felkin-Ahn apresenta a conformação semi-

estrelada, evitando a tensão torcional que surgiria em um arranjo eclipsado. O ataque do

nucleófilo dar-se-á pelo lado oposto (anti) ao grupo mais volumoso (Bn2N~) e pela face

Re-Re das nitroolefinas 93a,b, segundo a trajetória de Bürgi-Dunitz (109o com o plano

da ligação C=N),69 levando aos diastereoisômeros anti, relatados segundo

Esquema/Tabela 47.

Demos, então, continuidade aos esforços em direção à síntese de β-aminoácidos-

α-substituídos, centrando nosso objetivo na síntese do Ácido-(2R,3S)-2-nitroisopropil-

3-N,N-dibenzilamino-4-fenilbutanóico a partir da conversão do (2S,3S)-1-fenil-2-N,N-

dibenzilamino-3-nitrometil-4-metil-4-nitropentano (94f), via reação de Nef. Como dito

67

anteriormente, a reação de Nef consiste na conversão do grupo nitro primário ou

secundário em funções carboniladas, como aldeídos (nitro primário), cetonas (nitro

secundário) e até mesmo ácidos carboxílicos (nitro primário). Sendo assim, com o

objetivo de aplicar esta metodologia por nós estudada na síntese de β-aminoácidos-α-

substituídos, realizamos o estudo da reação de Nef tendo como substrato o aduto de

Michael oriundo da adição do ânion nitronato de isopropila à nitroolefina 93b,

conforme exemplificado no Esquema/Tabela 53 abaixo:

NBn2

NO2

Condiçõesreacionais

NO2

Reação de Nef

NBn2

OH

NO2

O94f 95f

Entrada Condições Reacionais Rendimento (%)a Referência

1 KMnO4 / KOH / K2HPO4 / t-BuOH / t.a. / 1h 55 75

2 Oxone® traços 76

3 NaNO2 / DMSO / AcOH / t.a. / 7h traços 77

4 MeOLi / MeOH / O3 / -78°C / 0,5h 79 78a,b

a) Determinado após purificação em coluna cromatográfica de gel de sílica. Esquema 53/Tabela: Síntese do β-aminoácido 95f por várias metodologias da reação de Nef. Foram selecionados três procedimentos mais utilizados na literatura para essa

reação. Um baseia-se na oxidação da ligação dupla do ânion nitronato por uma solução

de permanganato de potássio (entrada 1), e o outro pela oxidação mediada por Oxone®

(2 KHSO5.KHSO4.K2SO4) (entrada 2). O terceiro utiliza nitrito de sódio e ácido acético

para a transformação de nitros primários em ácido carboxílico, empregando condições

ácidas moderadas (entrada 3).

Embora vários relatos na literatura apontam os métodos de oxidação descritos

nas entradas 2 e 3 como os mais reprodutivos e com ótimos rendimentos químicos, para

o nosso sistema, apenas os métodos de Nef oxidativa utilizando KMnO4 em tampão de

sais de fosfato (entrada 1), onde forneceu o produto desejado em 55% de rendimento

68

químico. O método relatado por McMurry e cols., que em geral mostra-se eficaz na

conversão de nitros primários e secundários a carbonilas de aldeídos e cetonas,

respectivamente, via a ozonólise de sais de nitronatos, em nosso caso, providenciou-nos

a obtenção de um produto cabonilado, em 79% de rendimento químico, que acreditamos

se tratar de um ácido (entrada 4). Há poucos relatos na literatura, onde este protocolo de

ozonólise de nitronatos leva a tal função.79

Observamos, através de cromatografia em camada fina (CCF), apenas uma

conversão parcial do substrato 94f quando utilizado o método visto na entrada 1; ao

passo que houve conversão total do mesmo substrato (observado em CCF) quando o

método de ozonólise foi utilizado (entrada 4), embora o rendimento químico após

isolamento não fora quantitativo, o que indica possível perda de produto no processo de

extração do meio reacional.

Uma explicação para a formação do ácido 95f através do procedimento de

ozonólise pode ser analogamente racionalizada em duas etapas: Primeiramente, de

forma análoga ao mecanismo proposto por Criegee79, veja Esquema 54 a seguir. O

ozônio reage com a olefina 101, formando o intermediário de cinco membros 102. Este,

por sua vez, sofre um rearranjo para gerar as substâncias carboniladas 103a,b e outros

derivados de carbonila 104a,b. Na presença de uma substância redutora, como por

exemplo, dimetilsulfeto, 104a,b são convertidos a compostos carbonilados.

R2R1

R3 R4

OO

R4

R3R1

R2

O

R1 R2R3 R4

O O

O

R3 R4 R1 R2

OO

Oa b

O3

Ozonídeo

a

a

b

b++

133

134 135a 136a135b136b

Esquema 54: Mecanismo proposto por Criegee da reação de ozonólise frente a olefinas substituídas.

69

Analogamente,

N

OO

O

O

OH

H

OO

+ NO3-

Ozonídeo

H

NOO Li+

Nitronato de lítio

O3 LiOMe (1,0M)MeOH -78 0C(R)

NO2

94f 105 106Óxido decarbonila

107

NO2

NBn2

Ph

Esquema 55: Proposta mecanística para a ozonólise do sal de nitronato 105 proveniente da dinitroamina 94f.

Sugerimos que, analogamente ao mecanismo visualizado no Esquema 54, ao

passar um fluxo de ozônio através de uma solução que contém o sal do nitronato 105, o

ozonídeo 106 tenha sido gerado com um átomo de nitrogênio presente no anel de cinco

membros. Após a possível formação de 106, este sofre um rearranjo gerando o

fragmento 107 e o íon nitrato, veja Esquema 55.

Objetivando justificar a formação do ácido 95f sob este protocolo, podemos

fazer uma analogia com os relatos mecanísticos de Marshall e Garofalo78b. Os autores

realizaram um estudo sobre a clivagem oxidativa de olefinas, na obtenção de ésteres

metílicos, através de ozonólise em metanol e hidróxido de sódio, utilizando

diclorometano como co-solvente, veja Esquema 56 a seguir:

70

R

R H

O

R H

OO

R H

O

R H

OO

NaOH,MeOH

NaOH,MeOH

RH

OH

OMe

RH

OOH

OMe

OO

O

OH

R OMe

O

+

+

a

b

O3

O

HH

O

HH

O

140

141 142

143 144

141

143

145

146

147

-78 0C

-78 0C

Esquema 56: Ozonólise de olefinas mono-substituídas gerando ésteres metílicos.

Os resultados demonstram a obtenção dos aldeídos 109 e metanal e dos óxidos

de carbonila 110 e 111 oriundos da reação de ozonólise com a olefina 108. A reação de

109 e 111 com o íon metóxido ou metanol gera o hemicetal 112 e o hidroperóxido 113,

respectivamente. De acordo com os autores, o primeiro sofre uma abstração de hidreto

pelo ozônio assistida por base, e o segundo desidrata, para ambos fornecerem o éster

metílico 114.

Sendo assim, propomos que o óxido de carbonila 107 (veja Esquema 55) tenha

reagido com água, ao invés de metanol, presente no meio reacional e, analogamente, o

ácido 95f tenha sido formado. O assinalamento estrutural de 95f procedeu-se pelas

análises de especros de RMN de 1H, 13C e IV. Para o procedimento visto na entrada 1

do Esquema/Tabela 53 visto anteriormente, comparamos os dados espectrais obtidos

com aqueles da reação da entrada 4. Os sinais referentes ao ácido 95f récem-formado

encontram-se presentes juntamente com sinais do substrato e outros sinais

aparentemente de subprodutos reacionais, de difícil racionalização. Daí, uma possível

justificativa para o baixo rendimento químico obtido. Diferentemente, o protocolo de

ozonólise realizado conforme descrito na entrada 4 do Esquema/Tabela 53, mostrou-se

bastante eficaz na conversão do grupamento nitro primário em uma carboxila. Em

71

trabalhos prévios realizados em nosso laboratório,71 verificou-se que este protocolo leva

à formação de éster metílico, conforme exemplificado no Esquema 56 visto

anteriormente. Contudo, devido às condições dos reagentes empregados, solução 1,0 M

de metóxido de lítio e etanol seco, parece-nos provável que os mesmos não foram

suficientes para isentar o meio reacional da presença de água, que, por sua vez ataca

preferencialmente a espécie 107 (óxido de carbonila – veja Esquema 55), levando à

formação de 95f, que teve seu assinalmento estrutural através da observação de uma

banda intensa de absorção de carboxila de ácido carboxílico a 1716 cm-1 (veja Espectro

107) e sinal em 169,6 ppm, referentes ao mesmo carbono (veja Espectro 106).

