Acido ααα-lipoico e protezione da stress ossidativo · done le scorte (figura 2); 3) la coppia...

July 2009 Volume 9 Number 3 Trends in Medicine 117

Review

Acido ααααα-lipoico e protezione da stress ossidativo

Enzo ManzatoDipartimento di Scienze Mediche eChirurgicheUniversità degli StudiVia Giustiniani, 235128 Padova

Alpha lipoic acid and oxidative stress protection

Studies performed in the last three decades suggest that oxidative stress plays an important role in the patho-genesis and progression of many chronic degenerative diseases, and that conversely antioxidant substancesare protective. Alpha lipoic acid (ALA) is one of the most powerful antioxidants and has beneficial effects onvarious diseases known to be sustained by excessive free radicals production. These benefits appear to berelated to several biological mechanisms: ALA reduces lipid peroxidation directly, allows other antioxidantsubstances to regenerate (such as vitamin E, vitamin C and GSH), and ultimately mitigates the renal andhepatic toxicity associated with many drugs. Preliminary trials in recent years have shown its beneficial effectsin neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s. On this basis, ALA may be an effectiveagent in decreasing the impact of oxidative stress in ageing and some chronic diseases.

Sergi G, Inelmen EM, Iannella P, et al. Alpha lipoic acid and oxidative stress protection. Trends Med 2009;9(3):117-128.© 2009 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Key words:reactive oxygen speciesROSoxygenfree radicalprotectionoxidative stresslipoic acidageing

Tutti i processi biologici av-vengono in presenza di os-

sigeno e riduzioni anche tem-poranee della tensione di O

2 a

livello tissutale determinanoprima viraggio del metaboli-smo in senso anaerobio e suc-cessivamente morte cellulareper accumulo di prodotti tos-sici e attivazione dei meccani-smi di controllo apoptotico1,2.Adeguate concentrazioni cel-lulari di O

2 sono quindi neces-

sarie per la produzione dienergia derivante dalla combu-stione dei nutrienti. L’utiliz-zo di O

2 comporta tuttavia il

continuo rilascio nella celluladi prodotti ossidati e chimica-mente instabili, altamente re-attivi, definiti radicali liberi(RL) o specie reattive dell’os-sigeno (ROS) se l’elementoinstabile è l’ossigeno. Le spe-cie reattive dell’ossigeno, maanche quelle dell’azoto (es.perossinitrito - OONO-) e delcloro (es. acido ipocoloroso -HOCl), devono essere rese

rapidamente stabili da sostan-ze riducenti, pena la loro rea-zione con qualunque moleco-la si trovi in prossimità di le-game (enzimi, fosfolipidi dimembrana, istoni, etc).

Stress ossidativo epatologie croniche

A partire dai primi anni ’50 iROS sono stati associati siaall’invecchiamento fisiologicodi molti sistemi sia alla pato-genesi di un numero crescen-te di malattie (tabella 1). Lostress ossidativo, ovvero l’ec-cedenza di radicali liberi pro-dotti rispetto alla capacità neu-tralizzante dell’organismo,può originare da tre circostan-ze: 1) esagerata produzione,quale si può avere nel diabeteo nelle infezioni croniche; 2)insufficiente capacità di neu-tralizzazione, per esempionegli stati carenziali da ridot-to apporto di antiossidanti (vi-tamine, coenzimi, etc); 3) da

Giuseppe Sergi1, Eminè MeralInelmen1, Paride Iannella2,Enzo Manzato3

1: Clinica Geriatrica, Università diPadova2: Pharma Project Group, Saronno (VA)3: Dipartimento di Scienze Mediche eChirurgiche, Università di Padova

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G. Sergi, E.M. Inelmen, P. Iannella, et al.

un mix di entrambe le circo-stanze, condizione tipica delsoggetto anziano3-5.

