Στρατηγικές ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η ∆ΙΑΒΗΤΗ 2018 · 2019-04-23 ·...

20182018

ΣτρατηγικέςΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η∆ΙΑΒΗΤΗ

Υπεύθυνος έκδοσηςΗ.Ν. ΜΥΓ∆ΑΛΗΣ

Προ-προϊνσουλίνη Προϊνσουλίνη Ινσουλίνη

C-πεπτίδιο

NH3+

COO−

Αθήνα 2018

Copyright © 2018: Ηλίας Ν. ΜυγδάληςΒ´ Παθολογική Κλινική καιΔιαβητολογικό ΚέντροΝοσοκομείο ΝΙΜΤΣΜονής Πετράκη 12115 21 Αθήνα

Επιμέλεια εξώφυλλου: Βασιλική ΖερμπίνηΕικόνα εξώφυλλου: Βιοσύνθεση ινσουλίνης

Τυπώθηκε στην Αθήνα από τις Ιατρικές Εκδόσεις «ΣΕΛΙΔΑ»Κεντρική διάθεση: Γεώργιος ΤζερμπίνηςΑντιφίλου 42, ΑθήναΤηλ.: 6944 799695

ISSN: 2241 – 2530ISBN: 978 – 618 – 81271 – 2 – 8

Κάθε γνήσιο αντίτυπο είναι υπογεγραμμένο

Αφιερώνεταισ' έναν από τους Πρωτεργάτες

στη Διαβητολογία στην Ελλάδα,στο Δημήτριο Θ. Καραμήτσο

Συγγραφείς

Αντώνιος Γ. ΑλαβέραςΠαθολόγος, τ. Διευθυντής A´ Παθολογικής Κλινικής, Γεν. Νοσ. «Ερυ-θρός Σταυρός», Αθήνα

Θεόδωρος Κ. ΑλεξανδρίδηςΕνδοκρινολόγος, Καθηγητής Παθολογίας - Ενδοκρινολογίας Πανεπ. Πατρών, Διευθυντής Ενδοκρινολογικής Κλινικής Πανεπ. Πατρών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Πατρών, Ρίο Πάτρα

Ελένη Α. ΑναστασίουΕνδοκρινολόγος, Διευθύντρια Ενδοκρινολογίας, Υπεύθυνη Ενδοκρι-νολογικού Τμήματος και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. «Αλε-ξάνδρα», Αθήνα

Μιχάλης Γ. ΑποστολάκηςΕνδοκρινολόγος, Επιμελητής Ενδοκρινολογικού και Διαβητολογικού Τμήματος, Νοσοκομείο Υγεία, Αθήνα

Νικόλαος E. ΓαρδίκαςΕιδικευόμενος Παθολόγος, Β´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Ευάγγελος Ι. Γιαμαρέλλος-ΜπουρμπούληςΠαθολόγος, Καθηγητής Παθολογίας Πανεπ. Αθηνών, Δ´ Παθολο-γική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν», Guest Professor, Center for Sepsis Control and Care, Jena Univ Hospital, Jena, Germany

Παρθένα Σ. ΓιαννουλάκηΚλινική Διαιτολόγος, Προϊσταμένη Τμήματος Διαιτολογίας - Διατροφής, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «ΑΧΕΠΑ», Θεσ/κη

vi Συγγραφείς

Δημήτριος Σ. ΓούμενοςΝεφρολόγος, Καθηγητής Παθολογίας - Νεφρολογίας Πανεπ. Πατρών, Διευθυντής Νεφρολογικού και Μεταμοσχευτικού Κέντρου Πανεπ. Πατρών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Πατρών, Ρίο Πάτρα

Γεώργιος Δ. ΔημητριάδηςΠαθολόγος, Καθηγητής Πανεπ. Αθηνών, Διευθυντής Β´ Προπαιδευ-τικής Παθολογικής Κλινικής Πανεπ. Αθηνών και Διαβητολογικού Κέντρου, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Χαρίλαος Δ. ΔημοσθενόπουλοςΚλινικός Διαιτολόγος - Βιολόγος, Προϊστάμενος Διαιτολογικού Τμή-ματος, Γεν. Νοσ. «Λαϊκό», Αθήνα

Ευανθία Δ. Διαμάντη-ΚανδαράκηΕνδοκρινολόγος, Ομότιμος Καθηγήτρια Παθολογίας - Ενδοκρινολο-γίας Πανεπ. Αθηνών, Διευθύντρια Ενδοκρινολογικού και Διαβητο-λογικού Τμήματος, Νοσ. «Υγεία», Αθήνα

Τριαντάφυλλος Π. ΔιδάγγελοςΠαθολόγος, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας - Διαβητολογίας Πα-νεπ. Θεσ/κης, Α´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Θεσ/κης και Διαβητολογικό Κέντρο, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «ΑΧΕΠΑ»

Μωϋσής Σ. ΕλισάφΠαθολόγος, Καθηγητής Πανεπ. Ιωαννίνων, Διευθυντής Β´ Παθολογι-κής Κλινικής Πανεπ. Ιωαννίνων, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Ιωάννινα

Ιωάννης Μ. ΙωαννίδηςΠαθολόγος, Διευθυντής Α´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογι-κού Ιατρείου, Γεν. Νοσ. «Κωνσταντοπούλειο-Πατησίων», Ν. Ιωνία