Um segundo exemplo de reação de Nef nos adutos de Michael obtidos (94a-g)

foi realizado empregando o aduto 94d, oriundo da adição de metóxido à nitroolefina

93b, de acordo com o procedimenmto relatado na entrada 1 do Esquema/Tabela 51.


NO2

NBn2

OMe

94d

KMnO4

KOH / K2HPO4t-BuOH / t.a. / 1h

OH

NBn2

OMe

O

95d60% Esquema 57: Obtenção do β-aminoácido 95d.

De acordo com o Esquema 56 acima, a reação de Nef oxidativa mostrou-se

eficaz na transformação de um grupamento nitro primário em 94d a uma carboxila de

ácido em 95d. O β-aminoácido 95d foi obtido em um rendimento químico moderado de

60%, sendo um análogo metilado e um epímero da Bestatina (veja Quadro 6, página

41).

72

5. CONCLUSÃO. As aldiminas quirais 88a-d sintetizadas a partir dos α-aminoácidos L-valina, L-

leucina, L-alanina e L-fenilalanina, foram submetidas a adições nucleofílicas de ânions

nitronatos oriundos de nitroalcanos comerciais como nitrometano, nitroetano e 2-

nitropropano, bem como de derivados de nitroalcanos sintetizados por nós como 1-

nitrobutano, 90 (nitroálcool) e 91 (nitroéster) tendo como base a resina Amberlist A-21

e reação conduzida sem solvente. No caso da aldimina 88d, oriunda da L-valina, não

houve sinal da conversão química desejada, pois o ataque nucleofílico torna-se

impedido devido a considerações estéricas provenientes do grupamento isopropil nas

adjacências do carbono azometínico. Para as demais aldiminas sintetizadas, foram

obtidas as nitrodiaminas correspondentes em rendimentos químicos que variaram de

moderados (55 - 66%) a bons (73 - 82%), com excessos diastereoisoméricos obtidos na

faixa de baixos (48%) a bons (80%). No caso do emprego de nitroalcanos volumosos,

90 e 91, foi observado um aumento na diastereosseletividade, pois foram formados

apenas dois dos quatro diastereoisômeros possíveis. Em todas as reações realizadas, não

foram constatados sinais de reações laterais e também de racemização, já que, em

alguns casos onde houve baixo rendimento químico, o substrato empregado foi

recuperado após todo o tempo reacional e teve a sua atividade óptica conferida,

mantendo-se igualmente àquela antes de ser submetido à reação em questão,

corroborando o fato de que nas condições reacionais empregadas, a base empregada

para a geração dos ânions nitronatos e eles mesmos não apresentam basicidade

suficiente para promover a abstração do hidrogênio α-imínico.

O sucesso deste método consiste em uma rota rápida para a síntese

estereosseletiva de nitroaminas, cujo grupo nitro pode ser facilmente hidrogenado em

bons rendimentos químicos ou transformado em diversas outras funcionalidades.

Adicionalmente, as nitroaminas podem ser transformadas em diaminas quirais, que vêm

sendo utilizadas como ligantes quirais em síntese enantiosseletiva.

O estudo da adição conjugada de variados nucleófilos às nitroolefinas quirais

sintetizadas a partir dos α-aminoácidos L-alanina e L-fenilalanina mostrou-se bastante

promissor para uma simples rota de acesso à síntese de β-aminoácidos com variados

padrões de substituição na posição α. As nitroolefinas empregadas 93a-b, até então

inéditas na literatura, mostraram-se bastante estáveis quimicamente, e, novamente após

73

inúmeras condições reacionais empregadas, como, principalmente, base, tempo,

temperatura e solvente, não foram observados indícios de racemização do substrato,

tendo sua atividade óptica conferida após todo o tempo reacional em casos onde não

houve conversão total, evidenciado por cromatografia em camada fina. Em apenas um

caso, onde se empregou a nitroolefina 93a e foi adicionado o ânion nitronato de

isopropila, verificou-se a competição entre a reação de adição conjugada versus uma

reação de cicloadição do tipo [3 + 2].

A variedade de nucleófilos empregados permitiu a obtenção das 1,3-nitroaminas

94a-g com diferentes padrões de substituição na posição 2. Os produtos obtidos foram

sintetizados em uma faixa de rendimento químico que variou de moderada (58 – 67%) a

boa (70 - 77%) após purificação em coluna cromatográfica de gel de sílica e,

comparativamente aos resultados obtidos no estudo realizado com as aldiminas, os

excessos diastereoisoméricos alcançados foram mais satisfatórios; no caso da

nitroolefina 93b, tendo o melhor exemplo, a adição de nitronato de isopropila à

nitroolefina 93b, oriunda da L-fenilalanina, com uma razão diastereoisomérica anti:sin

de 93 : 7 (94f).

Com este ótimo resultado obtido, esta nova metodologia estudada pôde ser

empregada na síntese de β-aminoácidos-α-substituídos. Foi, então, realizado diversos

estudos sobre condições reacionais da reação de Nef para a síntese do β-aminoácido

95f, que teve sua síntese realizada por nós com 79% de rendimento químico.

74

6. MATERIAIS E MÉTODOS.

As substâncias D-manitol, L-leucina, L-valina, L-alanina, L-fenilalanina,

propanona, brometo de butila, ácido p-toluenossulfônico, periodato de sódio,

bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, permanganato de

potássio, hidrogenofosfato de potássio, hidróxido de sódio, cloreto de sódio, sulfato de

sódio anidro, nitrito de sódio, florisil, ácido clorídrico, ácido acético foram adquiridas

através da VETEC QUÍMICA FINA Ltda. O 2,2-dimetoxipropano e metóxido de lítio

em metanol (solução a 1,0 M) foram adquiridos pela ALDRICH®. As substâncias

trimetilsililazida e trimetilsililcianeto foram adquiridas através da ACROS ORGANIC. Os

nitroalcanos (nitrometano, nitroetano e 2-nitropropano), tetraidrofurano, benzilamina,

brometo de benzila, hidreto de alumínio e lítio, cloreto de oxalila, fluoreto de

tetrabutilamônio, cloreto de mesila, Amberlist A-21, alumina básica, DBU e

dimetilsulfeto foram adquiridos através da MERCK®. Estas substâncias não foram

previamente purificadas. Já os solventes utilizados para fins sintéticos e analíticos, tais

como acetato de etila, diclorometano, hexano, éter dietílico, metanol, dimetilsulfóxido,

dimetilformamida, acetonitrila, trietilamina passaram por uma destilação simples.

A secagem do tetraidrofurano foi efetuada por refluxo com sódio metálico, na

presença de benzofenona, seguida de destilação. O metanol foi seco somente com sódio

metálico seguido de destilação. Já o diclorometano, 2,2-dimetoxipropano,

dimetilsulfóxido e dimetilformamida foram secos por refluxo com hidreto de cálcio

seguido de destilação.

Para a técnica de separação cromatográfica em coluna foram utilizadas colunas

de vidro (2 x 20cm e 3 x 50cm) com fase estacionária composta por gel de sílica de

granulometria 0,063mm – 0,20mm 60 Å (MERCK).

O acompanhamento das separações cromatográficas e dos processos de

transformações químicas foram realizados sobre cromatofolhas de alumínio recobertas

com gel de sílica 60 F254 de dimensões 2,5 x 6,0 cm, irradiadas com luz ultravioleta de

comprimento de onde de 254 nm, sendo, então, esta cromatografia em camada fina

(CCF) revelada através da imersão em uma solução etanólica a 7 % de ácido

fosfomolibdênico, submetendo-a a posterior aquecimento.