Ossidanti endogeni

L’eccesso di radicali liberi pro-dotti dai processi metabolici enon rimossi provoca effettidevastanti: si pensi alla peros-sidazione dei fosfolipidi dimembrana che determina al-terazioni cellulari in tutti i tes-suti o all’inattivazione di in-teri sistemi enzimatici per pe-rossidazione di un solo ammi-noacido. Fra gli esempi bendocumentati di danno croni-co da radicali liberi vi è l’ate-rosclerosi: la perossidazioneda parte dei ROS delle lipo-proteine a bassa densità (LDL)veicolanti il colesterolo, ren-de queste molecole molto piùpropense ad attraversare il fo-glietto endoteliale e raggiun-gere il sub-endotelio dove,sempre a causa della perossi-dazione di alcune loro porzio-ni, rimangono intrappolate edinnescano la formazione del-la placca aterosclerotica6-8.

Ossidanti ambientali

L’eccesso di ROS può origina-re anche da eccessiva esposi-zione a sostanze tossiche ester-ne (fumo di sigaretta, inqui-nanti alimentari, farmaci) o aradiazioni ionizzanti (esposi-

Cardiovascolare Respiratorio Nervoso Cute Osteoarticolare Altro

Disf. endoteliale Broncopneumopatia Alzheimer Photoaging Osteoartrosi Diabete Icronica ostruttiva

Ipertensione Mucoviscidosi Parkinson Melanoma Artrite Diabete IIinfiammatoria

Aterosclerosi Neuropatie Collagenopatie Steatosiepatica

Epatitetossica

Tabella 1. Condizioni per le quali è stato ipotizzato/individuato un ruolo dello stress ossidativo.

zione solare, UVA, terapie ra-dianti). Il fotodanneggiamen-to cutaneo conseguente allostress ossidativo da esagerataesposizione alla radiazione ul-travioletta (UV) o gli effettideleteri dei radicali liberi con-tenuti nel fumo di sigarettasulla prognosi della bronchitecronica sono esempi tipici diinsulto da ROS esogeni9,10.

La barrieraantiossidante

La capacità di rimuovere i ra-dicali liberi prodotti dall’orga-nismo è affidata ad una com-plessa serie di sistemi enzima-tici (catalasi, superossidodi-smutasi, etc) con relativi co-fattori (selenio, zinco, etc) e adun insieme di piccole moleco-le (vitamine, peptidi, etc) che,complessivamente, prende ilnome di barriera antiantiossi-dante. In questo contesto siinserisce l’acido α-lipoico(ALA), un antiossidante assaipotente (elevato potenzialeredox) e versatile (attivo sia infase idrofila che in fase lipofi-la).

ALA: un antiossidante adampio spettro

L’acido α-lipico è stato isola-to nel 1951 da fegato bovino esuccessivamente caratterizza-

L’equilibrio fra ROS prodot-ti dal metabolismo ossida-tivo e ROS neutralizzatidalla riserva antiossidan-te consente il corretto svol-gimento delle attività fisio-logiche. L’alterazione cro-nica di questo equilibriosottopone organi e tessutiad esagerato insulto ossi-dativo, con danni progres-sivi ed irreversibili.

to chimicamente come acido6-8 di-tio-ottanoico11. La mo-lecola è sintetizzata in tutti imammiferi e, in condizionifisiologiche è legata alla subu-nità E

2 della decarbossilasi mi-

tocondriale, di cui è quindicofattore (figura 1). Poiché lamolecola contiene un carbo-nio asimmetrico, è presente indue steroisomeri: l’isomero R(R-ALA) presente in natura equello S (S-ALA) ottenuto persintesi. I composti usati per lasupplementazione sono quasisempre racemi di entrambi gliisomeri.La somministrazione per viaorale rende la molecola pron-tamente disponibile, con con-centrazioni plasmatiche cheraggiungono valori compresifra 1.0 ed 1.8 µg/mL12. Dopo


Alpha lipoic acid and oxidative stress protectiosAlpha lipoic acid and oxidative stress protection

assorbimento l’ALA è rapida-mente ridotto ad acido diidro-lipoico (DHLA), con cui en-tra in equilibrio dinamico(ALA ←→DHLA). Indipenden-temente dall’azione espressacome cofattore della decarbos-silasi mitocondriale, sia ALAche DHLA sono antiossidan-ti diretti, in grado cioè di neu-tralizzare vari radicali liberi,inclusi quelli più frequenti etossici: il radicale superossido(O

