Neurotransmițători. Autacoizi. Eicosanoide. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

GENERALITĂȚI3 clase principale de substanțe endogene:

I. Alți neurotransmițătoriA. Aminoacizi

1. excitatori acidul glutamic acidul aspartic

2. inhibitori acidul γ-aminobutiric (GABA) glicina

B. Polipeptide1. opioide

enkefaline (leu-enkefalina și met-enkefalina) dinorfina endorfinele

2. neopioide substanța P neuropeptidul Y somatostatina, neurotensina și colecistokinina

II. Autacoizi histamina serotonina (5-hidroxitriptamina)

III. Substanțe biologic active (prostaglandine, leucotriene și troboxani) și factorul agregant plachetar (PAF) sistemul renină-angiotensină-aldosteron kininele plasmatice eicosanoide

I. NEUROTRANSMIȚĂTORIA. Aminoacizi excitatori- au caracter acid- depolarizează membrana neuronală → excitație- mecanism:

Ca2+ pătrunde prin canalele de Ca2+ anexate receptorilor sau Na+ pătrunde prin canalele de Na+

- tipuri:

1. Acidul L-glutamic- se poate sintetiza- localizare: - în cantități crescute în țesutul nervos- sinteză:

în cadrul ciclului Krebs: glucoza → acid piruvic → acetil CoA → acidul oxalacetic → acid citric - eliberarează o moleculă de CO2 → acid α-cetoglutaric

ulterior, acidul α-cetoglutaric captează o moleculă de amoniac (NH3) → acid glutamic- metabolism: - 3 căi metabolice:

a. prin dezaminare → acid α-cetoglutaric → intră în ciclul Krebs – sursă de energieb. fixează o moleculă de NH3 în prezența ATP → glutaminăc. prin decarboxilare în prezența acid glutamic decarboxilazei (GAD) → acid gama-aminobutiric (GABA)

- roluri: - principal: neurotransmițător rol energetic – prin eliberare de acid α-cetoglutaric detoxifierea organismului de NH3

rol plastic – intră în compoziția glutationului + alți produși reglează cantitatea de K+ din țesutul nervos

Naturali (+ sintetici/ semisintetici) Naturali care nu se găsesc în organismul mamifereloracidul L-glutamic (cel mai important și mai studiat)

acidul L-asparticacidul homocisteic

acidul cisteicacidul cistein-sulfonicacidul cistein-sulfinic

acidul chinolinic

acidul kainicacidul ibotenic

acidul quisqualicacidul acromegalic

- receptorii pentru acidul glutamic: cel mai bine definit e receptorul pentru NMDA (N-metil-D-aspartat) strucutură: receptorul NMDA - complex supramolecular care cuprinde:

1. un situs de recunoaștere al agonistului2. un canal ionic peremabil pentru Ca2+ dar și pentru Na+ și K+

3. o proteină modulatoare – stimulată de glicină sau glicocol- glicina amplifică efectele NMDA- glicina are efecte excitatorii dacă se cuplează cu receptorul NMDA

4. un sediu de legare pentru unii antagoniști necompetitivi5. un situs de legare pentru poliamine – spermina și spermidina

- poliaminele au rol excitator la concentrații mici și inhibitor la concentrații mai mari

6. un situs de legare pentru Mg2+

- localizat profund în canal- blochează canalul la concentrații extracelulare normale (1-2 mmoli) și la

un potențial de membrană apropiat de cel de repaus- blocul e îndepărtat pe măsură ce membrana se depolarizează- ↓ drastică a concentrației extracelulare de Mg2+ → descărcări neuronale

excesive (caracteristice epilepsiei) localizare: distribuție inegală a receptorului în SNC - densitate maximă în

hipocamp în demența senilă de tip Alzheimer ↓ nr. de receptori NMDA în hipocamp și cortexul entorial

- efecte fiziologice: rol de neurotransmițător excitator la mai multe nivele – de la măduva spinării până la cortexul cerebral determină apariția potențialelor voltaj-dependente postsinaptice excitatorii – potențiale voltaj-dependente – dependente de ↓ concentrației

extracelulare de Mg2+

mai provoacă și deplasarea depolarizantă paroxistică = un potențial de acțiune peste care se suprapun potențiale regenerative → descărcare neuronală explozivă – caracteristică epilepsiei

rol important în procesele de învățare prin potențarea de lungă durată (long-term potentiation) fenomen petrecut mai ales în hipocamp reprezintă o potențare a transmiterii sinaptice care durează ore, zile sau chiar săptămâni în urma stimnulării tetanice a unor fibre

efectele sunt amplificate prin administrarea simultană a tiosemicarbazidei sau a izoniazidei – substanțe care inhibă GAD (acid glutamic decarboxilaza)