Ελένη Φ. Καρλάφτη Παθολόγος, Επιστημονική συνεργάτης, Α´ Προπαιδευτική Παθολο-γική Κλινική Πανεπ. Θεσ/κης και Διαβητολογικό Κέντρο, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «ΑΧΕΠΑ»

Συγγραφείς vii

Αλέξανδρος Δ. ΚόκκινοςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας, Πανεπ. Αθηνών, Α´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Γεν. Νοσ. «Λαϊκό», Αθήνα

Εμμανουήλ K. ΚόρακαςΕιδικευόμενος Παθολόγος, Β´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Γεώργιος Ι. ΚούρτογλουΠαθολόγος, Διευθυντής Παθολογικού Τμήματος, Κλινική «Άγιος Λουκάς», Θεσ/κη

Αναστάσιος Γ. ΚουτσοβασίληςΠαθολόγος, Επιμελητής Α´, Γ´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολο-γικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. Νίκαιας «Ο Άγιος Παντελεήμων»

Prof. David R. LeslieCentre for Diabetes, Blizard Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary, University of London, Lon-don, UK

Χρήστος Ν. ΜανέςΠαθολόγος, τ. Συντονιστής Διευθυντής Παθολογίας, Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «Παπαγεωργίου», Θεσ/κη

Αναστασία Ν. ΜαυρογιαννάκηΠαθολόγος, Διευθύντρια Παθολογίας, Β´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «ΝΙΜΤΣ», Αθήνα

Ανδρέας Ι. ΜελιδώνηςΠαθολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Α´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. «Τζάνειον», Πειραιάς

Ασημίνα Γ. ΜητράκουΠαθολόγος, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Πανεπ. Αθηνών, Θεραπευτι-κή Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Μονάδα Σακχαρώδη Διαβήτη - Μεταβο-λισμού, Γεν. Νοσ. «Αλεξάνδρα», Αθήνα

viii Συγγραφείς

Μαρία Π. ΜουκταρούδηΠαθολόγος, Επιμελήτρια Α´, Δ´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθη-νών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Αλεξάνδρα Α. ΜπαργιώταΕνδοκρινολόγος, Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας - Ενδοκρινολο-γίας Πανεπ. Θεσσαλίας, Διευθύντρια Κλινικής Ενδοκρινολογίας και Μεταβολικών Νοσημάτων, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Λάρισας

Ελένη Δ. ΜπεκιάρηΠαθολόγος, Λέκτορας Πανεπ. Θεσ/κης, Β´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπ. Θεσ/κης, Γεν. Νοσ. «Ιπποκράτειο»

Ηλίας Ν. ΜυγδάληςΠαθολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Β´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. «ΝΙΜΤΣ», Αθήνα

Νικόλαος Π. ΠαπάναςΠαθολόγος, Καθηγητής Πανεπ. Θράκης, Β´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπ. Θράκης, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Αλεξαν-δρούπολης

Ελένη Ε. ΠαππάΕιδικευόμενη Παθολόγος, Β´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Ιωαννίνων, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Ιωαννίνων

Μαρία Σ. ΠαππάΕιδικευόμενη Παθολόγος, Γ´ Παθολογική Κλινική, Γεν. Νοσ. Νίκαιας «Ο Άγιος Παντελεήμων»

Άγγελος Χ. ΠαππάςΠαθολόγος, Διευθυντής Παθολογίας, Διαβητολογικό Ιατρείο, Βενι-ζέλειο Πανάνειο Γεν. Νοσ. Ηρακλείου

Σταύρος Ι. ΠαππάςΠαθολόγος, τ. Συντονιστής Διευθυντής Γ´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. Νίκαιας «Ο Άγιος Παντελεήμων»

Συγγραφείς ix

Κωνσταντίνος Π. ΠέτρουΟφθαλμίατρος, τ. Συντονιστής Διευθυντής Οφθαλμολογίας, Οφθαλ-μολογική Κλινική, Γεν. Νοσ. «Ιπποκράτειο», Αθήνα

Πέτρος Κ. ΠέτρουΟφθαλμίατρος, Πανεπιστημιακός υπότροφος Οφθαλμολογικής Κλι-νικής Πανεπ. Αθηνών, Γεν. Νοσ. «Γ. Γεννηματάς», Αθήνα

Αθανάσιος Ε. ΡάπτηςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πανεπ. Αθηνών, Β´ Προπαιδευ-τική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών και Διαβητολογικό Κέντρο, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Ευανθία Ε. ΣάρραΠαθολόγος, Επιμελήτρια Α Παθολογικής Κλινικής, Γεν. Νοσ. «Ερυ-θρός Σταυρός», Αθήνα

Ελευθερία Γ. ΣιμιτζήΠαθολόγος, Επιστημονική συνεργάτης, Β´ Προπαιδευτική Παθολο-γική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Αναστάσιος Ν. ΤεντολούρηςΕπιστημονικός συνεργάτης, Α´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών και Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «Λαϊκό»

Νικόλαος Κ. ΤεντολούρηςΠαθολόγος, Καθηγητής Παθολογίας Πανεπ. Αθηνών, Α´ Προπαιδευ-τική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών και Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «Λαϊκό»

Απόστολος Γ. ΤσάπαςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πανεπ. Θεσ/κης, Διευθυ-ντής Β´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπ. Θεσ/κης, Γεν. Νοσ. «Ιπποκράτειο»