2-), l’idroperossido (H

2O

2) e

l’acido ipocloroso (HOCl-)13.La coppia ALA/DHLA pos-siede tre peculiarità: 1) en-trambe le molecole sono do-tate di effetti antiossidanti siadiretti (effetto scavenger) siaindiretti attraverso l’attivazio-ne di sistemi enzimatici com-plessi (catalasi, decarbossilasi,etc); 2) il sistema ALA/DHLA si intercala in vari pun-ti della barriera antiossidante,permettendo la rigenerazionedi altri antiossidanti, come ilglutatione (GSH), la vitaminaE e la vitamina C precedente-mente depauperati, ripristinan-done le scorte (figura 2); 3) lacoppia ALA/DHLA è solubi-

le sia in acqua (come la vita-mina C) sia nei grassi (comela vitamina E)14. Quest’ultimacaratteristica comporta vantag-gi rilevanti, in quanto con lasupplementazione di un’unicamolecola si possono ripristina-re le scorte di molti componen-ti della barriera antiossidante e,per questo motivo, l’acido α-lipoico è stato definito l’antiossi-dante degli antiossidanti.

Figura 1. L’acido α-lipoico (porzione in rosso) coniugato alla subunitàE della decarbossilasi. Somministrato come supplemento l’ALA entrarapidamente in equilibrio con la forma ridotta (DHLA) e diffonde sianella fase idrofila della cellula (citosol) sia nella fase lipofila (mem-brane).

Figura 2. Ruolo dell’acido α-lipoico nel riciclo delle scorte di vitami-na E/C e GSH.

Potenzialità protettivedell’acido ααααα-lipoico

L’ALA è stato oggetto di nu-merosi studi a partire dalla finedegli anni ‘50, quando fu in-trodotto in alcuni Paesi per iltrattamento dell’epatite tossi-ca da Amanita phalloides(1959) e, subito dopo, nellapolineuropatia diabetica(1961)15. Tuttavia, la moleco-la è stata testata in numerosecondizioni cliniche solo a par-tire dalla metà degli anni ’90.Nei supplementi orali, da solao in associazione a vitamine edaltri antiossidanti, è indicata intutte le condizioni in cui siapresente esaltato stress ossidati-vo (anziani, soggetti coinvoltiin attività fisica intensa, pa-zienti con diabete mellito,etc).

Immunostimolazione

Il corretto rapporto fra ROSprodotti e ROS neutralizzatiè essenziale per un efficacefunzionamento del sistemaimmunitario, essendo la pro-duzione di radicali liberi ne-cessaria nelle fasi precoci del-



la risposta immune ma danno-sa nel lungo periodo16. Macro-fagi e linfociti sono particolar-mente sensibili alle alterazio-ni della bilancia ossidanti-an-tiossidanti e non sorprendeche essi contengano concen-trazioni più elevate di antios-sidanti rispetto ad altri clonicellulari, o che deficit anchemarginali di queste sostanzealterino la risposta immunita-ria17. E’ inoltre interessantenotare che le scorte di antios-sidanti si riducono durante iprocessi infettivi (figura 3).Deficit di molti antiossidantisi osservano nell’anziano acausa del ridotto apporto die-tetico di alcune vitamine emicronutrienti: in uno studioosservazionale su una popola-zione anziana è stato rilevatoche l’assunzione di vitamina Ee Zn era sensibilmente ridot-ta in oltre il 40% dei soggettistudiati19. Il deficit di antiossi-danti si traduce in una mino-re “vigilanza immunitaria”,caratterizzata da pigra rispo-sta anticorpale e minore pro-duzione di citochine chemio-tattiche, con conseguente ri-dotto reclutamento di neutro-

fili e macrofagi20,21. In questocontesto un ruolo importan-te è giocato dal ripristino del-le scorte di vitamina E e Coperato dall’ALA e da alcunimicronutrienti (zinco e sele-nio)22,23. Molto recentementeè stato osservato che la supple-mentazione con ALA miglio-ra la risposta cellulo-mediatain pazienti con infezione daHIV e che tale miglioramen-to si associa al ripristino dellescorte di GSH24.Poiché l’acido α-lipoico sicomporta come rigeneratoredelle scorte di altri antiossidan-ti, i benefici della monosupple-mentazione con ALA nell’an-ziano sono in grado di ripri-stinare l’intera bilancia ossida-tiva con possibili benefici avari livelli funzionali: questieffetti sono apparsi particolar-mente evidenti nei portatoridi broncopneumopatia croni-ca ostruttiva (BPCO), unacondizione disabilitante e gra-vata da elevato stress ossidati-vo25,26. I dati ad oggi disponi-bili suggeriscono che la sup-plementazione con antiossi-danti potrebbe rivelarsi bene-fica in tutti i soggetti anziani,