75

Os espectros de RMN de ¹H foram obtidos em um aparelho Varian Gemini 200

(200MHz) e em um aparelho Bruker-DRX (400MHz), utilizando-se o tetrametilsilano

(TMS) como referência interna dos valores de deslocamento químico (δ), que foram

referidos em ppm, em relação ao TMS e os das constantes de acoplamento (J) em Hertz.

As multiplicidades referentes a cada absorção são expressas da seguinte forma: sinal

simples (s), sinal duplo (d), sinal triplo (t), sinal quádruplo (q), duplo sinal duplo (dd),

sinal múltiplo (m) e sinal simples largo (sl). Os espectros de RMN de ¹³C foram obtidos

em aparelho Varian Gemini 200 (50MHz) e Brücker (100MHz), utilizando-se o TMS

como referência interna. As multiplicidades dos sinais dos carbonos foram observadas

pelo uso da técnica APT (Attached Proton Test). Os espectros de IV foram obtidos em

um aparelho Nicolet Magna-IR-760 e somente as principais bandas foram relatadas. Os

espectros de massa de baixa resolução foram obtidos por impacto de elétrons a 70 eV,

em um aparelho CGMS-QP5000 da Shimadzu utilizando a coluna ZB-5 ms (30m –

0,25mm Ø) com uma rampa de temperatura de 60-290 0C, injetor a 270 0C e interface a

230 0C.

As medidas de rotação óptica específica foram efetuadas em um polarímetro

Perkin-Elmer modelo 243-B.

76

7. PARTE EXPERIMENTAL.

7.1) Síntese dos ésteres 85a-d:

Procedimento geral:

7.1.1) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-4-metilpentanoato de benzila (85c).

A uma mistura de 5 g de (S)-leucina (38,2 mmoles) e 15,8 g de carbonato de

potássio (114,6 mmoles) em 40,0 mL de EtOH e 8,0 mL de H2O, respectivamente, sob

agitação magnética e refluxo, foram adicionados 15,9 mL de brometo de benzila (133,7

mmoles) após os sólidos se dissolverem parcialmente. A mistura reacional permaneceu

sob refluxo por 16 horas. Em seguida, o meio reacional foi filtrado, os sólidos foram

lavados com EtOAc e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O líquido pouco

viscoso e ligeiramente amarelado obtido foi submetido à purificação em gel de sílica,

utilizando apenas hexano como eluente. O produto desejado foi obtido em 86% de

rendimento químico.

- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ (200MHz, CDCl3): δ 7,5 – 7,2 (m, 15 H), 5,3 (d, 2H,

J=12,18), 5,16 (d, 2H, J=12,18), 3,9 (d, 2H, J=12,2), 3,4 (d, 2H, J=12,2), 3,2 (m, 1H),

1,7 (m, 1H), 1,57 – 1,2 (m, 1H), 0,8 (d, 3H), 0,6 (d, 3H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 173,0 (C), 139,5 (C), 136,0 (C), 128,7 – 126,8 (CH –

aromático), 65,7 (CH2), 58,6 (CH), 54,3 (CH2), 38,5 (CH2), 24,2 (CH), 23,0 (CH3),

21,4 (CH3).

OBn

NBn2

O

77

Espectro 1: RMN de 1H de 85c.

78

Espectro 2: RMN de 13C de 85c.

79

7.1.2) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-3-metilbutanoato de benzila (85d).

Líquido pouco viscoso e pálido obtido em 85% de rendimento após purificação

em coluna cromatográfica de gel de sílica, tendo como eluente hexano.

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3068-3030, 2961-2808, 1728, 1181, 1140, 1108, 746, 698 cm-1.

RMN 1H (200MHz, CDCl3): δ 7,5 – 7,2 (m, 15 H), 5,3 (d, 2H, J=12,18), 5,16 (d, 2H,

J=12,18), 3,97 (d, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,9 (d, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,02 (d, 3H), 0,78 (d,

3H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 171,7 (C), 139,3 (C), 136,0 (C), 128,6 – 126,7 (CH),

72,5 (CH2), 67,9 (CH), 65,5 (CH2), 54,4 (CH2), 27,1 (CH), 19,8 (CH3), 19,4 (CH3).

OBn

NBn2

O

80

Espectro 3: RMN de 1H de 85d.

81

Espectro 4: RMN de 13C de 85d.

82

Espectro 5: APT de 85d.

83

Espectro 6: Infravermelho de 85d.

84

7.1.3) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-3-fenilpropanoato de benzila (85b).

OBn

O

NBn2

Líquido viscoso e amarelado obtido em 93% de rendimento químico após

purificação em coluna cromatográfica de gel de sílica, tendo como eluente hexano.

- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,2-7,0 (m, 20H), 5,2 (d, 1H, J=12,3), 5,15 (d, 1H,

J=12,3), 3,9 (d, 1H, J=12,2), 3,7 (t, 1H), 3,5 (d, 1H, J=12,3), 3,1 (ddd, 2H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 172,0 (C), 139,0 – 135,8 (C), 129,3-126,1 (CH-

aromático), 65,9 (CH2), 62,2 (CH), 54,3 (CH2), 35,5 (CH2).

85

Espectro 7: RMN de 1H de 85.

86

Espectro 8: RMN de 13C de 85b.

87

7.1.4) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilaminopropanoato de benzila (85a).

OBn

O

NBn2

Líquido viscoso e pálido obtido em 90% de rendimento químico após purificação

em coluna cromatográfica de gel de sílica, tendo como eluente hexano.

- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 15H), 5,23 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 3,81 (d,

1H), 3,6 (d, 1H), 3,5 (m, 1H), 1,28 (d, 3H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 174,1 (C), 140,4 e 136,7 (C), 129,6-127,5 (CH-


88

Espectro 9: RMN de 1H de 85a.

89

Espectro 10: RMN de 13C de 85a.

90

7.2) Síntese dos álcoois 86a-d:

Procedimento geral:

7.2.1) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-4-metil-1-pentanol (86c).

Foram adicionados a uma suspensão de 0,9 g de LiAlH4 (22,5 mmoles) em 20,0

mL de THF seco, a 0°C, 3,0 g (7,5 mmoles) do éster 85c, solubilizados em 10,0 mL de

THF seco. O sistema permaneceu sob agitação e refluxo por 4 horas. Em seguida,

adicionou-se uma solução de NaOH 10 % até a completa formação de um precipitado

branco. O produto esperado foi extraído por duas lavagens com EtOAc. O aminoálcool,

um líquido muito viscoso de cor ligeiramente amarelada, foi obtido em 85 % de

rendimento químico após purificação por destilação sob pressão reduzida em um

aparelho de Kugelrhor (p.e. = 170°C, 1,0 mmHg).

- Dados espectrais:

RMN 1H (200MHz, CDCl3): δ 7,19 - 7,89 (m, 10H), 3,81 (d, 2H, J=13,27), 3,34 - 3,54

(m, 2H), 3,36 (d, 2H, J=13,27), 3,19 (sl, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,16 (m, 1H),

0,92 (d, 3H, J=6,13), 0,86 (d, 3H, J=6,04).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 139,7 (C), 129,0-127,1 (CH-aromático), 61,5 (CH2),

56,7 (CH), 53,1 (CH2), 34,0 (CH2), 25,8 (CH), 24,1 (CH3), 22,2 (CH3).

OH

NBn2

91


92


93

7.2.2) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-3-metil-1-butanol (86d).

Líquido muito viscoso de cor ligeiramente amarelada obtido em 85 % de rendimento

químico após purificação por destilação sob pressão reduzida em um aparelho de

Kugelrhor (p.e. = 170°C, 1,0 mmHg).

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3424, 3104-3027, 1072, 1065, 1028, 748, 699 cm-1.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,35 – 7,2 (m, 10H), 3,84 (d, 2H, J=13,2), 3,66 (d, 2H,

J=13,2), 3,56 (dd, 1H), 3,42 (t, 1H, J=10,0), 2,7 (sl, 1H), 2,52 (ddd, 1H), 2,02 (m, 1H),

1,16 (d, 3H, J=6,7), 0,87 (d, 3H, J=6,7).

RMN 13C (50,4MHz, CDCl3): δ 139,6 (C), 129,0 – 127,0 (CH), 64,5 (CH), 59,1 (CH2),

54,1 (CH2), 27,5 (CH), 22,6 (CH3), 20,0 (CH3).