Αλέξανδρος Δ. ΤσελέπηςΚαθηγητής Βιοχημείας - Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπ. Ιωαννίνων

x Συγγραφείς

Βασίλειος Α. ΤσιμιχόδημοςΠαθολόγος, Επίκουρος Καθηγητής Πανεπ. Ιωαννίνων, Β´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Ιωαννίνων, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Ιωάννινα

Prof Ele A. FerranniniProfessor of Internal Medicine, Dept of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Italy

Σεμπάστιαν Γ. Φίλιππας-ΝτεκουάνΕιδικευόμενος Παθολόγος, Β´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Ιωαννίνων, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Ιωάννινα

Prof P. ValensiDept of Endocrinology, Diabetology and Nutrition, Jean Verdiez Hospital, AP-HP, Paris Nord University, Bondy, France

Helen V. VlassaraProfessor Emeritus of Medicine, Geriatrics, Molecular Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai Center, New York, USA

Περιεχόμενα

Πρόλογος .............................................................................................................................................................. xv

Stratifying diabetes ................................................................................................................................. 1R.D.G. Leslie

Κατηγοριοποίηση μορφών σακχαρώδους διαβήτη ....................................... 9R.D.G. Leslie

Προδιαβήτης: το μέγεθος του προβλήματος και η αντιμετώπι-σή του ............................................................................................................................................................. 19Η.Ν. Μυγδάλης

Insulin Resistance, Dementia and AGEs: a perfect storm and how to stop it ........................................................................................................................................ 29Helen V. Vlassara

Αντίσταση στην ινσουλίνη, Άνοια και AGEs, μια τέλεια καται-γίδα και πώς μπορούμε να την σταματήσουμε ...................................... 35Helen V. Vlassara

Πρόδρομα ενδοθηλιακά κύτταρα στο σακχαρώδη διαβήτη .............. 43Α.Δ. Τσελέπης

Γλυκοτοξικότητα και λιποτοξικότητα: κλινική σημασία .................... 53Θ.Κ. Αλεξανδρίδης

Η συσχέτιση παχυσαρκίας και σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2: ο ρόλος των γαστρεντερικών ορμονών ............................................................... 63Μ.Γ. Αποστολάκης, Ευανθία Διαμάντη-Κανδαράκη

xii Περιεχόμενα

Μεταγευματική υπεργλυκαιμία και διακύμανση επιπέδων γλυ-κόζης: θεωρητικές γνώσεις και παρεμβάσεις ........................................... 79Α.Ι. Μελιδώνης

Sodium-glucose co-transporters and their inhibition: clinical physiology .................................................................................................................................................. 95E.A. Ferrannini

Οι συμμεταφορείς νατρίου-γλυκόζης και η αναστολή τους: κλινική φυσιολογία ....................................................................................................................... 113E.A. Ferrannini

Νεότερα δεδομένα για τη συνεχή καταγραφή γλυκόζης ...................... 135Τ.Π. Διδάγγελος, Παρθένα Σ. Γιαννουλάκη, Ελένη Φ. Καρλάφτη

Η τροποποίηση των διαιτητικών συστάσεων για το σακχαρώδη διαβήτη την τελευταία δεκαετία: τι έχει αλλάξει; ............................. 147Χ.Δ. Δημοσθενόπουλος

Θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 βασισμένη στην παθοφυσιολογία ................................................................................................................................ 161Γ.Δ. Δημητριάδης, Ελευθερία Γ. Σιμιτζή

Η ινσουλινοθεραπεία στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ...................... 199Α.Χ. Παππάς

Η ινσουλινοθεραπεία στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ...................... 219Ι.Μ. Ιωαννίδης

Πρόληψη της υπογλυκαιμίας ................................................................................................... 227Ασημίνα Γ. Μητράκου

Παθογένεια διαβητικής μικροαγγειοπάθειας ...................................................... 239Χ.Ν. Μανές

Πρόληψη της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας ................................................ 251Ευανθία Ε. Σάρρα, Α.Γ. Αλαβέρας

Περιεχόμενα xiii

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια: διάγνωση - αντιμετώπιση . 263Κ.Π. Πέτρου, Π.Κ. Πέτρου

Περιφερική και επώδυνη διαβητική νευροπάθεια ........................................ 295Ν.Κ. Τεντολούρης, Α.Ν. Τεντολούρης

Το διαβητικό πόδι ..................................................................................................................................... 311Ν.Π. Παπάνας

Μελέτες καρδιοαγγειακής ασφάλειας με τους DPP-4 αναστολείς ................................................................................................................................................ 321Αναστασία Ν. Μαυρογιαννάκη

Μελέτες καρδιοαγγειακής ασφάλειας με τους αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 .......................................................................................................................... 337Αλεξάνδρα Α. Μπαργιώτα

Μελέτες καρδιοαγγειακής ασφάλειας με τους SGLT2 αναστολείς ................................................................................................................................................ 345Β.Α. Τσιμιχόδημος

What about the residual risk and behind in patients with type 2 diabetes? ................................................................................................................................. 357P. Valensi

O υπολειπόμενος κίνδυνος σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ....... 367P. Valensi

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και καρδιακή ανεπάρκεια .............. 379Σ.Ι. Παππάς, Α.Γ. Κουτσοβασίλης, Μαρία Σ. Παππά

Νεφροπροστασία και αντιδιαβητικά φάρμακα .................................................. 407Δ.Σ. Γούμενος

