Καλογερίδη Μαρία Αγγελική MD, PhD

Ακτινοθεραπεύτρια Ογκολόγος

Επιμελήτρια Α΄ ΠΓΝΛ

03.04.2016

Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας:

Είναι η 3η πιο συχνή κακοήθεια στις γυναίκες

Διάμεση ηλικία διάγνωσης: 49 έτη

>85% των περιστατικών αφορούν τις αναπτυσσόμενες χώρες

αποτελεί το 13% του συνόλου των κακοηθειών &

την 1η αιτία θανάτου από κακοήθειες

American Cancer Society

cruk.org/cancerstats

Kahn J, NEJM 2009;361:271-278

Παράγοντες μη υποστροφής

Κάπνισμα

Ηλικία

HPV υπότυπος

Ανοσοκαταστολή

Λοίμωξη εμμένουσα

Γενετικοί παράγοντες

Διαγνωστικές εξετάσεις που δεν περιλαμβάνονται στη σταδιοποίηση κατά FIGO:

US

CT

MRI

PET

Η εκτίμηση των ΛΝ

δεν περιλαμβάνεται στη σταδιοποίηση

κατά FIGO, αλλά απαιτείται για το

σχεδιασμό της ΑΚΘ

Βλεννογόνος κόλπου

Μυομήτριο κατώτερου τμήματος μήτρας

Παραμήτρια

ΛΝ

θυροειδικοί

έσω/έξω λαγόνιοι

κοινοί λαγόνιοι

παραορτικοί

βουβωνικοί

Χειρουργική αντιμετώπιση

Ριζική ΑΚΘ εφαρμόζεται μόνο σε ασθενείς που δε μπορούν

να υποβληθούν σε χειρουργείο

ΙΑ1: βραχυθεραπεία

IA2/IB1: Πυελική ΑΚΘ + βραχυθεραπεία

Επικουρική ΑΚΘ (+/- ΧΜΘ) εφαρμόζεται μόνο σε ασθενείς

με παράγοντες κινδύνου για υποτροπή

Κίνδυνος υποτροπής μετά από χειρουργείο μόνο: 30%

Sedlis Criteria

NCCN version 1.2016

Sedlis A, Gynecol Oncol 1999;73:177-183

GOG 92

Μείωση στην υποτροπή από 28% σε 15% με την προσθήκη επικουρικής ΑΚΘ

Sedlis A, Gynecol Oncol 1999;73:177-183

GOG 92

Sedlis A, Gynecol Oncol 1999;73:177-183

GOG 92

Rotman IJROBP 2006;65:169-175

46% μείωση στον κίνδυνο υποτροπής

Rotman IJROBP 2006;65:169-175

p=0.009

Rotman IJROBP 2006;65:169-175

Μεταανάλυση 2RCT (Bilek 1982, GOG 92 2006)

397 ασθενείς σταδίου ΙΒ

Επικουρική ΑΚΘ ή χειρουργείο μόνο (ριζική υστερεκτομή + ΛΝ)

5ετής ολική επιβίωση: όχι σημαντική διαφορά (RR=0.8)

Οι γυναίκες που έλαβαν επικουρική ΑΚΘ είχαν σημαντικά μικρότερο

κίνδυνο υποτροπής στην 5ετία (RR=0.6)

Το ποσοστό εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων ήταν μικρό

Rogers L, Cochrane Database Syst Rev 2012

doi: 10.1002/14651858.CD007583.pub3

Rogers L, Cochrane Database Syst Rev 2012

doi: 10.1002/14651858.CD007583.pub3

GOG 263 (NCT01101451)

Randomized Phase III Clinical Trial of Adjuvant Radiation Versus

Chemoradiation in Intermediate Risk, Stage I/IIA Cervical Cancer

Treated With Initial Radical Hysterectomy and Pelvic Lymphadenectomy

April 2010-December 2020

Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο: RFS

Δευτερεύον καταληκτικό σημείο: ανεπιθύμητα συμβάματα, τοπικός έλεγχος,

ποιότητα ζωής, θέση υποτροπής, συμμόρφωση με τη θεραπεία

Χειρουργικά όρια (+)

Διηθημένοι ΛΝ (ιστολογική επιβεβαίωση)