OH

NBn2

94


95


96


97


98

7.2.3) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilaminopropanol (86a).

Líquido muito viscoso de cor pálida obtido em 87 % de rendimento químico após

purificação por destilação sob pressão reduzida em um aparelho de Kugelrhor (p.e. =

170°C, 1,0 mmHg).

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3451, 3082-3026, 2963-2848, 1018, 742, 694 cm-1.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4 - 7,2 (m, 10H), 4,0 (m, 1H), 3,82 (d, 2H, J=13,4),

3,58 (d, 1H, J=13,4), 2,7 (ddd, 1H), 1,4 (d, 3H, J=6,7).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 139,0 (C), 128,7 - 126,9 (CH), 61,9 (CH2), 58,9(CH2)

55,3 (CH), 22,9 (CH3).

NBn2

OH

99


100


101

Espectro 19: APT de 86a.

102

Espectro 20: Infravermelho de 86a.

103

7.2.4) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-3-fenil-1-propanol (86b).

Sólido branco amarelado obtido em 93 % de rendimento químico após purificação

por destilação sob pressão reduzida em um aparelho de Kugelrhor (p.e. = 170°C, 1,0

mmHg).

- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,15 (m, 15H), 3,97 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,3 (m,

1H), 3,15 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 1,6 (sl, 1H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 139,0 - 138,9 (C), 128,9 - 126,1 (CH), 60,73 (CH2),

60,24 (CH), 53,1 (CH2), 31,6 (CH2).

NBn2

OH

104

Espectro 21: RMN de 1H de 86b.

105


106

Espectro 23: APT de 86b.

107

7.3) Síntese dos aldeídos 87a-d:

Procedimento geral:

7.3.1) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilamino-4-metilpentanal (87c).

A uma solução de 0,8 mL (9,4 mmoles) de cloreto de oxalila em 5,0 mL de

diclorometano seco, a – 78°C, foram adicionados 1,3 mL (18,8 mmoles) de DMSO

seco. Após 15 minutos sob agitação, a esta solução foram adicionados, gota à gota, 2,5 g

(8,4 mmoles) do aminoálcool 86c diluídos em 15,0 mL de diclorometano seco. A

solução foi agitada por 30 minutos a - 78°C. Findo este tempo, adicionou-se, à mistura

reacional, 6,0 mL de trietilamina seca e a solução foi lavada com água (1 x 15,0 mL) e

salmoura (1 x 10,0 mL). A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio e evaporada sob

pressão reduzida, fornecendo o desejado aminoaldeído - líquido amarelado - em

rendimento próximo ao quantitativo e utilizado posteriormente sem qualquer

purificação.

- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 9,8 (s, 1H), 7,2-7,1 (m, 10H), 3,8 (d, 1H), 3,62 (d, 1H),

3,2 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (t, 2H), 0,82 (d, 3H), 0,79 (d, 3H).

(dados referentes a um espectro de produto não purificado).

NBn2

O

108


109

7.3.2) Síntese do (2S)-N,N-dibenzilaminopropanal (87a).

Líquido amarelado obtido em rendimento químico quase quantitativo.

- Dados espectrais: (sinais referentes a um espectro de produto bruto).

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 9,8 (s, 1H), 7,6 - 7,2 (m, 10H), 3,8 (d, 2H), 3,6 (d, 2H),

3,3 (q, 1H), 1,2 (d, 3H).

NBn2

O

110


111

7.4) Síntese dos nitroálcoois 92a-d:

Procedimento geral:

7.4.1) Síntese do (2R,3S)-1-nitro-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-2-butanol (92b).

NBn2

NO2

OH

Foram pesados, em um balão de vidro com atmosfera inerte de N2, 0,1928 g de

TBAF (0,2 eq. ; 0,61 mmol) e, logo em seguida, foram adicionados 10,0 mL de THF

seco. Após a solubilização do TBAF, 1,0 g do aminoaldeído 87b (3,04 mmoles)

solubilizados em pequena quantidade de THF seco foram vertidos à solução de TBAF.

A mistura reacional permaneceu sob agitação magnética, à temperatura ambiente, por 1

hora. Depois de transcorrido o tempo reacional, a mistura reacional foi evaporada sob

pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado em uma coluna de gel de sílica,

tendo como eluente uma mistura de Hexano / AcOEt a 20%, fornecendo o desejado

nitroálcool em um rendimento químico de 91% como um líquido pouco viscoso de cor

amarelada.

- Razão diastereoisomérica de 93 : 7 (medida no CH em 54,6 ppm – veja Espectro 27).

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3354, 3085-3004, 2928-2806, 1553, 1350, 1121, 1028, 745, 699 cm-1.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 15H), 4,8 (dd, 1H, J=2,2, J=13,15), 4,46 (m,

1H, J=2,2), 4,0 (m, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,5 (d, 1H),3,2 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,0 (s, 1H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 140,1-138,7 (C), 129,2-126,1 (CH-aromático), 79,8

(CH2), 70,6 (CH), 61,5 (CH), 54,6 (CH2), 32,3 (CH2).

Nota: Os dados abaixo referentes aos espectros de RMN 1H e RMN 13C de 92a-d são de misturas de diastereoisômeros.

112


113


114


115

Espectro 29: Infravermelho de 92b.

116

7.4.2) Síntese do (2R,3S)-1-nitro-3-N,N-dibenzilamino-2-butanol (92a).

NO2

NBn2

OH

Líquido pouco viscoso de cor amarelada obtido em 95% de rendimento químico

após purificação em coluna cromatográfica de gel de sílica, tendo como eluente um

mistura de Hexano / AcOEt 20%.

- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 10H), 4,95 (dd, 1H, J=2,1), 4,2 (m, 1H), 4,0

(m, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,37(d, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,0 (s, 1H), 1,2 (d, 3H), 1,1 (d, 3H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 138,8 (C), 128,8-127,2 (CH-aromático), 79,7 (CH2),

70,8 (CH), 55,2 (CH), 54,3 (CH2), 8,1 (CH3).

- Razão diastereoisomérica de 90 : 10 (medida no CH2 em 79,7 ppm – veja Espectro

32).

117


118


119


120

7.4.3) Síntese do (3R,4S)-2-nitro-4-N,N-dibenzilamino-3-pentanol (92c).

NBn2

OH

NO2∗




- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 10H), 5,16 (dq, 1H, J=1,4), 4,2 (m, 1H),

3,77 (d, 1H), 3,3 (d, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,0 (s, 1H), 1,2 (d, 3H), 0,8 (d, 3H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 139,1-138,1 (C), 129,1-127,2 (CH-aromático), 84,0

(CH), 73,6 (CH), 54,0 (CH2), 53,3 (CH), 9,9 (CH3), 8,3 (CH3).

- Razão diastereoisomérica de 90 : 10 (medida no CH em 84,0 ppm – veja Espectro 35).

121


122


123

Espectro 35: APT de 92c.

124

7.4.4) Síntese do (3R,4S)-2-nitro-4-N,N-dibenzilamino-6-metil-3-eptanol (92d).

*NO2

NBn2

OH




- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3570, 3085-3028, 2956-2807, 1548, 1363, 1074, 1028, 749, 700 cm-1.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 10H), 5,06 (dq, 1H, J=1,8), 4,7 (m, 1H),

4,3-3,8 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,0 (s, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m,

2H), 1,3-0,9 (m, 6H), 0,6 (d, 3H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 140,1-138,0 (C), 129,4-126,9 (CH-aromático), 86,2-

84,2 (CH), 74,0 (CH), 72,0 (CH), 55,6 (CH), 54,1 (CH2), 36,7-33,6 (CH2), 26,0 (CH),

23,3 (CH3), 16,5 (CH3), 10,7 (CH3).

- Razão diastereoisomérica de 23 : 13 : 53 : 11 (medida no CH em 84,5 ppm – veja

Espectro 37).

125


126


127


128


129

7.5) Síntese das iminas 88a-d:

Procedimento geral:

7.5.1) Síntese da (2S)-N,N-dibenzil-4-metil-1-N-benzilpentanaldimina (88c).