Αρτηριακή υπέρταση στο διαβήτη: αιτιολογία και αντιμετώπιση ........................................................................................................................................ 419Ν.E. Γαρδίκας, Ε.K. Κόρακας, Α.E. Ράπτης

xiv Περιεχόμενα

Σακχαρώδης διαβήτης και δυσλιπιδαιμία ............................................................... 427Ελένη Ε. Παππά, Σ.Γ. Φίλιππας-Ντεκουάν, Μ.Σ. Ελισάφ

Παχυσαρκία και σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2: θεραπευτικές παρεμβάσεις ........................................................................................................................................... 435Α.Δ. Κόκκινος

Σακχαρώδης διαβήτης κύησης ............................................................................................... 445Ελένη Α. Αναστασίου

Ο κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη σε μη διαβητικά άτομα από τη χρήση διαφόρων φαρμάκων .............................................................................................. 461Γ.Ι. Κούρτογλου

Ο διαβητικός ασθενής με σήψη ............................................................................................ 479Μαρία Π. Μουκταρούδη, Ε.Ι. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

Νέα φάρμακα στον ορίζοντα του διαβήτη ............................................................... 493Ελένη Δ. Μπεκιάρη, Α.Γ. Τσάπας

Πρόλογος

Τα τελευταία έτη στο πλαίσιο των συστάσεων των FDA και ΕΜΑ ολοκληρώθηκαν σημαντικές μελέτες καρδιοαγγειακής ασφάλειας των αντιδιαβητικών φαρμάκων. Παρότι ο στόχος των μελετών αυτών ήταν να μην αποδειχτεί το υπό εξέταση φάρμακο κατώτερο του εικονικού φαρμάκου, κάποια αντιδιαβητικά φάρμακα παρουσίασαν ανωτερό-τητα σε σκληρά πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία. Το γεγονός αυτό διαφοροποιεί την επιλογή συγκεκριμένων φαρμάκων στα διάφορα στάδια της θεραπευτικής αντιμετώπισης του διαβητικού ασθενούς. Η επιλογή της φαρμακευτικής αγωγής με βάση τα αποτελέσματα των εκβάσεων των πιο πάνω μελετών σε συνδυασμό με την επίδρασή τους στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς θα αποτελέσει μια ορθολογι-κή αντιμετώπιση του διαβήτη. Σε όλες τις περιπτώσεις η παρέμβαση στον τρόπο ζωής του ασθενούς που συνίσταται στη σωστή διατροφή, την αυξημένη σωματική δραστηριότητα και την εκπαίδευση, αποτε-λεί ουσιώδες στοιχείο σε όλα τα στάδια της αγωγής. Παράλληλα δια-φαίνεται μία νέα κατηγοριοποίηση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, που θα βοηθήσει κατά περίπτωση στην καλύτερη αντιμετώπιση.

Η Ελληνική Εταιρεία Στρατηγικών Μελετών Διαβήτη (ΕΛΕΣΜΕΔ) σε συνεργασία με το Διαβητολογικό Κέντρο του Νοσοκομείου ΝΙΜΤΣ διοργάνωσε από 17-19 Μαΐου 2018 το 12ο Πανελλήνιο Σεμινάριο Με-τεκπαιδευτικών Μαθημάτων με θέμα «Στρατηγικές στο Σακχαρώδη Διαβήτη 2018» και εξέδωσε το παρόν βιβλίο. Έχει γίνει καταγραφή των διάφορων παθογενετικών και παθοφυσιολογικών μηχανισμών στο σακχαρώδη διαβήτη, των διάφορων συννοσηροτήτων και των τε-λευταίων δεδομένων στη θεραπευτική αντιμετώπιση.

xvi Πρόλογος

Ευχαριστώ βαθύτατα όλους τους συγγραφείς που ανταποκρίθη-καν με προθυμία στην πρόσκληση και έγκαιρη παράδοση των κειμέ-νων και αφιέρωσαν χρόνο, έτσι ώστε το βιβλίο αυτό να παρουσιάζε-ται η γνώση και η εμπειρία τους στα επιμέρους θέματα. Ευχαριστώ τον εκδότη του εκδοτικού οίκου ΣΕΛΙΔΑ κ. Γιώργο Ζερμπίνη και την κ. Βασιλική Ζερμπίνη για τον κόπο και το χρόνο που αφιέρωσαν για την άρτια εμφάνιση του βιβλίου. Τέλος ευχαριστώ τη φιλόλογο κ. Σοφία Μάρκου-Δημητράκη που έκανε τη φιλολογική επιμέλεια.

Αθήνα, Μάιος 2018 Ηλίας Ν. Μυγδάλης

Stratifying diabetes

R.D.G. Leslie

INTRODUCTION

Diseases gain identity from their clinical phenotype, historical precedent, genotype and specific environmental causes. The classi-fication of diabetes as type 1 diabetes, type 2 diabetes, monogenic diabetes, gestational diabetes and other specific forms of diabetes re-flects all these features. But our appreciation of diabetes heterogene-ity should extend into an appreciation as to how there are different strategies to obtain optimum management for each element. Disease identity is defined by features, specific (exclusive) to that form of dia-betes, which are also categorical without a gradation so that you ei-ther have it or you don’t.