Διήθηση παραμητρίων

Κίνδυνος υποτροπής μετά από χειρουργείο μόνο: 40%

Peters Criteria

Peters W, JCO 2000;18:1606-1613

ΑΚΘ: 49.3 Gy, 29 fr

ΧΜΘ: Cisplatin bolus, 70 mg/m2 & 96-h infusion 5FU 1000 mg/m2/d, 3w X 4 cy

ΛΝ (+), διήθηση παραμητρίων, όρια (+)

Peters W, JCO 2000;18:1606-1613

ΑΚΘ (%) ΑΚΘ-ΧΜΘ (%)

4y PFS 63 80

4y OS 71 81

PFS OS

Ριζική ΑΚΘ-ΧΜΘ

Το όφελος της θεραπείας είναι σημαντικότερο σε στάδια ΙΒ-ΙΙΒ

σε σχέση με ΙΙΙ-ΙVA

US National Cancer Institute Alert (1999)

“Strong consideration should be given to the incorporation of concurrent

cisplatin-based chemotherapy with radiation therapy in women who require

radiation therapy for treatment of cervical cancer”

Τυχαιοποιημένες μελέτες 1981-2000

17 δημοσιευμένες, 2 μη δημοσιευμένες

4580 ασθενείς

Η ΑΚΘ-ΧΜΘ βελτιώνει:

OS, p<0.0001 (απόλυτο όφελος 12%)

Το όφελος σε OS υπάρχει είτε χρησιμοποιείται πλατίνα είτε όχι &

αφορά κυρίως ασθενείς St I-II, p=0.009

PFS,p<0.001 (απόλυτο όφελος 16%)

LC, p<0.0001

DM, p<0.0001

↑ τοξικότητα (βαθμού 3-4 αιματολογική και ΓΕΣ)

Green J, Lancet 2001;358:781-786

Overall Survival Distant Metastasis

Green J, Lancet 2001;358:781-786

13 μελέτες, >3450 ασθενείς, ΑΚΘ έναντι ΑΚΘ-ΧΜΘ

2 μελέτες με επικουρική ΧΜΘ μετά την ΑΚΘ-ΧΜΘ

Απόλυτο όφελος στην ολική επιβίωση 6% (60% → 66 % )

Απόλυτο όφελος στην DFS 8% (50% → 58 % )

Όφελος από τη χορήγηση επικουρικής ΧΜΘ (μετά την ΑΚΘ-ΧΜΘ)

Όφελος με ΧΜΘ με βάση την πλατίνα ή χωρίς πλατίνα

Καλύτερος τοπικός έλεγχος

Λιγότερες απομακρυσμένες Μ

Όφελος σε 5ετή επιβίωση

στάδιο ΙΒ-ΙΙΑ: 10%

στάδιο ΙΙΒ: 7%

ΙΙΙ-ΙVA: 3%

JCO 2008;26:5802-5812

JCO 2008;26:5802-5812

survival

GOG 120

Rose P, NEJM 1999;340:1144-1153

259 ασθ, στάδιο ΙΒ-IVA

CDDP 40 mg/m2/week X 6 (group 1)

CDDP 50 mg/m2, d 1 & 29, 4 g 5 FU/m2,96-h inf, d 1 & 29 (group 2)

Oral hydroxyurea 3 g/m2, twice weekly X 6 w (group 3)

PFS

GOG 120

Rose P, NEJM 1999;340:1144-1153

OS

259 ασθ, στάδιο ΙΒ-IVA

CDDP 40 mg/m2/week X 6 (group 1)

CDDP 50 mg/m2, d 1 & 29, 4 g 5 FU/m2,96-h inf, d 1 & 29 (group 2)

Oral hydroxyurea 3 g/m2, twice weekly X 6 w (group 3)

Cisplatin (εβδ)

Συγκρίσιμη OS & PFS

Μικρότερη αιματολογική τοξικότητα

Μεγαλύτερη συμμόρφωση στη θεραπεία

Cisplatin (εβδ) ή Cispltatin/5FU (μην);

Kim YS, Gynecol Oncol 2008;108:195-200

ΑΚΘ-ΧΜΘ ή ΑΚΘ-ΧΜΘ + ΧΜΘ ;

Control Arm: ΑΚΘ-ΧΜΘ με CDDP iv

Intervention Arm: ΑΚΘ-ΧΜΘ με CDDP iv + Carbopaltin/Paclitaxel, 3 weeks X 4 cycles