- efecte fiziopatologice:

este o excitotoxină = substanță care produce efecte toxice în urma unei stimulări excesive → leziuni similare celor din: coreea Huntington boala Alzheimer hipoxia ischemică cerebrală tremorul și spasticitatea epilepsia și miocloniile alcoolismul unele leziuni spinale atrofia olivopontocerebeloasă

2. Acidul L-aspartic- are aproximativ aceleași funcții și acționează asupra acelorași receptori ca și acidul l-glutamic

B. Aminoacizi inhibitori- au caracter neutru- aminoacizii inhibitori:

GABA glicina (sau glicocolul) β-alanina taurina acidul 5-aminovaleric acidul 6-aminocaproic1. Acidul γ-aminobutiric (GABA)- sinteză:

în terminațiile nervoase acidul glutamic în prezență de GAD → GABA → eliberare din terminații →

acționează pe receptori specifici- receptorii pentru GABA

există 2 tipuri de receptori GABA-ergini în creier:a. Receptorii GABAA

- localizare: în tot SNC, la nivelul interneuronilor- situați postsinaptic- formează un complex supramolecular cu canalele de Cl-

- agoniști: muscimolul și GABA- antagoniști: bicuculina și picrotoxina – substanțe toxice convulsivante

- cuplare cu GABA → deschiderea canalelor pentru Cl- → Cl- pătrunde în celulă → hiperpolarizare și inhibiție (postsinaptică)- Receptorii GABA AA

= variantă a receptorilor GABAA

la nivelul lor acționează benzodiazepinele și barbituricele → inhibiția GABA-ergică mecanisme:

benzodiazepinele se fixează de un sediu alosteric de pe suprafața receptorului → ↑ probabilitatea ca ionoforul pentru Cl- sa fie deschis

barbituricele ↑ durata de deschidere a canalelor pentru Cl-

agonist: flumazenolul – poate fi folosit ca antagonist al benzodiazepinelor în caz de intoxicații sau supradozaj cu benzodiazepineb. Receptorii GABAB

- localizare: preponderent presinaptic- împiedică pătrunderea Ca2+ în terminațiile presinaptice → ↓ eliberării de neurotransmițători + inhibiție presinaptică- acești receptori ↓ eliberarea de dopamină la nivelul corpului striat și de noradrenalină din terminațiile simpatice periferice- agoniști: GABA, baclofenul (miorelaxant central)- antagonisti: faclofenul

- rol: inhibă SNC antagonist al acidului glutamic → antiepileptic

2. Glicina- localizare: - în cantități crescute în substanța cenușie a măduvei spinării- receptor: - o glicoproteină care formează un complex cu canalul pentru ionii de Cl-

- rol: - dublu la nivelul SNC: la nivelul complexului supramolecular al receptorilor ionotropi pentru NMDA –

determină potențarea acțiunii acestora → rol proexcitator la nivelul măduvei spinării – rol inhibitor:

asigură transmiterea impulsurilor inhibitorii care pleacă de la celulele Renshaw către motoneuroni

celulele Renshaw scad activitatea și descărcările motoneuronilor din coarnele anterioare prin intermediul glicinei- antagonist: strictina – blochează receptorii pentru glicină de la nivelul motoneuronilor → convulsii tonice

C. Neurotransmițători polipeptide- aparțin SNC, sistemului endocrin și tubului digestiv- se împart în 2 clase:

Opioide Neopioideenkefalineleendorfinele dinorfinele

(tratate odată cu analgezicele opioide)

substanța Pneuropeptida Y

peptida intestinală vasoactivă (VIP)colecistokinina

- sunt localizate în diferite populații neuronale din SNC și din terminațiile nervoase periferice- exercită acțiuni proprii postsinaptic și/sau presinaptic- uneori coexistă cu alți neurotransmițători clasici (acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina sau GABA) – acționează postsinaptic