in particolare in quelli defeda-ti, con sindromi da malassorbi-mento, con epatopatie e più ingenerale con diete povere di vi-tamine e micronutrienti27,28.Inoltre, benché i benefici del-la supplementazione con an-tiossidanti come misura adiu-vante per migliorare la rispo-sta alla vaccinazione antiin-fluenzale o ad altre profilassivaccinali non siano completa-mente noti, vari studi indica-no che un maggior apporto divitamina A, E e B6 è stato as-sociato ad un miglior tonoimmunitario dopo alcuni tipidi vaccinazione ed in pazientianergici29-31.

Malattie cardiovascolari

L’esagerata produzione di ra-dicali liberi sembra coinvoltanelle fasi precoci della disfun-zione endoteliale32,33. Quandol’insulto endoteliale evolveverso una delle possibili mani-festazioni cliniche (ipertensio-ne, aterosclerosi etc), le altera-zioni metaboliche ad esse asso-ciate determinano aumentatostress ossidativo, generando unmeccanismo che si autoalimen-ta34. La riduzione dello stressossidativo potrebbe quindi ri-sultare utile sia nelle fasi pre-coci (disfunzione endoteliale)sia nelle fasi avanzate dell’iper-tensione e dell’aterosclerosi(danno d’organo). Sono di se-guito riportate alcune patolo-gie cardiovascolari nelle quali

Figura 3. Deficit di Vitamina C ed E nel polmone dopo infezione davirus influenzale (Dati da Hennett T et al 199218).

L’acido ααααα-lipoico è l’unicoantiossidante a diffonderee ad essere ugualmenteattivo sia nel citosol sia nel-le membrane cellulari, ga-rantendo la neutralizzazio-ne dei radicali liberi inqualunque sito cellulareessi siano prodotti.

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-10

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-30

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Vitamina C Vitamina E



la somministrazione di ALA,da solo o con altri antiossidan-ti si è dimostrata utile.

ALA in associazione afarmaci antiipertensiviIl ruolo dello stress ossidativonella patogenesi e nel dannod’organo da ipertensione è sta-to oggetto di numerose inda-gini che hanno evidenziatoun’aumentata produzione diROS e mediatori infiammato-ri a livello dell’endotelio35,36.Quando l’ipertensione si asso-cia al diabete mellito o alla sin-drome metabolica, lo stressossidativo incrementa ulte-riormente37,38. Sulla base diqueste osservazioni, nel trialIrbeSartan and Lipoic Acid inENdothelial Dysfunction(ISLAND) pazienti ipertesicon sindrome metabolica(obesità e dislipidemia) sonostati randomizzati alla supple-mentazione con acido α-lipoi-co (300 mg/die) associato adirbesartan (150 mg/die) o allesingole molecole per 4 settima-ne39. Obiettivo dello studio eravalutare sia la compliance ela-

stica dell’arteria brachiale, unmarker accurato di disfunzio-ne endoteliale, sia la variazio-ne di alcuni mediatori infiam-matori. Al termine dello stu-dio i pazienti supplementaticon ALA hanno migliorato iparametri oggetto di valuta-zione in misura sensibilmen-te maggiore rispetto a quelli inmonoterapia con irbesartan(figura 4).Gli effetti benefici di ALA re-gistrati in questo studio po-trebbero essere di rilevanteimpatto clinico poiché imarker pro-infiammatori quiconsiderati sono “direttamen-te implicati anche nella patoge-nesi dell’aterosclerosi”39.L’impatto benefico della sup-plementazione con antiossi-danti più arginina, un precur-sore dell’ossido nitrico, è sta-to recentemente dimostrato inuna popolazione di pazientidiabetici con ipertensione ar-teriosa: dopo 6 mesi nel brac-cio in supplementazione si èinfatti osservata una riduzio-ne sensibile e statisticamentesignificativa dei valori presso-

Figura 4. Aumento della compliance dell’arteria brachiale dopo aggiunta di ALA a trattamento conirbesartan (Irb) (pannello A) e riduzione dei marker di flogosi endoteliale (pannello B) in ipertesi consindrome metabolica. (Dati da Sola S at al 200539).