Adicionou-se 0,8 ml de benzilamina (7,5 mmoles) a 2,2 g do aminoaldeído 87c

(7,5 mmoles), solubilizados em 5,0 mL de diclorometano seco em 1,4 g de Na2SO4

anidro. O meio reacional permaneceu sob agitação por três horas. Isolou-se, então, o

produto por uma filtração simples. A imina bruta foi purificada em coluna

cromatográfica de gel de sílica eluída com hexano / acetato de etila 20%, fornecendo

2,7 g da imina desejada, como um líquido pouco viscoso de cor amarelada, em 93% de


- Dados espectrais:

RMN 1H (200MHz, CDCl3): δ 7,88 (m, 1H), 7,39 - 7,19 (m, 15H), 4,60 (d, 2H, J=2,75),

3,80 (d, 2H, J=13,73), 3,63 (d, 2H, J=13,74), 3,42 - 3,30 (m, 1H), 1,88- 1,46 (m, 3H),

0,80 (d, 3H, J=6,51), 0,70 (d, 3H, J=6,50).

NBn2

NBn

130


131

7.5.2) Síntese da (2S)-N,N-dibenzil-3-fenil-1-N-benzilpropanaldimina (88b).

NBn2

NBn

NBn2

NBn

Líquido pouco viscoso de coloração amarelo-acastanhada obtido em 95% de

rendimento químico após isolamento e rápida purificação em coluna cromatográfica de

gel de sílica, tendo como eluente uma mistura de hexano / acetato de etila 20%.

- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,9 (m, 1H), 7,6-7,0 (m, 20H), 3,9 (d, 1H), 3,7 (m, 2H),

3,5 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 1,3 (m, 2H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 172,0 (C), 139,5-136,0 (C), 129,7-126,0 (CH-


132


133


134


135

7.6) Síntese das nitroolefinas 93a,b.

Procedimento geral:

7.6.1) Síntese do (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (93a).

NBn2

NO2

O nitroálcool 92a (0,8g; 3,14 mmoles) foi dissolvido em 5,0 mL de

diclorometano a uma temperatura de -78 0C sob atmosfera de argônio. Em seguida, 0,24

mL de cloreto de mesila (3,14 mmoles) foi adicionado à solução. Após 5 minutos, sob

agitação magnética, 1,75 mL de trietilamina (4 eq. ; 12,6 mmoles) foi adicionado ao

meio reacional gota à gota por um período de 15 minutos. A mistura reacional

permaneceu sob agitação magnética por uma hora. Após esse tempo, a mistura reacional

foi transferida para um funil de separação onde foram adicionados 20,0 mL de

diclorometano, e então, lavada com água, HCl 5% e salmoura. Obteve-se um líquido

amarelo, que, após purificação em coluna de gel de sílica, tendo como eluente uma

mistura de hexano / AcOEt 4:1, forneceu o produto em 95% de rendimento químico.

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3085-3029, 2973-2807, 1644, 1602, 1525, 1351, 1028, 747, 699 cm-1.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,6-7,2 (m, 10H), 7,0 (dd, 2H, J= 13,55, J=1,46), 3,6

(m, 5H), 1,3 (d, 3H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 144,0 –140,0 (CH-olefina), 129,5-127,0 (CH-

aromático), 54,0 (CH2), 51,8 (CH), 13,9 (CH3).

CG/EM (70 eV): único pico em 31,3min; m/z: 296 (íon molecular), 281 (perda de

metila), 91 (pico base – íon tropílio).

136

Espectro 44: RMN de 1H de 93a

137


138


139

Cromatograma 1: Nitroolefina 93a.

140

Espectro 47: Fragmentograma de 93a.

141


142

7.6.2) Síntese do (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobuteno (93b).

NBn2

NO2

Líquido muito viscoso de coloração marrom obtido em rendimento quase

quantitativo e utilizado sem qualquer purificação.

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3085-3028, 2928-2806, 1642-1602, 1526, 1350, 1028, 744, 699 cm-1.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,0 (m, 15H), 6,82 (dd, 2H, J=13,46, J=1,2), 3,8 (d,

1H, J=13,9), 3,6 (m, 1H), 3,5 (d, 1H, J=13,9), 2,9 (ddd, 2H, J=6,5; J=13,6).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 140,6-140,0 (CH-olefinas), 138,4-137,2 (C), 129,1-

126,5 (CH-aromático), 57,7 (CH), 53,5 (CH2), 36,4 (CH2).

EM (70 eV): m/z: 325 (perda de HNO2), 234 (perda de radical tropílio a partir do pico

325), 91 (pico base – íon tropílio).

143


144


145


146

Espectro 52: Fragmentograma de 93b.

147


148

7.7) Síntese do 2-hidroxi-2-metilnitropropano (90).

NO2

HO

Foram adicionados 2,7 ml de propanona (37,0 mmoles) a uma mistura de 2,0 ml

de nitrometano (37,0 mmoles) em 11,4 g de Amberlist A-21 ou 14,5 g de Al2O3 básica.

A mistura reacional permaneceu por 20 horas sob temperatura ambiente. Após este

período, o meio reacional foi filtrado e lavado com diclorometano (2 x 10,0 ml). A

solução resultante foi evaporada sob pressão reduzida, fornecendo um líquido claro em

rendimento químico de 83%.

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3530, 3423, 2982, 1552, 1378, 1158.

RMN 1H (200MHz, CDCl3): δ 4,4 (s, 2H), 3,1 (sl, 1H), 1,4 (s, 2 CH3).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 85,0 (CH2), 69,5 (C), 26,6 (2 CH3).

149

Espectro 54: RMN de 1H de 90.

150

Espectro 55: RMN de 13C de 90.

151

Espectro 56: Infravermelho de 90.

152

7.8) Síntese do nitrobutano.

NO2

Foram adicionados 4,11 g de brometo de butila (30 mmoles) gota à gota a uma

solução de NaNO2 (3,73g ; 54 mmoles) em 60,0 mL de DMF. A mistura reacional foi

agitada por 7 horas à temperatura ambiente. Após o término desse tempo, 100 mL de

água gelada foram adicionados a essa mistura reacional e, logo em seguida, foi extraída

com éter dietílico (3 x 50,0mL). Os extratos etéreos foram combinados e secos com

Na2SO4, passados por uma camada de Florisil® e concentrados sob pressão reduzida

para fornecer o nitroalcano em 61% de rendimento químico que pôde ser utilizado

posteriormente sem qualquer purificação.

- Dados espectrais (referentes a um produto bruto).

IV (KBr): ν 1552, 1386, 1094.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 3,4 (t, 2H), 1,83 (q, 2H), 1,5 (sex, 2H), 0,9 (t, 2H).

EM (70 eV): m/z 57 (perda de NO2), 41 (pico base).

153

Espectro 57: RMN de 1H do nitrobutano.

154

Espectro 58: Fragmentograma do nitrobutano.

155

Espectro 59: Infravermelho do nitrobutano.

156

7.9) Procedimento geral para as reações de adição de nitroalcanos às iminas 88a-d.

Uso de Amberlist A-21 como base:

Foram adicionados 5,3 mmoles da imina (88a, b, c ou d) a 5,3 mmoles do

nitroalcano em 1,7 g de Amberlist A-21. O tempo reacional foi avaliado de acordo com

a evolução da reação acompanhada através de cromatografia em camada fina. Após o

tempo decorrido, a suspensão foi lavada com CH2Cl2 (2 x 15,0 mL), seguida por uma

filtração simples e concentração do filtrado sob pressão reduzida.

O produto bruto obtido é purificado em coluna cromatográfica de gel de sílica.

As nitrodiaminas obtidas (89a-g) têm um aspecto de líquido viscoso e de

coloração amarelo-acastanhada.

Nota: Os dados abaixo referentes aos espectros de RMN 1H e RMN 13C são de misturas

de diastereoisômeros.

157

7.9.1) Síntese do (2R,3S)-2-N-benzilamino-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexano (89a).

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3568, 3400, 2958, 1563, 1557, 1378, 1250, 750, 701.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,3 (m, 15H), 4,74 (d, 2H, J=3,57), 4,67 (d, 2H,

J=3,76), 4,56(d, 2H, J=5,22), 4,48(d, 2H, J=5,31), 4,7 - 3,9 (m, 2H), 3,7 - 3,4 (m, 6H),

3,0 (m, 2H), 1,7 - 1,2 (m, 3H), 1,0 - 0,9 (t, 6H).