TYPE 1 DIABETES AS AN EXCLUSIVE DISEASE

Type 1 diabetes is clinically exclusive, characterised by the pres-ence in peripheral blood of diabetes-associated autoantibodies (DAA), especially multiple DAA. In them the risk of progression to clinical diabetes approximates to 100% and they are now considered to have pre-type 1 diabetes and can be treated as though they had clinical type 1 diabetes. Difficulty arises when patients masquerade with clini-cal type 2 diabetes but have immunogenetic features of type 1 diabe-tes. These patients have been termed Latent Autoimmune Diabetes of Adults (LADA), Type 1.5 diabetes or Slowly Progressive insulin-de-pendent diabetes (SPIDDM). However, guidelines assign patients with DAA to type 1 diabetes, including LADA. Three classes of biomark-ers (immune, metabolic, genetic) characterise type 1 diabetes (Figure 1): 1) DAA, 2) C-peptide levels as a proxy for levels of insulin secre-

2 R.D.G. Leslie

tion and 3) Histocompatibility Leucocyte Antigen (HLA) genotypes plus non-HLA genes. DAA in a subject with high disease-risk HLA genotypes and very low C-peptide levels categorically identifies type 1a diabetes. However, none of these factors is disease-specific: HLA genotypes are sensitive not specific markers; DAA are found in other diseases, including 1% of the normal population since a signal is con-sidered positive when above the 99th percentile; finally both age and C-peptide levels are continuous variables, and while insulin therapy is often based on clinical opinion (Figure 1).

MODY AS AN EXCLUSIVE DISEASE

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) or monogenic diabetes is clinically like non-insulin requiring adult-onset diabetes but is most commonly diagnosed in children causing some 5% of all dia-betes in patients under age 40 years in Europe. At least 13 genes are implicated in MODY each with distinct genetic mutations and diverse clinical features. Other monogenic causes of diabetes include neonatal diabetes and maternally inherited diabetes and deafness.

Figure 1. Predictive features for dia-betes endotypes can improve disease prediction because there is an inverse relationship between predictive sensi-tivity and specificity. As shown here, Gene Risk and absence of metabolic syndrome increases sensitivity for Type 1 diabetes, whereas more diabetes au-toantibodies and more C-peptide in-creases specificity for Type 1 and Type 2 diabetes respectively (see text).

Autoantibodies

Metabolic Syndrome

C-peptide

Gene Risk

Sensitivity Specificity

Stratifying diabetes 3

TYPE 2 DIABETES AS AN EXCLUSIVE DISEASE

Type 2 diabetes broadly encompasses any form of diabetes, which is neither type 1 diabetes, MODY or secondary diabetes. It used to be called non-insulin dependent diabetes which bluntly put means not insulin dependent so type 2 diabetes was seen as an disease of exclu-sion by eliminating type 1 diabetes and defining what is left; it has no defining feature beyond lack of DAA.

DISEASE IDENTITY

Genotypes as a cause of diabetes

The commonest form of MODY in Europe is hepatocyte nuclear factor 1-a (HNF1A). Identifying such cases is important as they are sulphonylurea hypersensitive and insulin treatment is not absolute re-quirement. Other MODY patients have highly variable clinical phe-notypes, some requiring insulin therapy.

Major diabetes subtypes are polygenic. Genome Wide Association Studies (GWAS) revealed at least 50 genetic factors with each major type of diabetes, so it is not possible to genetically classify diabetes. Genetic polymorphisms associated with type 1 diabetes relate to T lymphocyte function, not insulin secretion, whereas in type 2 diabetes the converse is true. Intriguingly, a TCF7L2 polymorphism, associated with insulin secretion, has a genetic association with type 2 diabetes, arguably with LADA and with type 1 diabetes diagnosed after the age of 12 years (Figure 1). Even ketoacidosis can be a presenting feature of type 1 diabetes, of type 2 diabetes and of patients with adult-onset type 1 diabetes who later do not require insulin and resemble LADA. Such different modes of presentation of diabetes with ketoacidosis may reflect common pathways without defining them as the same disease.

Phenotype does not define diabetes type

The value of defining disease type is to define appropriate treat-ment. Some but not all childhood-onset diabetes cases require insulin and diabetic ketoacidosis does not imply life-long insulin treatment i.e.

4 R.D.G. Leslie

ketoacidosis can be due to type 1b diabetes or ketosis-prone diabetes, this latter being primarily a variant of type 2 diabetes.

Immunological markers and disease classification

Extensive evidence shows changes in inflammatory marker are as-sociated with both major types of diabetes. But systemic inflammatory markers do not identify each type of disease. For example, obesity is associated with activated macrophages and altered cytokine expression (e.g. tumour necrosis factor-α), while the major types of diabetes are associated with altered monocyte gene expression. Interleukin-6, the upstream regulator of C-reactive protein, is greater in type 2 diabetes than type 1 diabetes, including LADA, but the differences show wide variability so the levels have no clinical value.

Diabetes-associated autoantibodies can predict autoimmune dia-betes. The younger a child with the HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 geno-type, the higher the DAA risk, and multiple DAA or high titre DAA identifies subjects with an earlier autoantibody induction and more rapid loss of insulin secretory capacity both in childhood-onset type 1 diabetes or LADA. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase-65 (GADA), largely define LADA, which is the commonest form of type 1 diabetes. Type 2 diabetes has no comparable disease-defining marker.

Endogenous insulin production and disease classification

Factors associated with that differential disease progression in-clude: age at diagnosis, HLA and non-HLA alleles, DAA and high DAA titre or affinity. To distinguish patients with insulin dependent diabetes from those who may not need insulin e.g. MODY patients, a random serum C-peptide


cardiometabolic risk than patients with type 2 diabetes; patients with GADA (13% of the cohort) also had higher HbA1c but lower cardio-metabolic risk than patients with type 2 diabetes.