împreună cu acestea sau modulează eliberarea lor

Substanța P Neuropeptida Y Peptida intestinală vasoactivă (VIP)

Colecistokinina Neurotensina

Localizare - în cantitate mare în fibrele amielinice C – transmit sensibilitatea dureroasă și termică- celulele substanței gelatinoase din coarnele posterioare ale măduvei- creier- tub digestiv

- neocortex- hipotalamus- sistemul limbic- sistemul nervos periferic- majoritatea neuronilor în care se află cantonată adrenalina

- SNC- sistemul nervos periferic- circulație

- SNC- sistemul nervos periferic

- SNC- hipotalamus- glandele anexe ale creierului- tub digestiv- glande salivare- pancreas- tiroidă

Sinteză - în ganglionii spinaliRol și efecte - neurotransmițător al

senzațiilor dureroase de la nivelul ganglionilor spinali la măduva spinării- neurotransmițător la nivelul unor neuroni care leagă nucleul caudat de substanța neagră → posibilitatea de a trata boala Parkinson folosind medicamente cu acțiune

- se crede că ar favoriza acțiunea catecolaminelor sau că potențează efectele noradrenalinei

- neurotransmițător și neuromodulator- se leagă de receptori specifici → stimularea producerii de AMPc → vasodilatație- relaxează musculatura netedă intestinală și bronșică- stimulează eliberarea de STH, prolactină și renină

- importantă în digestie- implicată în fenomene SNC: anxietate, durere, senzație de sațietate- unii liganzi ai receptorilor pentru colecistokinină au proprietăți analgezice și anorexigene- cotransmițător pentru anumiți neuroni care aparțin sistemului nervos enteric

- neurotransmițător și neuromodulator- efecte centrale și perifericeEfecte centrale:- stimularea eliberării unor hormoni: STH, prolactină, hormonii gonadotropi- efect tranchilizant- antinociceptiv- hipotermie- acțiune neuroleptică

modulatoare asupra activității substanței PEfecte periferice:- vasodilatație și edem local- venoconstricție- stimularea musculaturii netede intetinale- bronhoconstricție- ↑ diurezei

Efecte periferice:- hTA- tahicardie- hiperglicemie- hipercolesterolemie- efecte antiinflamatoare

II. AUTACOIZI (autacoide sau hormoni locali)- acționează asupra țesuturilor din vecinătatea locului de secreție- autacoizi:

serotonina histamina alte substanțe biologic active (tratate la capitolul substanțe biologic active):

angiotensina kininele plasmatice oxidul nitric și endotelina eicosanoidele și factorul activator plachetar (PAF)

A. Serotinina (5-hidroxitriptamină (5-HT))- acționează la nivelul SNC și sistemului nervos periferic- receptorii serotoninergici se găsesc în:

nucleii rafeului median punte mezencefal

- sinteză: are loc în:

neuronii serotoninergici celulele cromafine

triptofan – în prezență de triptofan hidroxilază → 5-hidroxitriptofan

- antagoniști: sumatriptanul

antagonist selectiv 5-HT1B și 5-HT1D

proprietăți analgezice și antivomtive → benefic în criza de migrenă

ondansetronul inhibă receptorii 5-HT3 → efect antivomitiv

metisergidul antagonist al receptorilor 5-HT2

atenuează efectele din sindromul carcinoid (= tumoare a celulelor enterocromafine → serotonină în exces → diaree, colici, bronhoconstricție, vasodilatație, congestie și edem)

5 hidroxitriptofan – sub influența unei decarboxilaze (nespecifică) → serotonină → depozitată în vezicule la nivelul terminațiilor nervoase și al celulelor cromafine

- metabolism: în mod normal se recaptează neuronal, recaptare ce poate fi blocată de unele medicamente antidepresive se metabolizează sub influența MAO (monoaminooxidaza) → acidul 5-hidroxiindolacetic – se elimină pe cale renală