La capacità dell’acido ααααα-li-poico di intercalarsi in nu-merosi sistemi enzimaticiconferisce alla molecola lapeculiarità di rigenerare leriserve della maggior par-te degli antiossidanti con-sumati dai processi ossido-riduttivi, facendone l’an-tiossidante degli antiossi-danti.

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Irb+ALAIL-6 PAI-1

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ri medi e di alcuni marker diinfiammazione subclinica ri-spetto alla controparte40.

ALA in associazione ainitrati per ridurne la tolle-ranzaNei pazienti con cardiopatiaischemica i nitrati sono fra leterapie di elezione, e la dispo-nibilità di formulazioni percu-tanee (cerotto) ne ha amplia-to ulteriormente l’uso. Tutta-via la somministrazione con-tinuativa di nitrati induce fe-nomeni di tolleranza con pro-gressiva riduzione dell’effettovasodilatatore; questo mecca-



nismo è legato al deficit del-l’aldeide deidrogenasi-2, uncomplesso enzimatico mito-condriale ALA- e GSH-dipen-dente, responsabile della sin-tesi di ossido nitrico (NO) dainitrati41. In un recente studioè stato dimostrato che la sup-plementazione con ALA ridu-ce lo stress ossidativo e ritar-da la comparsa di tolleranzaalla nitroglicerina42.

ALA per rallentarel’aterosclerosi?L’aterosclerosi è una malattiacronico-degenerativa su baseinfiammatoria a carico dellospazio intima-media delle ar-terie elastiche34. In questo con-testo i radicali liberi giocanoun ruolo cruciale poiché sem-brano costituire il primummovens del processo di atero-genesi. Semplificando, l’ecces-so di ROS locali (endotelio) ecircolanti, indotto da molte-plici cause (iperalimentazione,sedentarietà, fumo di sigaret-ta, dieta grassa, etc) aumental’ossidazione delle lipoprotei-ne a bassa densità (LDLox)coniugate al colesterolo che,

nella forma ossidata entranopiù facilmente nello spaziosub-endoteliale e qui sono piùtenacemente trattenute32,43. Infigura 5 è schematizzazo ilruolo di tale flusso anomalonella formazione della placcaaterosclerotica. E’ stato anchedimostrato che il flusso diLDLox nel sub-endotelio in-duce il rilascio da parte dellaparete arteriosa di mediatoriinfiammatori (mieloperossi-dasi, interleukine, metallo-proteinasi, etc) e conseguen-te richiamo di neutrofili emacrofagi, che andranno acostituire il primo nucleo del-la placca aterosclerotica44-46.La possibilità di neutralizzarecon ALA o altri antiossidantila causa scatenante del proces-so aterogenetico, i radicali li-beri, o in alternativa l’eventosuccessivo (il rilascio di cito-chine infiammatorie) per ral-lentare l’accrescimento e larottura della placca, è un’ipo-tesi allettante formulata danumerosi Autori48-50.L’importanza di tale blocco èstata confermata in studi spe-rimentali, inclusi alcuni con

ALA che hanno dimostrato lacapacità della molecola di ini-bire la formazione di LDLoxed il loro passaggio attraversol’endotelio51. In un recentestudio su modelli murini ge-neticamente modificati e pre-disposti ad aterosclerosi acce-lerata, la supplementazionecon ALA ha inibito la forma-zione della placca52. Questi ri-sultati sono stati successiva-mente confermati da altriAutori che, in aggiunta aquanto sopra, hanno ancheosservato che l’inibizione del-la placca da parte dell’acidolipoico avveniva attraversodue distinti meccanismi: 1)neutralizzando la perossida-zione delle LDL; 2) riducen-do le concentrazioni plasma-tiche di LDL-colesterolo53.Questi risultati confermanoquelli di uno studio pionieri-stico italiano che aveva osser-vato effetti benefici dell’acidoα-lipoico sui livelli plasmaticidi colesterolo54.