RMN 13C (50,4 MHZ, CDCl3): δ 138,4 (C), 128,7 - 127,1 (CH), 74,1 (CH2), 73,9

(CH2), 54,8 (CH), 54,4 (CH2), 38,5 (CH), 35,9 (CH2), 25,4 (CH), 22,8 (CH3), 22,3

(CH3).

- Razão diastereoisomérica: 90 : 10 ( medida no CH em 54,8 ppm – veja Espectro 62).

NO2

NBn2

NHBn

158


159


160


161


162

7.9.2) Síntese do (3R,4S)-3-N-benzilamino-4-N,N-dibenzilamino-2-nitroeptano (89b).

- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,3 (m, 15H), 5,06 (dq, 1H, J=1,83, J=13,59), 5,06 -

4,32 (m, 1H), 4,28 (d, 1H, J=1,83), 4,26 (d, 1H, J=2,08), 4,28 - 3,3 (m, 6H), 2,9 - 2,48

(m, 2H), 2,0 - 1,5 (m, 2H), 2,3 - 1,0 (m, 1H), 1,0 - 0,8 (m, 6H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 139,29 (C); 139,13 (C); 129,12 a 126,86 (CH); 84,51

(CH); 73,93 (CH); 56,57 (CH); 25,90 (CH); 23,16 a 21,59 (2 CH3); 10,58 (CH3).

- Razão diastereoisomérica: 56: 23: 14: 7 (medida no CH em 84,5 ppm - veja expansão

do Espectro 65 de RMN 13C).

NO2

NBn2

NHBn

163


164


165

Espectro 66: Expansão do espectro 65.

166

7.9.3) Síntese do (4S,5S)-3-nitro-4-N-benzilamino-5-N,N-dibenzilamino-7-metiloctanoato de

metila (89c).

NBn2

NHBn

NO2

O

O

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3419, 3085-3029, 2955-2808, 1738, 1557, 1366, 1180, 1142, 1029, 748,

699.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 15H), 5,5 - 4,4 (m, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,7 (d,

1H), 3,4 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,9(m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,0 (s, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,6-

1,3 (m, 2H), 0,9 (m, 6H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 170,48 (C), 139,4 - 139,1 (C), 129,5 - 126,3 (CH-

aromático), 83,6 (CH), 75,7 (CH3), 61,5 (CH2), 57,4 (CH), 53,4 (CH2), 34,0 (CH2), 25,7

(CH), 24,0 (CH3), 22,0 (CH3).

- Razão diastereoisomérica de 72 : 28 medida no CH – 57,4 ppm no espectro 69.

167


168


169

Espectro 69: APT de 89c.

170

Espectro 70: Infravermelho de 89c.

171

7.9.4) Síntese do (4R,5S)-2,7-dimetil-3-nitro-4-N-benzilamino-5-N,N-dibenzilamino-2-octanol (89d).

∗

NBn2

NHBn

NO2

HO

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3392, 3086-3028, 2956-2810, 1553, 1376, 1073, 1029, 749, 700.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 15H), 4,74 (d, 1H, J=2,29), 4,68 (d, 1H,

J=2,29), 4,1 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,5-3,2 (m, 2H), 1,95-1,35

(m, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 139,86 (3C), 129,57-127,06 (CH-aromático), 80,69

(C), 70,74 (CH), 61,47 (CH2), 57,64 (CH), 57,30 (CH), 55,18 (CH2), 53,53 (CH2), 36,35

(CH2), 34,48 (CH2), 26,1-21,53 (4 CH3 e CH).

- Razão diastereoisomérica de 50 : 50 medida no CH2 em 36,35 ppm no espectro 73.

172


173


174


175


176

7.9.5) Síntese do (2R,3S)-2-N-benzilamino-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobutano (89e).

NBn2

NHBn

NO2

- Dados espectrais: (relativo a uma mistura de diastereoisômeros)

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 15H), 4,7 (dd, 1H), 4,6-4,4 (m, 1H), 4,2 (dd,

2H), 3,7 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,0 (s, 1H), 0,9 e 0,82 (d, 3H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 139,0 – 138,1 (C), 129,1 – 127,2 (CH-aromático),

84,0 (CH2), 73,6 (CH), 54,6 (CH2), 54,0 (CH2), 53,5 (CH), 9,9 (CH3).

- Razão diastereoisomérica de 83 : 17 medida do CH2 em 84,0 ppm no Espectro 76.

177

Espectro 75: RMN de 1H de 89e.

178

Espectro 76: RMN de 13C de 89e.

179

7.9.6) Síntese do (2R,3S)-2-N-benzilamino-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobutano (89f).

NBn2

NHBn

NO2

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3406, 1552, 1378, 747, 699.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 20H), 4,8 – 4,3 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (d,

1H), 3,5 (d, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,04 (s, 1H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 140,1 - 138,1 (C), 129,2 – 126,2 (CH – aromático),

79,9 (CH2), 70,5 (CH), 61,5 (CH), 54,5 (CH2), 32,3 (CH2).

- Razão diastereoisomérica de 82 : 18 medida no CH2 em 32,3 ppm no espectro 78.

180

Espectro 77: RMN de 1H de 89f.

181

Espectro 78: RMN de 13C de 89f.

182

Espectro 79: APT de 89f.

183

Espectro 80: Infravermelho de 89f.

184

7.9.7) Síntese do (2S,3R)-1-fenil-2-N,N-dibenzilamino-3-N-benzilamino-4-nitroeptano (89g).

NBn2

NHBn

NO2

- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4 – 7,0 (m, 20H), 5,0 – 4,4 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,7

(m, 2H), 3,4 (d, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (sl, 1H), 2,0 – 1,7 (m, 2H), 1,4 – 0,6 (m, 5H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 141,0 – 138,8 (C), 129,4 – 126,0 (CH – aromático),

93,5 – 90,0 (CH), 75,6 – 72,1 (CH), 60,5 – 58,9 (CH), 55,2 – 53,6 (CH2), 32,6 – 31,5

(CH2), 30,3 – 27,6 (CH2), 19,1 – 18,8 (CH2), 13,4 – 13,0 (CH3).

- Razão diastereoisomérica medida no CH em 90,0 ppm no espectro 82.

185

Espectro 81: RMN de 1H de 89g.

186

Espectro 82: RMN de 13C de 89g.

187

Espectro 83: APT de 89g.

188

7.10) Procedimento geral para a síntese das nitroazidas 94b e 94e.

7.10.1) Síntese do (2R,3S)-2-azido-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobutano (94e).

NBn2

NO2

N3

A 0,1896g de TBAF (0,6 mmol) solubilizado em 5,0 mL de THF seco, foi

adicionado 0,08 mL de trimetilsililazida (0,6 mmol). A esta solução foi adicionado

0,20 g da nitroolefina 93b (0,54 mmol) solubilizada em 5,0 mL de THF seco. A mistura

reacional foi mantida sob agitação magnética por 20 h à temperatura ambiente. Após o

término da reação, a mistura reacional foi lavada com água e então extraída com AcOEt

(3 x 10,0 mL) e os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4 e evaporados sob

pressão reduzida, fornecendo a nitroaminoazida 94e, como um líquido viscoso amarelo-

alaranjado, em 67 % de rendimento químico após purificação em coluna de gel de

sílica tendo como eluente uma mistura de Hexano / AcOEt 20 %.

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 2132, 2100, 1555, 1377, 1075, 1024, 747, 700.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4 – 7,2 (m, 15H), 4,75 (m, 2H,), 4,16 (m, 1H),

3,8 (m, 4H), 3,4 (d, 1H), 3,0 (m, 2H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 140,1 (C), 129,1 – 126,5 (CH – aromático), 77,8

(CH2), 61,0 (CH), 60,6 (CH), 55,3 (CH2), 30,2 (CH2).

CG/EM (70 eV): m/z: 195, 91 (pico base – íon tropílio).

- Razão diastereoisomérica medida através de proporção em cromatografia gasosa (cromatograma 2).

189

Espectro 84: RMN de 1H de 94e.

190

Espectro 85: APT de 94e.

191

Espectro 86: Infravermelho de 94e.

192

Cromatograma 2: Identificação dos dois diastereoisômeros de 94e.