- receptorii: în număr de 17 cei mai studiați sunt primele 4 tipuri/ familii: 5-HT1 la 5-HT4

receptorii 5-HT1 se clasifică în 4 subtipuri notate cu A, B, C și D- rol și efecte:

autacoid, hormon local sau substanță tisulară activă reglează starea de somn și de veghe reglează unele funcții vegetative și endocrine reglează activitatea neuromotorie reglează activitatea funcțiilor senzitive și senzoriale intervine în controlul proceselor mintale și ale afectivității produce vasodilatație – prin stimularea receptorilor 5-HT1

produce vasoconstricție – prin stimularea receptorilor 5-HT2 și 5-HTD

produce eliberarea de mediatori – prin stimularea receptorilor 5-HTD

RECEPTORII PENTRU SEROTONINĂ5-HT1A 5-HT1B 5-HT1C 5-HT1D 5-HT2 5-HT3 5-HT4

Localizare - nucleii rafeului median- hipotalamus- sistemul limbic

- ganglionii bazali

- sistemul limbic- corpul striat- plexurile coroide

- ca la 5-HT1B - scoarța cerebrală- mușchii netezi- plăcuțele sanguine

- scoarța cerebrală- sistemul limbic- area postrema- nervii senzitivi- nervii enterici

- scoarța cerebrală- hipocamp- neuronii mienterici- mușchii netezi

Situare - postsinaptic și presinaptic

- postsinaptic și presinaptic

- postsinaptic

Mecanism - inhibă adenilatciclaza → ↑ conductanța pentru K+ → hiperpolarizare

- ca la 5-HT1A - activează fosfolipaza C

- activează fosfolipaza C → închiderea canalelor de K+ → depolarizare lentă

- deschid canalele pentru Na+ și K+ prin depolarizare rapidă

- stimulează adenilatciclaza → ↓ conductanța pentru K+ → depolarizare lentă

Agoniști - buspirona (anxiolitic)

- sumatriptanul (antimigrenos)

- α-metil-5-HT - α-metil-5-HT - 2-metil-5-HT - 2-metil-5-HT- cisaprida (prokinetic)

Antagoniști - cianopindolul - ketanserina (antihipertensiv)

- risperidona (neuroleptic)- ritanserina (antihalucinogen)- metisergida (amtimigrenos)- ketanserina (antihipertensiv)

- ondasetronul (antivomitiv)

- tropisetrona (antivomitiv)

- Migrena și rolul unor agoniști serotoninergici: migrena afectează 10-20% din populație

sindrom neurologic cu manifestări foarte diverse: migrena fără aură (migrena obișnuită)

migrena cu aură (migrena clasică, tipică) migrena cu aură tipică migrena cu aură prelungită migrena fără cefalee migrena cu aură cu debut acut alte forme rare de migrenă

aura poate să preceadă cu 24h debutul durerii și deseori e însoțită de: fotofobie, hiperacuzie, poliurie, diaree, tulburări ale apetitului și afectivității

o criză de migrenă poate dura câteva ore sau zile între crize pot exista intervale lungi fără durere frecvența crizelor e foarte variabilă: de la 1-2/an la 1-4/lună

Sumatriptan Zolmitriptan (Zomig®)

Naratriptan (Amerge®)

Rizatriptan (Maxalt®)

Mod administrare - s.c. - p.o., pe cale nazală - p.o. - p.o. - p.o.Farmacocinetică - atinge concentrația

plasmatică maximă în 12 min- biodisponibilitate ~ 97%

- atinge concentrația plasmatică maximă în 1-2h- biodisponibilitatea ~ 14-17%

- atinge concentrația plasmatică maximă în 1,5-2h- biodisponibilitate ~ 40%

- biodisponibilitate ~ 70%- T1/2 = 6h- are cea mai lungă durată de acțiune dintre triptani- 50% se excretă nemetabolizat prin urină

- biodisponibilitate ~ 45%- se metabolizează prin dezaminare oxidativă sub acțiunea MAOA- T1/2 = 1-2h

- metabolizat sub acțiunea MAOA → eliminare pe cale renală

Efecte - vasoconstricție pe vasele intracraniene- medicament de elecție în tratamentul crizei acute de migrenă

Mecanism de acțiune - agonist pe receptorii 5-HT1B și 5-HT1D

Contraindicații - produce infarct miocardic la pacienții cu factori de risc pentru boala coronariană ischemică- pacienți cu istoric de boli arteriale spastice, cardiopaie ischemică sau afecțiuni vasculare cerebrale și periferice

Efecte adverse - spasm pe arterele coronare- ischemie miocardică tranzitorie- aritmii atriale și ventriculare