Malattia diabetica

Il diabete mellito di tipo 2(DM-2) può essere considera-to il prototipo delle malattiecaratterizzate da esasperatostress ossidativo: nei pazienticon DM-2 le concentrazioni diidroperossidi (H

2O

2) nel san-

gue sono circa doppie rispet-to a quelle registrate in condi-zioni fisiologiche e sono pros-sime a quelle che si riscontra-no in un soggetto sano dopostress muscolare intenso55,56.L’eccesso di ROS nel diabeti-co è confermato anche daldato opposto, cioè dal mag-gior consumo di scavenger, chesi concretizza in un deficit tan-to maggiore della capacità an-tiossidante del sangue e di al-tri fluidi dei diabetici quantomaggiore è lo scompenso gli-cemico57-59.

Figura 5. Ruolo dei radicali liberi (ROS) nella formazione della plac-ca aterosclerotica. (Adattata da Tanganelli P. 200547).



Le conseguenze sono disastro-se per arterie, rene, retina enervi periferici. La mortalitàcardiovascolare è nel diabeti-co 3-4 volte maggiore di quel-la che si registra nella contro-parte sana, fino a decuplicarenei pazienti con nefropatiadiabetica di lunga data60,61. Laneuropatia e la retinopatiasono complicanze frequenti edisabilitanti. L’ALA è statoutilizzato nel diabetico con duediversi obiettivi: 1) aumentarela sensibilità all’insulina; 2)migliorare la sintomatologia incorso di polineuropatia62,63.

Sensibilità all’insulinaIn uno studio pilota l’ALAsomministrato per via endove-nosa (1g) aveva dimostrato diaumentare l’ingresso del glu-

cosio nel muscolo di oltre il50%, con un meccanismo nonben identificato64. Questo ri-sultato è stato successivamen-te confermato da altri stu-di65,66. La via orale è stata te-stata per la prima volta nel1999 in uno studio multicen-trico su 74 pazienti con DM-2randomizzati a ricevere place-bo o ALA a tre diversi dosag-gi (600, 1200, 1800 mg/die),con un miglioramento ampioe statisticamente significativonei pazienti supplementati ri-spetto ai controlli (+27%;p<0.01)67.Questi risultati sono stati con-fermati più recentemente conla supplemetazione orale inpazienti obesi con DM-2 trat-tati con ALA (600 mg bid x 4settimane): al termine dellostudio la sensibilità all’insuli-na era aumentata del 47.5%,da 3.2 a 5.9 mg/kg/min(p<0.01)68. Studi di più ampiedimensioni sarebbero auspica-bili in pazienti in trattamentocon insulinosensibilizzatoriper verificare se l’aggiunta di

ALA permetta un risparmiodel farmaco a parità di effica-cia clinica.

PolineuropatiaL’efficacia di ALA per via en-dovenosa nel ridurre pareste-sia e bruciore nella polineuro-patia diabetica distale è statadimostrata in numerosi studiclinici controllati, i cui bene-fici complessivi sono stati va-lutati in una meta-analisi cheha incluso i risultati ottenutisu 716 pazienti trattati conALA (600 mg/die x 3 settima-ne) contro 542 allocati a pla-cebo69. La riduzione del 17.8%dei sintomi neuropatici (p<0.05 vs placebo) registrata inquesta meta-analisi è stata suc-cessivamente confermata conla via orale nello studio SYD-NEY-2 (SYmptomatic Diabe-tic NEuropathY), che ha uti-lizzato tre differenti supple-menti orali (600, 800, 1200mg/die) per 5 settimane70. Ildosaggio ottimale è risultatoquello di 600 mg/die, con unariduzione della sintomatologiaglobale di 2 punti su 11 rispet-to al placebo (-18.8%) (figura6).

