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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM QUMICA

Tula Beck Bisol

PREPARAO E ESTUDO DA REATIVIDADE DE OXIRANO E AZIRIDINO ACETATOS VISANDO A SNTESE DE -

LACTAMAS FUNCIONALIZADAS

Florianpolis

2011

Tula Beck Bisol

PREPARAO E ESTUDO DA REATIVIDADE DE OXIRANO E

AZIRIDINO ACETATOS VISANDO A SNTESE DE -

LACTAMAS FUNCIONALIZADAS

Tese submetida ao Programa de Ps-Graduao em Qumica da Universidade Federal de Santa Catarina para a obteno do Grau de Doutor em Qumica. Orientador: Prof. Dr. Marcus Mandolesi S

Florianpolis

2011

FOLHA DE ASSINATURAS

Dedico este trabalho ao meu esposo Gustavo e minha me Myrian.

AGRADECIMENTOS

Agradeo ao Professor Marcus Mandolesi S pela orientao e amizade ao longo destes anos. Aos companheiros de laboratrio, Lidi, Luca, Luciano (Gacho), Misa, Luiz Gustavo, Marcelo, Sandro, Luciano Silva, Larissa, Jahn, Adrielle pela amizade e bons momentos. Ao Professor Joussef pelas discusses sobre qumica e pela amizade e a todos os Professores que contriburam para minha formao durante este perodo.

Professora Maria da Graa Nascimento e suas alunas Cristiane Pilisso e Vanessa Dutra Silva agradeo pelas anlises de CG e medidas de polarimetria. Ao Professor Paulo Csar Muniz de Lacerda Miranda do Instituto de Qumica da Unicamp pelas anlises de HRMS e ao Professor Adalton Joo Bortoluzzi pelas anlises de difratometria de raio-x.

Agradeo Graa e ao Jadir, aos funcionrios da Central de Anlises e a todos os demais funcionrios da Universidade por todos os servios prestados. CAPES pela concesso da Bolsa de Doutorado. Universidade Federal de Santa Catarina e ao Curso de Ps-Graduao em Qumica pela estrutura.

Ao meu esposo, Gustavo, pelo amor, pacincia e incentivo nos momentos bons e ruins. minha me Myrian pelo apoio incondicional sempre que precisei. A toda minha famlia, a todos os meus amigos e a todos aqueles que, de uma forma ou de outra, contriburam para realizao deste trabalho. A Deus.

RESUMO

Neste trabalho foi desenvolvido um mtodo simples e eficiente para a sntese diastereodivergente de -lactamas ,-difuncionalizadas com configurao anti ou sin a partir de oxirano e aziridino acetatos. A etapa inicial envolveu a preparao de -azido--hidrxi steres com configurao relativa anti a partir da azidlise de oxirano acetatos substitudos com grupos alquil e aril. Utilizando uma abordagem diastereodivergente, -azido--hidrxi steres com configurao sin foram obtidos pela bromlise dos oxirano acetatos seguida de substituio do bromo pelo on azoteto (N3-). As condies das reaes de azidlise e bromlise foram otimizadas para os oxirano acetatos com diferentes padres de substituio e os produtos de abertura do anel oxirnico foram obtidos com excelentes regio- e diastereosseletividades. Posteriormente, a ciclizao redutiva dos -azido--hidrxi steres com configurao anti e sin foi realizada utilizando hidrogenao cataltica (H2, Pd/C) sob condies extremamente brandas, levando obteno das -hidrxi -lactamas correspondentes em timos rendimentos. Paralelamente, foi estudado o efeito de grupos volumosos ligados ao carbono C- sobre as reaes de ciclizao redutiva dos -azido steres. De forma anloga, a azidlise regio- e diastereosseletiva de anti e sin aziridino acetatos (preparados a partir dos -azido--hidrxi steres correspondentes) seguida de ciclizao redutiva branda dos -amino--azido steres com configurao anti e sin levou obteno das -amino -lactamas esperadas em timos rendimentos. O mtodo tambm foi ampliado para a sntese assimtrica da (4R,5S)-5-fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona a partir do respectivo oxirano acetato quiral. As principais caractersticas desta metodologia verstil incluem o uso de reagentes simples, condies reacionais brandas e alta eficincia qumica. Palavras-chave: oxirano e aziridino acetatos; -azido steres; -lactamas.