Ασθενείς με ΙΒ2 νόσο

ΑΚΘ-ΧΜΘ (CRT) ή ΑΚΘ-ΧΜΘ + Υστερεκτομή (CRT + H);

Darus CJ, Int J Gynecol Cancer 2008;18:730-735

Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά σε OS, DFS ή τοξικότητα

ανάμεσα σε ασθενείς που έλαβαν CRT ή CRT + H

Όλες οι υποτροπές στο σκέλος της CRT σημειώθηκαν σε καπνίστριες

Απαιτείται τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης των δύο θεραπευτικών

προσεγγίσεων με διαστρωμάτωση ως προς το κάπνισμα

Ριζική ΑΚΘ-ΧΜΘ ή ΑΚΘ-ΧΜΘ + Χειρουργείο ;

GYNECO 02 Study

FNCLCC Phase III Trial

Στάδιο ΙΒ2-ΙΙ

Morice P, Oncologist 2012;17:64-71

Στάδιο ΙΒ2-ΙΙ

ΑΚΘ-ΧΜΘ

6-8 εβδ

CR κλινικά &

απεικονιστικά

Τ

Υ

Χ

Α

Ι

Ο

Π

Ο

Ι

Η

Σ

Η

Υστερεκτομή

(31 ασθ)

Χωρίς Υστερεκτομή

(30 ασθ)

Ριζική ΑΚΘ-ΧΜΘ ή ΑΚΘ-ΧΜΘ + Χειρουργείο ;

Morice P, Oncologist 2012;17:64-71

Ριζική ΑΚΘ-ΧΜΘ ή ΑΚΘ-ΧΜΘ + Χειρουργείο ;

Overall survival

Ριζική ΑΚΘ-ΧΜΘ ή ΑΚΘ-ΧΜΘ + Χειρουργείο ;

• Παρααορτικοί ΛΝ (+): 5ετής επιβίωση 40%

• Καθιερωμένη προσέγγιση: ΑΚΘ εκτεταμένου πεδίου (άνω όριο Θ12-Ο1)

• GOG study (Varia MA, IJROBP 1998;42:1015-23)

• ΑΚΘ εκτεταμένου πεδίου & cisplatin: 3y OS 39%, 3y PFS 34%

ΑΚΘ παραορτικών ΛΝ

• Δε συστήνεται η προφυλακτική ΑΚΘ των

παρααορτικών ΛΝ

• Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η πρακτική αυτή

βελτιώνει το αποτέλεσμα

• Δε δικαιολογείται η αυξημένη τοξικότητα

Η παράταση του συνολικού χρόνου ΑΚΘ

σε ασθενείς με νόσο σταδίου ΙΒ, ΙΙΑ, ΙΙΒ & ΙΙΙ

έχει σημαντική επίπτωση στον έλεγχο της νόσου και την CSS

Ο συνολικός χρόνος θεραπείας δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 7 εβδομάδες

ΑΚΘ μόνο

Perez CA, IJROBP 1995;32:1275-88

10ετής πυελική υποτροπή (%)

<7 εβδ 7.1-9 εβδ >9 εβδ

ΙΒ 7 22 36

ΙΙΑ 14 27 46

ΙΙB 20 28 34

ΙΙΙ 30 40 50

RTOG/GOG protocols

Ολοκλήρωση της ΑΚΘ εντός 56 ημερών (8 εβδομάδες)

Fyles A, et al. The effect of treatment duration in the local control of cervix cancer.

Radiother Oncol 1992;25:273-279

Petereit DG, et al. the adverse effect of treatment prolongation in cervical carcinoma.

IJROBP 1995;32:1302-1307

Perez CA, et al. Carcinoma of the uterine cervix. Impact of prolongation of overall

treatment time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy.