Radicali liberi e cute

La pelle è l’organo del corpoumano più direttamente espo-sto agli insulti esterni e l’inte-grità di questo “involucro” èessenziale per il mantenimen-to dell’omeostasi idrosalina.Ma la pelle è anche sede di

Supplementi di acido ααααα-li-poico si sono dimostrati ingrado di aumentare la sen-sibilità all’insulina e di ri-durre l’ossidazione delleLDL.

Figura 6. Riduzione del punteggio sintomatologico totale (PST) dopo5 settimane di trattamento con ALA 600 mg/die in pazienti conneuropatia diabetica. (Dati da Ziegler D et a al. 200670).

L’acido ααααα-lipoico intervienepositivamente nei processidi inveccchiamento di variorgani e tessuti (sistemanervoso, sistema immunita-rio, cute, etc), processi in-fluenzati dall’ossidazionecellulare indotta dai radi-cali liberi in eccesso.

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Placebo

ALA

∆=-18,8%



numerose ed intense reazio-ni ossidoriduttive da cui ori-ginano grandi quantità diROS71.Il danno da esagerata esposi-zione alla radiazione solare èresponsabile sia di acceleratoinvecchiamento della cute(photoageing) sia di neoplasiecutanee72,73. In figura 7 è sche-matizzato il ruolo dei radica-li liberi nei processi neopla-stici e di invecchiamento cu-taneo. A conferma dell’effet-to patogeno di questi mecca-nismi, numerosi studi hannoindagato il ruolo degli antios-sidanti nella prevenzione delphotodamaging 74,75.

Prevenzione delphotodamaging cutaneo

L’acido α-lipoico è stato uti-

lizzato sia come supplemen-to orale sia come crema der-matologica al 5% per ridurrelo stress ossidativo ed i rischiassociati ad un più rapido in-vecchiamento cutaneo76,77.Che l’ALA fosse efficace nelcontrastare gli effetti delle ra-diazioni ionizzanti sui tessu-ti, e che tale effetto potessedipendere dal ripristino dellabarriera antiossidante, era sta-to osservato sin dalla fine de-gli anni’5078. Tali effetti sonostati dimostrati in successivistudi sperimentali: recente-mente la molecola ha dimo-strato di ridurre lo stress os-sidativo in fibroblasti irradiaticon dosi di raggi gamma paria quelle utilizzate in radiote-rapia, riducendo sensibilmen-te la generazione di ROS e

l’attivazione di alcune redut-tasi79.Inoltre, questo studio ha di-mostrato una relazione diret-ta fra danno cellulare da radia-zioni e sintesi di sostanze in-fiammatorie, in particolarel’interleukina-1beta (IL-1β).La molecola è stata utilizzataanche nella formulazione increma con risultati contrastan-ti77,80: in uno studio clinicocontrollato su donne cinquan-tenni si è registrato un sensi-bile miglioramento dell’emi-volto trattato con ALA rispet-to a quello trattato con place-bo, con riduzione sensibiledella rugosità dopo le prime 5settimane77.

ALA e riduzione dellatossicità da farmaci

La tossicità legata al metabo-lismo epatico e renale dei far-maci è responsabile di unaquota rilevante di mancataadesione agli schemi terapeuti-ci. Se per alcuni di questi far-maci esistono piani terapeuticicon efficacia similare, per altri(antracicline, ciclosporina, ci-clofosfamide, etc) le alternati-ve possono comprometteregravemente i risultati attesi81,82.Un ruolo rilevante nel meta-bolismo dei farmaci è svoltodal citocromo P450 (CP450),un complesso sistema enzima-tico preposto ai processi di bio-trasformazione83.

Figura 7. Produzione di ROS e danno cutaneo: l’induzione di radi-cali liberi innesca nel derma una prima reazione infiammatoria, cuisegue rilascio di metalloproteinasi (MMP) ed altre collagenasi chedanneggiano le strutture di supporto e, successivamente, di mitogeniche attivano alcune fosochinasi (MAPK) ad azione nucleare. Il poten-ziale oncogeno dei ROS potrebbe essere correlato a quest’ultimomeccanismo.

Il metabolismo epatico erenale dei farmaci è unprocesso prevalentementeossidoriduttivo e rilasciaimportanti quantità diROS: i benefici della sup-plementazione con ALA,soprattutto nei pazientianziani soggetti a polite-rapie croniche, potrebbe-ro essere rilevanti.