Genes and rates of progression

Slower C-peptide loss in adults than children, whether with type 1 diabetes or type 2 diabetes, is associated with a similar but lower genetic load.

Immune reactivity associated with clinical progression

Multiple DAA is associated with rapid disease progression. In chil-dren with non-autoimmune diabetes there can be marked heterogene-ity suggesting a mixed group, with a mean rate of decline in C-peptide comparable to adult type 2 diabetes (~8% / year). Adults too show heterogeneity of cardiometabolic risk factors dependent on the pres-ence of DAA.

DISEASE IDENTITY IMPACTS DISEASE MANAGEMENT

The management of both major types of diabetes tend to be dis-tinct, with one introducing drugs before insulin therapy and the other the reverse. Patients with type 1 diabetes may not initially require in-sulin especially when diagnosed as LADA while insulin-treated pa-tients can benefit from metformin, and incretin-based agents irrespec-tive of their type of diabetes.

Autoimmunity impacts management strategy

Patients with autoimmune non-insulin requiring diabetes, includ-ing LADA, should be started on insulin or an incretin-based therapy or, both. The Danish study implied that that policy should be extended to patients diagnosed over age 18 years and to those cases with low C-peptide irrespective of their age at onset. Treatment with sulphonylurea should probably be avoided in LADA as patients have a faster loss of insulin secretory capacity than when insulin treated. Disease progression

6 R.D.G. Leslie

to is more rapid in LADA compared with type 2 diabetes; and LADA cases consistently have higher HbA1c levels implying sub-optimal ther-apy. Autoimmune diabetes patients, whatever their age at onset, have an increased risk of thyroid and parietal cell autoimmunity. The pres-ence of DAA should encourage regular review of co-morbidities in pa-tients and their families as well as the quality of their diabetes control.

Non-autoimmune patients require variable management

The value of measuring DAA initially and C-peptide subsequent-ly, is that patients can be identified with MODY, type 2 diabetes in children, non-insulin requiring autoimmune diabetes and non-auto-immune diabetes without metabolic syndrome - potentially some 20-30% of all diabetes patients diagnosed under 40 years of age. Patients with type 2 diabetes without metabolic syndrome (~10%) will have lower cardiovascular risk and are candidates for earlier insulin thera-py. In the Danish study those cases with low C-peptide (irrespective of their GADA status) had a higher HbA1c and lower cardiometabolic risk than those with higher C-peptide and might benefit from more aggressive treatment, perhaps with insulin. Irrespective of the type of diabetes, individuals with a high cardiovascular risk should be aggres-sively treated for macrovascular risk factors.

Genetics and management strategy

The most dramatic impact of disease definition on disease manage-ment is shown by MODY as many young patients, identified as having MODY, are managed with insulin when they can be switched to other oral agents HNF1A MODY is one of the commonest forms of MODY; a crossover trial of metformin and sulphonylureas, in patients with type 2 diabetes and HNF1A MODY, showed that the latter have a 5-fold greater response to the sulphonylurea gliclazide than to metformin and 3.9-fold greater response to gliclazide than in type 2 diabetes.

CONCLUSION

Here I have discussed how a few laboratory tests could improve


disease classification, definition of therapeutic targets and the effica-cy of treatment for major types of diabetes. In this way our manage-ment is moving towards precision medicine to enable us to enhance patient management.

REFERENCES

1. Balasubramanyam A, Garza G, Rodriguez L, Hampe CS, Gaur L, Le-rnmark A, et al. Accuracy and predictive value of classification schemes for ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2006, 29: 2575-2579

2. Brophy S, Yderstraede K, Mauricio D, Hunter S, Hawa M, Pozzilli P, et al. Time to insulin initiation cannot be used in defining latent autoim-mune diabetes in adults. Diabetes Care 2008, 31: 439-441

3. Brophy S, Davies H, Mannan S, Brunt H, Williams R. Interventions for latent autoimmune diabetes (LADA) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD006165

4. Dabelea D, Mayer-Davis EJ, Andrews JS, Dolan LM, Pihoker C, Ham-man RF, et al. Clinical evolution of beta cell function in youth with diabetes: the SEARCH for Diabetes in Youth study. Diabetologia 2012, 55: 3359-3368

5. Hawa MI, Thivolet C, Mauricio D, Alemanno I, Cipponeri E, Collier D, et al. Metabolic syndrome and autoimmune diabetes: action LADA 3. Diabetes Care 2009, 32: 160-164

6. Hawa MI, Kolb H, Schloot N, Beyan H, Paschou SA, Buzzetti R, et al. Adult-onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype: Action LADA 7. Diabetes Care 2013, 36: 908-913

7. Hawa MI, Buchan AP, Ola T, Wun CC, DeMicco DA, Bao W, et al. LADA and CARDS: a prospective study of clinical outcome in established adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care 2014, 37: 1643-1649

8. Howson JM, Rosinger S, Smyth DJ, Boehm BO; ADBW-END Study Group, Todd JA. Genetic analysis of adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes 2011, 60: 2645-2653

9. Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet 2014, 383: 1068-1083

10. Morris AP, Voight BF, Teslovich TM, Ferreira T, Segrè AV, Steinthors-dottir V, et al. Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat Genet 2012, 44: 981-990

11. Pham MN, Hawa MI, Pfleger C, Roden M, Schernthaner G, Pozzilli P, et al. Pro- and anti-inflammatory cytokines in latent autoimmune

8 R.D.G. Leslie

diabetes in adults, type 1 and type 2 diabetes patients: Action LADA 4. Diabetologia 2011, 54: 1630-1638

12. Redondo MJ, Geyer S, Steck AK, Sosenko J, Anderson M, Antinozzi P, et al; and the Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. TCF7L2 genetic variants contribute to phenotypic heterogeneity in type 1 diabetes. Dia-betes Care 2017 Oct 12.