Doza în tratamenul migrenei

- P.O.: 25-100 mg- pe cale nazală: 5-20 mg

- P.O.: 1,25-2,5 mg - P.O.: 5-10 mg

B. Histamina- sinteză: histidina - sub influența histidin-decarboxilazei → histamină

- localizare: în cantități crescute în mastocite sau bazofilele tisulare, în leucocitele bazofile din sânge → distribuția histaminei e proporțională cu numărul

mastocitelor din țesuturi cea mai mare parte: în plămâni, ficat, tub digestiv, mucoasa bronșică se mai găsește legată de proteinele plasmatice

- metabolizare: prin 3 procese:1) prin acetilare – histamina secretată de flora microbiană2) prin dezaminare oxidativă – în prezența diaminooxidazei → acid imidazolacetic3) prin N-metilare – în prezența metil-transferazei → metil-histamina – prin dezaminare oxidativă → acid N-metilimidazolacetic

- excreție:1) pe cale alergică

histamina se eliberează odată cu reacția Ag-Ac reacția Ag-Ac → proteoliza fosfatidelor din membrana veziculelor care conțin histamină → eliberare prin exocitoză → manifestări alergice

2) pe cale nealergică compuși care eliberează histamina: morfina, atropina, dextranii → manifestări asemănătoare celor din reacția alergică (reacții anafilactoide)

Histamina se eliberează și în urma unor agresiuni mecanice, chimice sau fizice.- receptorii histaminei:

Receptorii H1 Receptorii H2 Receptorii H3

Localizare - tub digestiv- vase (arteriole, capilare, venule)- arbore bronșic- SNC

- la nivelul celulelor parietale ale mucoasei gastrice

- SNC – receptori presinaptici sau autoreceptori

Efecte - contracția musculaturii netede- relaxarea arteriolelor și capilarelor- contracția venulelor- bronhoconstricție

- hipersecreție acidă gastrică- la nivelul atriilor – efect cronotrop pozitiv- la nivelul uterului – relaxare

- inhibă eliberarea histaminei și a altor substanțe biologic active

Mecanism de acțiune - cascada fosfatidilinozitolului - sistemul adenilatciclază-AMPc

- efecte: musculatura netedă: - contracție rapidă și puternică aparat cardiac: - la doze mari – tulburări de conducere atrioventriculară + aritmii cardiace vascular:

ateriodilatație și relaxarea capilarelor → ↑ permeabilitatea → edem local contracția venulelor ↓ rapidă și de scurtă durată a presiunii arteriale

respirator: - bronhoconstricție SNC: - reacție de treziere de EEG (encefalogramă) endocrin: - stimulează secreția glandelor exocrine (mai ales secreția de HCl)

- aplicații terapeutice: - puține cura de desensibilizare nespecifică determinarea timpului de circulație braț-față – se administrează histamină într-o venă a antebrațului și se observă înroșirea feței testatea capacității secreorii a stomacului efecte adverse grave: bronhospasm, hTA importanță terapeutică au medicamentele antihistaminice sau antagoniștii receptorilor pentru histamină, H1 și H2

- intoxicația acută prin ingestie: în urma ingestiei de pește alterat – conține cantități crescute de histidină histidina – în prezența de histidin-decarboxilază → histamină în cantități foarte mari

→ grețuri, vărsături, dureri de cap, congestia feței, transpirații- antihistaminicele H1 (antihistaminicele H2 vor fi studiate la capitolul medicamentelor antiulceroase):

2 clase principale:1) Antihistaminice H1 de generația I:

indicate în tratamentul simptomatic al unor manifestări alergice: rinită alergică alergii respiratorii sezoniere (polipoze, febra fânului) urticarie edem angioneurotic unele reacții transfuzionale nehemolitice reacții alergice postmedicamentoase

indicate în tratamentul unor afecțiuni nealergice: tulburări de somn kinetoze (rău de mare, de altitudine, de mișcare)

ameliorează simptome precum: strănutul, rinoreea, pruritul nazal și ocular folosite limitat în astmul bronșic în reacțiile alergice sistemice (angioedem, edem laringian) se folosește mai mult atropină preparate de uz topic foarte eficace în rinite și conjunctivite: levocabastina (Livostin®), azelastina (Astelin®), ketotofenul (Zaditor®),

olopatadina (Patanol®) efecte adverse:

cardiovascular: hTA ortostatică, aritmii cardiace SNC: sedare sau somnolență, amețeli, încordare motorie