193

Espectro 87: Fragmentograma do diastereoisômero majoritário de 94e.

194

7.10.2) Síntese do (2R,3S)-2-azido-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobutano (94b).

NBn2

NO2

N3

Líquido de coloração amarelo-acastanhada obtido em 74% após purificação em

coluna cromatográfica de gel de sílica, utilizando como elunte uma mistura de hexano /

acetato de etila 20%.

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 2131, 2100, 1556, 1379, 748, 1075, 1028, 748, 700.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,6 – 7,2 (m, 10H), 5,02 (dd, 1H, J=2,38, J=13,9), 4,6 –

4,2 (m, 1H), 4,1 – 3,45 (m, 5H), 3,4 (d, 1H), 3,0 – 2,6 (m, 1H), 1,4 – 1,2 (d, 3H).

- Razão diastereoisomérica medida no H em 1,4 – 1,2 ppm no espectro 88.

195


196


197

7.11) Procedimento geral para a síntese dos nitroéteres 94a e 94d.

7.11.1) Síntese do (2R,3S)-2-metoxi-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobutano (94a).

NBn2

NO2

O

A uma solução de nitroolefina 93a (0,150g ; 0,51 mmol) solubilizada em 5,0 mL

de metanol foram adicionados 0,51 mL de uma solução de metóxido de lítio / metanol

1,0 M gota à gota no intervalo de 3 horas à temperatura ambiente. Findo esse tempo, o

metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O produto 94a, líquido amarelado pouco

viscoso, foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluído com

de 20% hexano / AcOEt. Obteve-se um óleo amarelo em 77% de rendimento químico.

- Dados espectrais:

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4 – 7,2 (m, 10H), 4,96 – 4,76 (ddd, 2H, J= 2,2), 4,1

(dd, 1H, J=2,9), 4,0 (d, 1H, J=12,5), 3,9 (m, 1H), 3,8 (d, 1H, J=13,0), 3,4 (s, 3H), 3,3

(m, 1H), 1,2 (m, 3H).

- Razão diastereoisomérica de 69 : 31 medida no H (CH3O~) em 3,4 ppm – espectro 90.

198


199

7.11.2) Síntese do (2R,3S)-2-metoxi-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobutano (94d).

NBn2

NO2

O

Líquido amarelado claro pouco viscoso obtido em 70% de rendimento químico

após purificação em coluna cromatográfica de gel de sílica, tendo como eluente uma

mistura de hexano/acetato de etila 20%.

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 1552, 1380, 1106, 1075, 746, 699.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4 – 7,2 (m, 15H), 4,76 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,7 (d,

1H), 3,5 (d, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,0 (m, 2H).


80,62 3 79,88 (CH), 79,00 e 78,71 (CH2), 61,62 e 61,63 (CH), 59,82 e 59,29 (CH3),

55,51 e 54,44 (CH2), 32,65 e 29,23 (CH3).

- Razão diastereoisomérica de 57 : 43 medida no H em 3,3 ppm – espectro 91.

200


201

P H E M E T

A cqu isition T im e (sec) 1.0010 C om m en t P H E M E T D ate 1-27-04F ile Nam e C :\D ocum ents and S ettings \U rso\D esktop\A ndré\T ese de dou torado\espec tros R M N 1H e 13 C \espec tros R M N 1H e 13 C \P H E M E T AFrequ en cy (M H z ) 50.29 Nucleu s 13C Nu m b er o f T ransien ts 12360 O rig in al P o in ts C o un t 15008P o in ts C ou nt 16384 P u lse Sequ en ce apt So lven t C H LO R O F O R M -D Sw eep W id th (H z ) 14992.51Tem p erature (d eg ree C ) 29.000

145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25Chemical Shift (ppm)

140.

4513

9.65

139.

1813

8.87

129.37129.13

128.84128.48127.22

126.35

80.6279.88

79.0

078

.71

61.6261.37

59.8259.29

55.5

154

.44

32.6

5

29.2

3


202


203

7.12) Síntese das dinitroaminas 94c e 94f:

Procedimento I:

7.12.1) Síntese do (2S,3S)-1-fenil-2-N,N-dibenzilamino-3-nitrometil-4-metil-4-

nitropentano (94f).

NBn2

O2N

NO2

A uma solução de 0,0348g de TBAF (0,2 eq. ; 0,11 mmol) solubilizado em

5,0 mL de THF seco e 60,0 μL de 2-nitropropano (1,2 eq. ; 0,65 mmol), foram

adicionados 0,20g da nitroolefina 93b (0,54 mmol) solubilizada em 5,0 mL de THF

seco e mantido sob agitação magnética à temperatura ambiente. A mistura reagiu por 24

horas sendo, então, concentrada sob pressão reduzida. A resíduo remanescente foi

submetido a uma cromatografia em coluna de gel de sílica e eluída com hexano / AcOEt

20%. Obteve-se um líquido marrom muito viscoso em 65% de rendimento químico.

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3086-3028, 2928-2803, 1556, 1544, 1377, 1345, 745, 700 cm-1.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4 – 6,9 (m, 15H), 4,9 – 4,66 (ddd, 2H, J= 8,0, J= 2,2),

3,9 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 2,9 – 2,3 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,6 – 1,4 (s, 6H).


90,1 (C), 73,9 (CH2), 58,2 (CH2), 52,3 (CH2), 44,1 (CH), 35,0 (CH2), 25,8 (CH3), 24,8

(CH3).

- Razão diastereoisomérica de 93 : 7 medida no C em 90,1 ppm – espectro 95.

204

Espectro 94: RMN de 1H de 94f.

205

Espectro 95: RMN de 13C de 94f.

206


207


208

7.12.2) Síntese do (3S,4S)-2-metil-3-nitrometil-4-N,N-dibenzilamino-2-nitropentano

(94c).

HN

O

OH

O2N

NO2

Bn2N

NO2

94c

100

Bn2N H

ou HO N

OH

O2NBn2N H

e

100

- Dados espectrais: (relativos a 94c).

IV (KBr): ν 1553, 1376, 746, 700 cm-1.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,4 – 7,2 (m, 10H), 4,36 (m, 1H), 4,1 (d, 1H), 3,56 (d,

1H), 3,24 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,0 (d, 3H).

CG/EM (70 eV): No cromatograma 3, menor pico (22,492 – tempo de retenção) trata-

se do produto 94c. Espectro de massas: m/z = 224 (perda de 161 a partir do pico do íon

molecular de 385).

- relativos ao possível produto de cicloadição 100:

IV: ν 3380 (aproximadamente), 1553, 1376, 1126, 1073, 957, 746, 700.

RMN 1H: δ 7,4 – 7,2 (m, 10H), 5,2 (s, 1H), 4,6 (s, 1H), 3,6 (m, 3H), 2,0 (s, 6H), 1,0 (d,

3H).

CG/EM: No cromatograma 3, maior pico (21,745 – tempo de retenção).

209

Espectro 98: RMN de 1H de 95c minoritário e provável produto de cicloadição 100.

210

Espectro 99: Expansão do espectro 98.

211

Cromatograma 3: Indicação de produto majoritário diferente de 94c.

212

Espectro 100: Fragmentograma do possível produto de cicloadição1,3-dipolar.

213

Espectro 101: Fragmentograma de 93a.

214

Espectro 102: Infravermelho de 94c e produto de cicloadição.

215

7.13) Síntese da dinitroamina 94f:

Procedimento II:

7.13.1) Síntese do (2S,3S)-1-fenil-2-N,N-dibenzilamino-3-nitrometil-4-metil-4-

nitropentano (94f).

NBn2

O2N

NO2

A uma solução de 27 μL de DBU (0,5 eq. ; 0,182 mmol) solubilizado em 5,0 mL

de acetonitrila e 98 μL de 2-nitropropano (1,2 eq. ; 1,09 mmol), foi adicionado 0,3394g

da nitroolefina 93b (0,91 mmol) solubilizada em 5,0 mL de acetonitrila e mantida sob

agitação magnética à temperatura ambiente. A mistura reagiu por 24 horas sendo, então,

concentrada sob pressão reduzida. A resíduo remanescente foi submetido a uma

cromatografia em coluna de gel de sílica e eluída com hexano / AcOEt 20%. Obteve-se

um líquido marrom muito viscoso em 58 % de rendimento químico.