13. Schloot NC, Pham MN, Hawa MI, Pozzilli P, Scherbaum WA, Schott M, et al. Inverse Relationship Between Organ-Specific Autoantibodies and Systemic Immune Mediators in Type 1 Diabetes and Type 2 Diabetes: Action LADA 11. Diabetes Care 2016, 39: 1932-1939

14. Tuomi T, Santoro N, Caprio S, Cai M, Weng J, Groop L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. Lancet 2014, 383: 1084-1094

15. Wod M, Yderstræde KB, Halekoh U, Beck-Nielsen H, Højlund K. Metabolic risk profiles in diabetes stratified according to age at onset, islet autoimmunity and fasting C-peptide. Diabetes Res Clin Pract 2017, 134: 62-71

16. Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, Long Z, et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults: one year prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99: E876-880

17. Zhou Z, Xiang Y, Ji L, Jia W, Ning G, Huang G, et al. Frequency, im-munogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study. Diabetes 2013, 62: 543-550

18. Ziegler AG, Bonifacio E, Powers AC, Todd JA, Harrison LC, Atkinson MA. Type 1 diabetes prevention: a goal dependent on accepting a diag-nosis of an asymptomatic disease. Diabetes 2016, 65: 3233-3239

Κατηγοριοποίηση μορφών σακχαρώδους διαβήτη

R.D.G. Leslie

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι ασθένειες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με τον κλινικό τους φαινότυπο, που ιστορικά προηγήθηκε του γονότυπου και των περι-βαλλοντικών αιτιών. Η ταξινόμηση του διαβήτη σε τύπου 1 και τύπου 2, μονογονιδιακό διαβήτη, διαβήτη κύησης και άλλες συγκεκριμένες μορφές του αντανακλούν αυτά τα χαρακτηριστικά. Η εκτίμησή μας για την ετερογένεια του διαβήτη πρέπει να επεκταθεί ως εκτίμηση του ότι υπάρχουν διαφορετικές στρατηγικές, για να επιτευχθεί η βέλτιστη διαχείριση για κάθε στοιχείο. Η ταυτότητα της νόσου δια-κρίνεται από χαρακτηριστικά, συγκεκριμένα (αποκλειστικά) γι’ αυτή τη μορφή του διαβήτη, τα οποία είναι επίσης κατηγοριοποιημένα χωρίς διαβαθμίσεις, ώστε είτε τα έχει ο ασθενής είτε όχι.

Ο ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 1 ΩΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔτ1) είναι κλινικά αποκλει-στικός, χαρακτηρίζεται από παρουσία στο περιφερικό αίμα αυτοα-ντισωμάτων σχετιζόμενων με το διαβήτη (DAA), ειδικά τα πολλα-πλά DAA. Σε αυτούς τους ασθενείς ο κίνδυνος της εξέλιξης σε κλι-νικό διαβήτη πλησιάζει στο 100% και θεωρούνται τώρα ότι έχουν προδιαβήτη τύπου 1 και μπορούν να αντιμετωπιστούν ως έχοντες

Η μετάφραση του κειμένου έγινε από τον Η.Ν. Μυγδάλη

10 R.D.G. Leslie

κλινικό διαβήτη τύπου 1. Οι δυσκολίες προκύπτουν, όταν οι ασθε-νείς φαίνονται σαν να έχουν κλινικό διαβήτη τύπου 2, αλλά έχουν ανοσογενετικά χαρακτηριστικά διαβήτη τύπου 1. Αυτά τα άτομα θεωρούνται ότι έχουν λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη ενηλίκων (LADA), διαβήτη τύπου 1.5 ή αργά αναπτυσσόμενο ινσουλινοεξαρ-τώμενο διαβήτη (SPIDDM). Παρ’ όλα αυτά οι κατευθυντήριες οδη-γίες κατατάσσουν τα άτομα με DAA σε ΣΔτ1, συμπεριλαμβανομέ-νου και του LADA. Τρεις κατηγορίες βιοδεικτών (ανοσοποιητικοί, μεταβολικοί, γενετικοί) χαρακτηρίζουν το ΣΔτ1 (Σχήμα 1): 1) DAA, 2) επίπεδα C-πεπτιδίων ως υποκατάστατα στα επίπεδα έκκρισης της ινσουλίνης και 3) γονότυπος αντιγόνων λευκοκυτταρικής ιστο-συμβατότητας (HLA) σε συνδυασμό με μη-HLA γονίδια.