IJROBP 1995;32:1275-1288

ΑΚΘ μόνο

ΑΚΘ-ΧΜΘ

Η επιμήκυνση του χρόνου ΑΚΘ επιτρέπει τον επαναπληθυσμό των

καρκινικών κυττάρων με αποτέλεσμα μειωμένο τοπικό έλεγχο και

μειωμένη αποτελεσματικότητα της ΑΚΘ

Η προσθήκη κυτταροτοξικής ΧΜΘ στην ΑΚΘ:

Μειώνει τον επαναπληθυσμό των καρκινικών κυττάρων

Αυξάνει τη βιολογική δραστικότητα της ΑΚΘ

ΑΚΘ-ΧΜΘ

ΑΚΘ μόνο: TD ≥ 62 ημέρες -> ↓ DFS (p=0.086, HR=1.42)

ΑΚΘ-ΧΜΘ: TD ≥ 62 ημέρες -> δεν αυξάνει την υποτροπή εντός πεδίου

δε μειώνει DFS & OS

Shaverdian N, IJROBP 2013;86:562-568

Song S, Cancer 2013;119:325-31

ΑΚΘ-ΧΜΘ

Χρόνος ΑΚΘ > 56 ημέρες

↓ πυελικό έλεγχο

δεν επηρεάζει DM, DSM

Προς ακτινοβόληση περιοχή

OAR τοξικότητα

ορθό έλκος, αιμορραγία, συρίγγιο

ουρ κύστη κυστίτιδα

κόλπος στένωση, ξηρότητα

οστά κάταγμα

22 μελέτες

↑ δυσπαρεύνια, ξηρότητα κόλπου

Όχι διαφορά στην επίτευξη οργασμού

Μόνο το 10-28 % των ασθενών είχαν λάβει επαρκή πληροφόρηση για

την επίπτωση της ΑΚΘ στη σεξουαλική λειτουργία πριν την έναρξη της

θεραπείας

Lammerink E, Maturitas 2012

Ye S, Int J Gynecol Cancer 2014;24: 1146-1157

Συμπέρασμα: Η ποιότητα ζωής και

η σεξουαλική λειτουργία στις γυναίκες

με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας

επηρεάζεται σε σχέση με το γενικό

πληθυσμό

CT ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ ΑΚΘ & ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΤΗΣ ΣΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΧΕΔΙAΣΜΟΥ ΑΚΘ

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΠΡΟΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ ΠΕΡΙΟΧΗΣ & ΟΡΓΑΝΩΝ ΣΕ ΚΙΝΔΥΝΟ

ΠΛΑΝΟ ΑΚΘ

ΕΛΕΓΧΟΣ ΠΛΑΝΟΥ ΑΚΘ

κατονομή δόσης ΑΚΘ (ισοδοσικές καμπύλες)

IMRT vs 3D CRT IMRT

3D CRT

RTOG 1203 – TIME C A Randomized Phase III Study Of Standard Vs. IMRT Pelvic Radiation For Post-Operative Treatment Of Endometrial And Cervical Cancer (TIME-C)--RTOG CCOP Study

IMRT vs 3D CRT

RTOG 1203 – TIME C A Randomized Phase III Study Of Standard Vs. IMRT Pelvic Radiation For Post-Operative Treatment Of Endometrial And Cervical Cancer (TIME-C)--RTOG CCOP Study

Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο

↓ οξεία τοξικότητα ΓΕΣ την 5η εβδομάδα ΑΚΘ

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

↓ τοξικότητας grade 2+ από ΓΕΣ

↓ grade 2+ αιματολογικής τοξικότητας

↓ τοξικότητα από ουροποιητικό

Ποιότητα ζωής

LC, DFS, OS

Κόστος

Μοριακοί προβλεπτικοί δείκτες τοξικότητας της ΑΚΘ

Ανάπτυξη δεύτερης κακοήθειας

IMRT vs 3D CRT

ΓΡΑΜΜΙΚΟΣ ΕΠΙΤΑΧΥΝΤΗΣ

Καρκίνος τραχήλου μήτρας αρχικού σταδίου (ΙΑ-ΙΒ1):

Ριζική ΑΚΘ μόνο σε ασθενείς που δε μπορούν να υποβληθούν σε χειρουργείο

Μετεγχειρητική ΑΚΘ: σε ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου για υποτροπή

Μετεγχειρητική ΑΚΘ-ΧΜΘ: σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για υποτροπή

Τοπικά προχωρημένος καρκίνος τραχήλου μήτρας (1Β2-ΙVA):

Ριζική ΑΚΘ-ΧΜΘ

Cisplatin 40mg/m2

Εξωτερική-πυελική ΑΚΘ

Βραχυθεραπεία ενδοκοιλοτική

Ευχαριστώ