216

7.14) Síntese do (3S)-dibenzilamino-4-fenil-2-metilen-butanonitrila (94g).

NBn2

CN

A 0,2528 g de TBAF (1,1 eq. ; 0,80 mmol) solubilizado em 5,0 mL de

acetonitrila, foi adicionado 0,11 mL de trimetilsililcianeto (0,80 mmol). A esta solução

foi adicionado 0,27 g da nitroolefina 93b (0,73 mmol) solubilizada em 5,0 mL de

acetonitrila. A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética por 20 h à

temperatura ambiente. Após o término da reação, adicionou-se 1,0 mL de solução

aquosa de NaHCO3. A mistura reacional foi então extraída com AcOEt (3 x 10,0 mL) e

os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4 e evaporados sob pressão reduzida,

fornecendo a aminometilenonitrila 94g em 63 % de rendimento químico após

purificação em coluna de gel de sílica tendo como eluente uma mistura de Hexano /

AcOEt 30 %.

- Dados espectrais:

IV (KBr): ν 3085-3028, 2929-2806, 2218, 1495, 743, 699.

RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,5 – 7,0 (m, 10H), 6,4 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,94 (d,

1H), 3,69 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,0 (m, 2H).

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 147,73 (C), 138,8 – 133,7 (C), 129,25 – 126,5 (CH –

aromático), 117,28 (C), 114,0 (CH2), 62,3 (CH), 57,59 (CH2), 37,54 (CH2).

217

P heC N - A nd re (1d 1h )

A cq u is it io n T im e (sec ) 2 .5559 C o m m en t 1m anc ha - A nd re (1d 1h )D ate 12 S ep 20 07 16 :48 :32F ile N am e C :\D oc um en ts and S ettings \U rs o\D es k top \E s p ec tros \1M A N C H A _001001 rF req u en cy (M H z ) 400 .13 N u c leu s 1H N u m b er o f T ran s ien ts 4O rig in a l P o in ts C o u n t 16384 P o in ts C o u n t 655 36 P u lse S e q u e n c e zgS o lv e n t C H LO R O F O R M -D S w e e p W id th (H z ) 6410 .26T em p era tu re (d eg ree C ) 25 .160

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

6.41

6.39

6.37

6.04

5.54

3.96 3.

93

3.70 3.68

3.60

3.52

3.49

3.25 3.

223.

19

3.05

3.03

3.02

3.00 1.

95

1.26

Espectro 103: RMN de 1H de 94g.

218

1m ancha - A ndre (13c d ireto)

A cqu isition T im e (sec) 0.6537 C om m ent 1m ancha - A ndre (13c d ireto) D ate 12 S ep 2007 17:22:54F ile Nam e C :\D ocum ents and S ettings \U rso\D esktop\E spec tros \1M A N C H A _002001r Frequency (M H z) 100.61N ucleus 13C Num ber o f Transien ts 1161 O rig inal P o ints C ount 16384 P oin ts C ount 32768P ulse Sequence zgdc Solven t C H LO R O FO R M -D Sw eep W id th (H z ) 25062.66Tem perature (degree C ) 25.160

150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25Chemical Shift (ppm)

147.

73

138.

8013

8.49

137.

6313

7.41 13

3.68

129.

2512

8.75

128.

3512

7.15

126.

8512

6.50

121.

57

118.

6211

7.28

114.

02

62.3

0

57.5

956

.02

54.8

253

.40

37.7

937

.54

36.2

8

29.6

5

Espectro 104: RMN de 13C de 94g.

219

Espectro 105: Infravermelho de 94g.

220

7.15) Síntese do β-aminoácido 95f: Ácido-(2R,3S)-2-nitroisopropil-3-N,N-

dibenzilamino-4-fenilbutanóico.

NBn2

OH

NO2

O

Procedimento I:

A dinitroamina 94f (0,0425 g ; 0,092 mmol) solubilizada em 1,0 mL de t-BuOH

à temperatura ambiente foi tratada com 0,55 mL de um solução-tampão de KOH (KOH

0,5M em K2HPO4 1,25 M). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética e

em atmosfera inerte de N2 por 2 minutos. Então, foi adicionado 0,72 mL de KMnO4 0,5

M (4,0 eq. – 0,368 mmol) de modo a manter a temperatura ambiente. Depois de

transcorrido o tempo de 1 hora, adicionou-se, com banho de gelo, 10,0 mL de uma

solução saturada de Na2SO3. A mistura reacional teve o seu pH ajustado para 3 com

adição de HCl 2M e a clara solução resultante foi extraída com AcOEt (5 x 10,0 mL).

Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4 e evaporados sob pressão reduzida,

fornecendo o β-aminoácido 95f em um rendimento químico de 55% como um líquido

de coloração clara ligeiramente amarelado.

221

Procedimento II:

Uma solução de 0,151 g da dinitroamina 94f (0,33 mmol), 0,069 g de NaNO2

(1,0 mmol) e 0,19 mL de AcOH (3,3 mmoles) em 2,0 mL de DMSO foi agitada por 6

horas à temperatura ambiente. Após esse tempo, a mistura reacional foi acidificada com

uma solução de HCl 10% e extraída com éter dietílico (3 x 10,0 mL). As fases orgânicas

foram combinadas, secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, fornecendo

um óleo amarelo pálido fino, que foi purificado através de coluna cromatográfica de gel

de sílica, tendo como eluente uma mistura de Hexano / AcOEt 50 %.

Procedimento III:

A dinitroamina 94f (0,1295 g ; 0,28 mmol) foi dissolvida em 4,0 mL metanol

seco sob atmosfera de argônio. A -78 0C, adicionou-se 0,28 mL de uma solução de

MeOLi 1,0 M deixando a mistura reagir por 10 minutos. Ao término desse tempo,

um fluxo de O2/O3 foi passado através da mistura reacional por 30 minutos. Terminado

esse tempo, a reação foi purgada com oxigênio para remover o excesso de ozônio, e

então foi tratada com 0,07 mL de dimetilsulfeto até que se atingisse temperatura

ambiente. Após 16 horas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o

resíduo resultante foi vertido em salmoura (10,0 mL) e extraído com diclorometano (2 x

15,0 mL). Após a separação das fases, a fase aquosa foi extraída mais uma vez com

acetato de etila (1 x 15,0 mL). A fase contendo o acetato de etila foi lavada com água

destilada (1 x 10,0 mL) para só então ser somada as demais fases orgânicas. As fases

orgânicas somadas foram secas com Na2SO4, concentradas para gerar um óleo amarelo

claro fino. O material foi purificado em coluna de sílica gel utilizando uma mistura de

hexano / acetato de etila 60% como eluente para fornecer o produto 95f em 79 % de


222

- Dados espectrais (relativos ao Experimento I e III):

Experimento III:

IV (KBr): ν 1716, 1543, 1345, 1016 cm-1.

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 169,78 (C), 135,9 – 133,6 (C), 133,1 – 128,2 (CH –

aromático), 88,49 (C), 62,53 (CH), 54,87 (CH2), 40,09 (CH), 29,54 (CH2), 25,95 e

22,88 (2 CH3).

Experimento I:

Os dados obtidos no experimento I (protocolo usando KMnO4 e tampão)

confirmam a transformação do nitro primário em carboxila de ácido. Devido ao baixo

rendimento químico da reação e interferência do substrato remanescente, os espectros

de RMN de 1H e 13C mostraram-se complexos. Contudo, os sinais referentes à

interconversão funcional puderam ser visualizados.

223


224


225

7.16) Síntese do β-aminoácido 95d: Ácido-(2R,3S)-2-metoxi-3,3-N,N-bibenzilamino-4-fenilbutanóico.

OH

NBn2

OMe

O

Procedimento Experimental idêntico ao Procedimento I – página 271. - Dados espectrais:

RMN 13C (50,4 MHz, CDCl3): δ 171,0 (C), 135,9 (C), 131,9 – 125,2 (CH-aromático),

105,9 (CH), 80,2 (CH3), 58,3 (CH), 54,1 (CH2), 42,0 (CH2).

Observação: Dados espectrais referentes a um espectro de produto bruto (outros sinais

não-relatados são pertencentes ao substrato).

226


227

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