ABSTRACT

A simple and efficient method for the diastereodivergent synthesis of ,-disubstituted -lactams with either anti or syn configuration from epoxide and aziridine acetates was developed. The first step involved the synthesis of -azido--hydroxy esters with anti relative configuration through the azidolysis of alkyl- and aryl-substituted epoxide acetates. -Azido--hydroxy esters with syn configuration were obtained using a diastereodivergent approach via bromolysis of epoxide acetates followed by bromine displacement by azide anion (N3-). The reaction conditions for the azidolysis and bromolysis were optimized for the epoxide acetates with distinct substitution patterns and the products derived from ring-opening were obtained in excellent regio- and diastereoselectivities. Then, reductive cyclization of -azido--hydroxy esters with either anti or syn configuration was performed using catalytic hydrogenation (H2, Pd/C) under extremely mild conditions, furnishing the corresponding -hydroxy -lactams in excellent yields. The effect of large groups attached to C- carbon over the reductive cyclization of -azido esters was also studied. Similarly, the regio- and diastereoselective azidolysis of anti and syn aziridine acetates (prepared from the corresponding -azido--hydroxy esters) followed by mild reductive cyclization of the intermediate -amino--azido esters with anti and syn configuration furnished the expected -amino -lactams in excellent yields. This method was also extended to the asymmetric synthesis of (4R,5S)-4-hydroxy-5-phenylpyrrolidin-2-one from the corresponding chiral epoxide acetate. The main features of this methodology include the involvement of inexpensive reagents and mild conditions along with high chemical efficiency. Keywords: epoxide and aziridine acetates; -azido esters; -lactams.

LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 1: Mecanismo da reao de epoxidao de alcenos utilizando m-CPBA (1) .......................................................................... 33 Esquema 2: Epoxidao de alcenos utilizando dimetildioxirano ......... 33 Esquema 3: Epoxidao enantiosseletiva do trans--metil estireno (2) utilizando Oxone e a cetona quiral 3 derivada da frutose ................ 35 Esquema 4: Modelos de estados de transio espiro para epoxidao enantiosseletiva do trans--metil estireno (2) ....................................... 35 Esquema 5: Epoxidao de alcenos via ciclizao intramolecular de halo-hidrinas .......................................................................................... 36 Esquema 6: Preparao de N-tosil aziridinas 7 pela reao de alcenos 6 com cloramina-T (5) ........................................................................... 37 Esquema 7: Preparao de aziridinas a partir de alcenos por ciclizao intramolecular de intermedirios 1,2-difuncionalizados ...... 38 Esquema 8: Preparao de aziridinas 8 e 12 passando pela ciclizao intramolecular de -azidolcoois 9........................................................ 38 Esquema 9: Sntese da (R)-selegilina passando pela abertura da NH-aziridina 13 ............................................................................................ 39 Esquema 10: Regiosseletividade na abertura de epxidos e aziridinas em meio bsico ou sob catlise cida .................................................... 39 Esquema 11: Abertura regiosseletiva do epxi lcool 14 na presena de Ti(O-i-Pr)4 ........................................................................................ 40 Esquema 12: Efeito das condies reacionais sobre os produtos de abertura de oxirano steres .................................................................... 41 Esquema 13: Regio- e estereosseletividade das reaes de abertura nucleoflica de epxidos com diferentes padres de substituio ......... 43 Esquema 14: Sntese de compostos de interesse biolgico a partir de oxirano e aziridino acetatos ................................................................... 44 Esquema 15: Sntese de -arilideno--amino -lactamas 21 pela aminlise de aziridino steres 20 e ciclizao in situ ............................ 44 Esquema 16: Sntese da (-)-anisomicina passando pelo intermedirio 5-hidrxi pirrolidinona 22 ..................................................................... 45 Esquema 17: Abordagens sintticas para preparao de -lactamas .... 46 Esquema 18: Sntese de -amino -lactamas 26 a partir de cidos tetrmicos 25 ......................................................................................... 46 Esquema 19: Sntese de -lactamas 30a e 30b pela contrao de anel das -azido -lactonas 29a e 29b ........................................................... 47

Esquema 20: Sntese da -mercapto -lactama 33 partindo do -hidroxi-,-aziridino ster 31 ................................................................ 48 Esquema 21: Sntese da -hidrxi -lactama bicclica 36 partindo do oxirano acetato 34 ................................................................................. 48 Esquema 22: Proposta de sntese de -lactamas a partir de oxirano e aziridino acetatos .................................................................................. 49 Esquema 23: Retrossntese de -lactamas funcionalizadas a partir de oxirano e aziridino acetatos ................................................................... 50 Esquema 24: Metodologias de sntese de -hidrxi -lactamas ()-38-anti a partir dos oxirano acetatos ()-39 .......................................... 51 Esquema 25: Sntese do cido (E)-4-fenil-3-butenico (42a) ............. 52 Esquema 26: Sntese dos steres ,-insaturados 43 ............................ 52 Esquema 27: Sntese e tentativa de ciclizao intramolecular da halo-hidrina ()-46 ................................................................................ 54 Esquema 28: Mecanismo proposto para formao de ()-47, 48a e 49 na reao da halo-hidrina ()-46 com base ...................................... 55 Esquema 29