InquinantiUVA/UVB



Poiché molti dei processi en-zimatici mediati dal CP450 alivello epatico sono di tipoossidoriduttivo, si è ipotizza-to un ruolo rilevante dei radi-cali liberi nella tossicità da far-maci84-86. I dati di seguito espo-sti suggeriscono un potenzia-le effetto benefico della supple-mentazione con ALA nei pa-zienti sottoposti a trattamentocronico con farmaci epato- e ne-frotossici .

Nefroprotezione daciclosporina-A

Due studi sperimentali hannoprovato che la somministra-zione di ALA è in grado di ri-durre la tossicità renale da ci-closporina-A e che tale prote-zione è indotta dal ripristinodella riserva antiossidante de-pauperata da elevato metabo-lismo ossidativo indotto daciclosporina87,88. Questo im-munosoppressore è parte in-tegrante di protocolli collau-dati in oncologia, in trapian-tologia ed in alcune malattieautoimmuni.

Epatoprotezione daparacetamolo edadriamicina

La tossicità epatica da sovra-dosaggio da paracetamolo èben nota89,90. In un recente stu-dio sperimentale il pre-tratta-mento con ALA (100 mg/kg)somministrato per via orale haprotetto gli animali da epatiteacuta da paracetamolo (2.5 g/kg) prevenendo il depaupera-

mento delle scorte di GSH91.Benefici analoghi sono statiottenuti nell’epatoprotezioneda adriamicina, somministran-do 24 ore prima una dose diALA (75 mg/kg)92. Questi datisuggeriscono che i pazienti intrattamento cronico con farma-ci epatotossici potrebbero bene-ficiare della supplementazionecon acido α-lipoico.

Cardioprotezione daciclofosfamide edoxorubicina

Gli alchilanti e le antraciclinesono componenti essenziali dinumerosi protocolli chemio-terapici. Entrambe le famigliesono però gravate da effetticardiotossici severi e dose-li-mitanti93,94.Il trattamento con ALA (25mg/kg/die x 10 gg) in animaliche ricevevano ciclofosfamideha ridotto in misura significa-tiva i principali marker di mio-cardiolisi e la riduzione dellacitotossicità è stata conferma-ta dall’esame istologico delmuscolo cardiaco95.Risultati simili sono stati ot-tenuti dal pretrattamento conALA (100 mg/kg) 5 giorniprima e 2 giorni dopo la som-ministrazione di doxorubici-na intraperitoneale96. Anchein questo caso i benefici delpre-trattamento con ALAsono stati confermati da ri-dotto innalzamento deimarker di citolisi cardiaca(creatinfosfochinasi, lattico-deidrogenasi, etc).

Conclusioni

L’acido α-lipoico costituisce,fra gli antiossidanti attual-mente disponibili, la moleco-la più versatile, essendo atti-vo sia in fase lipidica (mem-brane cellulari) sia in fase ac-quosa (citosol). Questa carat-teristica ne fa l’antiossidanteubiquitario per eccellenza,con favorevoli ricadute clini-che: la capacità di ripristina-re le scorte sia delle vitami-ne idrosolubili sia di quellel iposolubil i ne fa infatt il ’ant iossidante degli antiossi-dan t i .Solo negli ultimi dieci annil’ALA è stato oggetto di qua-si 700 pubblicazioni speri-mentali e cliniche, che ne fan-no una delle molecole megliostudiate e ne hanno evidenzia-to l’efficacia e la sicurezza innumerosi contesti clinici. Lelinee di ricerca più recentivertono sugli effetti antin-fiammatori della molecola inalcune malattie neurodegene-rative, quali il Parkinson el’Alzheimer, nelle quali sonostati approntati studi pilota.Complessivamente, l’uso disupplementi a base di acidoα-lipoico alla dose di 600-1.200 mg/die si dimostra uti-le in tutte le condizioni carat-terizzate da elevato stress os-sidativo e, quando aggiuntoad alcuni trattamenti farma-cologici, può migliorarne l’ef-ficacia clinica o consentirne ilrisparmio.

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Acido ααα-lipoico e protezione da stress ossidativo · done le scorte (figura 2); 3) la coppia...

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