+ (uneori) oboseală, neliniște, excitație, insomnie, euforie, halucinații, convulsii

digestiv: anorexie, jenă epigastrică, grețuri, vărsături, diaree sau constipații + efecte anticolinergice: tulburări de micțiune, uscăciunea gurii, îngroșarea secrețiilor bronșice, tulburări de vedere

contraindicații: asocieri cu alcool sau cu alte medicamente deprimante ale SNC la cei ce efectuează munci de precizie (conducători auto) la cei cu glaucom la hipotensivi

Clorfeniramina Difenhidramina Hidroxizina Prometazina (Romergan®)

Ciproheptadina(Periactin®)

Doxepinul Feniramina Clemastina(Clemastin+, Tavegyl®)

Cloropiramina (Nilfan+)

Mod administrare

- p.o.- 25 mg/zi, doză unică, seara la culcare

- p.o.- tablete, sirop- 4 mg/zi

- p.o.- cpr.đe 1mg

- p.o.- drj.de 25 mg- 2-4 drj./zi

Farmacocinetică - durată lungă de acțiune

- acțiunea de ~ 12h

- durată de acțiunea ~ 4-6h

- acțiune de lungă durată

Efecte - antihistaminic puternic- sedare prezentă- stimulează SNC

- puternic sedativă- acțiune anticolinergică marcate

- acțiune puternic sedativă- M-colinolitic și α-adrenolitic

- sedare moderată- stimulează pofta de mâncare

- anticoli-nergic marcat- greu tolerabil datorită sedării și toropelii marcate

- efect sedativ slab

- antiseroto-ninic- efect sedativ slab

- efect sedativ slab

Indicații terapeutice

- afecțiuni alergice ale pielii în care pruritul este foarte intens

- afecțiuni dermatologice alergice și pruriginoase

- depresie - antivomi-tiv

Contraindicații - prudență la conducătorii auto și la cei ce efectuează munci de precizie- alcool

2) Antihistaminice H1 de generația II: mai selective asupra receptorilor H1

efecte anticolinergice mai reduse sau chiar absente

sedare mult mai redusă- intoxicația acută cu antihistaminice:

efecte stimulatoare asupra SNC: halucinații fenomene de excitație ataxie încordare motorie atetoză convulsii midriază fixă

înroșirea feței tahicardie sinusală retenție urinară uscăciunea gurii febră evoluție spre comă profundă cu colaps cardiorespirator și moarte în 2-18h

tratament simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale

III. SUBSTANȚE BIOLOGIC ACTIVE- din acest grup fac parte:

eicosanoidele factorul agregant plachetar (PAF) sistemul renină-angiotensină-aldosteron kininele plasmatice oxidul nitric endotelinele

Loratadina (Claritin®)

Cetirizina (Zyrtec®)

Azelastina și levocabastina

Desloratadina(Aerius®)

Mod de administrare

- aplicații locale

Farmacocinetică - acțiune de lungă durată

- acțiune de lungă durată

Efecte - sedare redusă

- fără efecte anticolinergice și sedative

- bine tolerat- fără efect sedativ

Indicații terapeutice

- conjunctivită- rinită alergică

- antialergic (inclusiv la copii)

Doze - 10 mg/zi - 10 mg/zi doză unică

A. Eicosanoidele- autacoide din clasa lipidelor biologic active- sinteză:

provin din fosfatidele membranare fosfatidele membranare, în urma unor stimuli mecanici sau fizici și în prezență de fosfolipaza A2 → acid arahidonic → 2 căi de metabolizare:

1) Calea ciclooxigenazei →: sub influența prostaglandin-sintetazei → prostaglandine (PGE2, PGF2) sub influența prostaciclin-sintetazei → prostaciclină (PGI2) sub influența tromboxan-sintetazei → tromboxani (TxA2)2) Calea lipooxigenazei: acid arahidonic → acizi hidroperoxi-eicosatetranoici instabili → :

leucotriene (LTB4, LTC4, LTD4) lipoxine hipoxiline

prin oxidare neenzimatică a fosfolipidelor membranare → izoprostani- metabolizare: eicosanoidele rezultate sunt metabolizate rapid, mai ales la nivelul plămânilor- efecte:

PGF2 PGE2α PGE2 PGI2 LTB4 LTC4 și LTD4

tromboxanul TxA2

Vascular - vasoconstricție - vasodilatație - vasoconstricție

- relaxează bronhiile

Hematologic - favorizează agregarea plachetară

Musculatura netedă

- bronhoconstricție - relaxează bronhiile

- relaxează musculatura uterină

Gastric - citoprotector pentru mucoasa gastro-duodenală

În cadrul inflamației

-algogen- favorizează vasodilatația, edemul și acumularea leucocitelor în cadrul inflamației

- chemotactic pentru PMN, monocite și eoznofile

- importanță terapeutică: folosite pe scară largă în practica medicală unii analogi ai prostaglandinelor sunt folosiți în

tratamentul bolii ulceroase pentru întârzierea închiderii canalului arterial în oftalmologie etc.

B. Factorul activator plachetar (PAF)- autacoide din clasa lipidelor biologic active- sinteză:

în 2 etape – sub influența fosfolipazei A și a acetilcoenzimei A sinteza pornește de la fosfatidilcolină sinteza are loc în

PMN, macrofage și bazofile endoteliul vascular anumite celule renale

- rol și efecte: vasculare:

vasodilatație cu creșterea permeabilității capilare exc.: vasoconstricția vaselor pulmonare și coronare

hematologice: efect agregant plachetar de eliberare a tromboxanului și a eicosanoidelor favorizează agregarea plachetară și tromboza arterială

pe musculatura netedă: spasm la nivelul intestinului, bronhiilor și uterului

în cadrul inflamației: congestie locală, edem, infiltrație celulară și durere în astm bronșic: bronhoconstricție, hipersecreție de mucus, edemul mucoasei

C. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron- renina – protează secretată de celulele aparatului juxtaglomerular- angiotensinogenul – glicoproteină sintetizată în ficat- în prezența reninei, angiotensinogenul → angiotensina I → angiotensina II- sistemul renină-angiotensină-aldosteron - reglează:

echilibrul hidroelectrolitic volemia presiunea arterială

- angiotensina II acționează pe 2 tipuri de receptori: AT1 și AT2

efectele principale: efect puternic arterioloconstrictor stimulează secreția de aldosteron (ADH) → favorizează reținerea Na+ în organism

- implicațiile farmacologice ale sistemului renină-angiotensină-aldosteron: tratamentul HTA: inhibitorii enzimei de conversie: captopril, enalapril, ramipril, trandolapril, perindopril antagoniștii receptorilor pentru angiotensină: losartanul, valsartanul, irbesartan, telmisartan, olmesartan

D. Kininele plasmatice- principalele kinine plasmatice: bradikinina și kalidina

1. Bradikinina- nonapeptidă- sinteză: kininogenul cu greutate mare, sub influența kalicreinei plasmatice și tisulare → bradikinină2. Kalidina- decapeptidă- sinteză: kininogenul cu greutate mică, în prezența de kalicreinei tisulare → kalidina3. Altele- kalicreinele- kalidina: sub influența unei aminopeptidaze plasmatice → bradikinină

- metabolism: metabolizate rapid de carboxipeptidază- rol și efecte:

intervin în patogenia inflamației și în transmiterea sensibilității dureroase vascular:

arteriole - arteriolodilatație capilare - creșterea permeabilității capilare → edem

venule – venoconstricție în cadrul inflamației – durere asupra musculaturii netede - contracție

E. Oxidul nitric și endotelina1. Oxidul nitric (factorul endotelial relaxant)- origine: - eliberat de endoteliul vascular- sinteză: arginina, sub influența nitric oxid-sintetazei → oxid nitric- eliberare: - prin intervenția unor neurotransmițători sau autacoizi:

acetilcolina – prin receptorii muscarinici histamina – prin receptorii H1

serotonina bradikinina adenozina

- mecanism de acțiune: oxidul nitric stimulează guanilatciclaza de la nivelul musculaturii netede → vasodilatație- rol și efecte:

reglarea locală a circulației vasodilatație în sfera genitală mediază vasodilatația produsă de nitrații organici eliberare în exces → hTA și șoc septic

2. Endotelina- origine: - celulele endoteliului vascular- efect:

principal: vasoconstricție altele:

contracția unor mușchi netezi stimularea inimii favorizează dezvoltarea celulelor musculare netede reglează circulația