Η ύπαρξη DAA σε άτομα με υψηλό κίνδυνο για HLA γονότυ-πους και πολύ χαμηλά επίπεδα C-πεπτιδίων κατηγορηματικά ανα-γνωρίζεται ως διαβήτης τύπου 1. Παρ’ όλα αυτά κανένας από αυτούς τους παράγοντες δεν είναι ειδικός για τη νόσο: οι HLA γονότυποι είναι ευαίσθητοι και μη συγκεκριμένοι δείκτες, τα DAA εμφανίζο-νται και σε άλλες νόσους συμπεριλαμβανομένου του 1% του πληθυ-σμού, καθώς μια ένδειξη θεωρείται θετική, όταν είναι σε ποσοστό

Σχήμα 1. Τα χαρακτηριστικά πρόβλε-ψης για τους ενδοτύπους του διαβήτη μπορούν να βελτιώσουν την πρόγνωση της νόσου, καθώς υπάρχει μια αντί-στροφη σχέση μεταξύ της πρόβλεψης ευαισθησίας και εξειδίκευσης. Όπως φαίνεται, ο γονιδιακός κίνδυνος και η απουσία μεταβολικού συνδρόμου αυ-ξάνει την ευαισθησία για ΣΔτ1, ενώ αυξημένα αυτοαντισώματα διαβήτη και αυξημένα επίπεδα C-πεπτιδίου αυξάνουν την ειδικότητα για το ΣΔτ1 και ΣΔτ2 αντίστοιχα.

Αυτοαντισώματα

Μεταβολικό σύνδρομο

C-πεπτίδιο

Γονιδιακός κίνδυνος

Ευαισθησία Ειδικότητα

Κατηγοριοποίηση μορφών σακχαρώδους διαβήτη 11

πάνω από το 99%, η ηλικία και τα επίπεδα των C-πεπτιδίων είναι συνεχείς μεταβλητές, ενώ η θεραπεία με ινσουλίνη συνήθως βασί-ζεται στην κλινική εκτίμηση (Σχήμα 1).

Ο ΝΕΑΝΙΚΟΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ (MODY) ΩΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ

Ο διαβήτης των ενηλίκων με νεανική εκδήλωση (MODY) ή μο-νογονιδιακός διαβήτης κλινικά μοιάζει με το μη ινσουλινοεξαρτώμε-νο διαβήτη των ενηλίκων, αλλά συνήθως διαγιγνώσκεται στα παιδιά και αποτελεί το 5% του διαβήτη συνολικά σε άτομα κάτω των 40 ετών στην Ευρώπη. Τουλάχιστον 13 γονίδια υπάρχουν στο νεανικό διαβήτη και κάθε ένα από αυτά με ξεχωριστές γενετικές μεταλλά-ξεις και ποικίλα κλινικά χαρακτηριστικά. Άλλες μονογονιδιακές αιτίες του διαβήτη περιλαμβάνουν το νεογνικό διαβήτη και διαβήτη κληροδοτημένο από τη μητέρα και από κώφωση.

Ο ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2 ΩΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ

Ο ΣΔτ2 διευρυμένα περιλαμβάνει όλες τις μορφές του διαβήτη, οι οποίες δεν είναι ούτε ΣΔτ1 ούτε MODY ούτε δευτερεύων διαβήτης. Συνηθιζόταν να αποκαλείται αυθαίρετα μη ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης με την πίστη ότι δεν εξαρτάται από την ινσουλίνη. Έτσι ο ΣΔτ2 θεωρείται ως μια νόσος η οποία προκύπτει από αποκλεισμό, εξαλείφοντας το ΣΔτ1 και καθορίζοντας ό,τι απομένει. Δεν υπάρ-χει καθοριστικό χαρακτηριστικό εκτός από την έλλειψη του DAA.

ΤΑΥΤΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Γονότυποι ως αιτίες του διαβήτη

Η πιο συνηθισμένη μορφή του MODY στην Ευρώπη είναι ο η-πατοκυτταρικός πυρηνικός παράγοντας 1-α (HNF1A). Το να εντο-πίζονται τέτοιες αιτίες είναι σημαντικό, καθώς είναι υπερευαίσθη-τοι στις σουλφονυλουρίες και η θεραπεία με ινσουλίνη δεν είναι απαραίτητη προϋπόθεση. Κάποιοι ασθενείς με MODY έχουν υψη-λά μεταβλητούς κλινικούς φαινοτύπους, από τους οποίους κάποιοι απαιτούν θεραπεία με ινσουλίνη.

12 R.D.G. Leslie

Οι κύριοι υπότυποι του διαβήτη είναι πολυγενετικοί. Γενικές μελέτες σύνδεσης γονιδιώματος (GWAS) αποκάλυψαν τουλάχιστον 50 γενετικούς παράγοντες με κάθε κύριο τύπο διαβήτη, επομένως δεν είναι δυνατό να καθορίσουμε γενετικά το διαβήτη. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί που σχετίζονται με το ΣΔτ1 συνδέονται με τη λει-τουργία των Τ λεμφοκυττάρων, και όχι με την έκκριση ινσουλίνης, ενώ στο ΣΔτ2 συμβαίνει το αντίθετο.

Είναι ενδιαφέρον ότι ο πολυμορφισμός TCF7L2 που σχετίζεται με την έκκριση ινσουλίνης έχει μια γενετική συσχέτιση με διαβήτη τύπου 2, αναμφισβήτητα με LADA και με διαβήτη τύπου 1, ο οποίος έχει διαγνωσθεί μετά την ηλικία των 12. Ακόμα και η κετοοξέωση είναι χαρακτηριστικό ΣΔτ1, ΣΔτ2 καθώς και ατόμων με ΣΔτ1 στην ενηλικίωση, ο οποίος στη συνέχεια δεν απαιτεί χρήση ινσουλίνης και προσομοιάζει σε LADA. Όλες αυτές οι διαφορετικές εικόνες του διαβήτη με κετοοξέωση μπορεί να απεικονίζουν κοινές διαδρο-μές, χωρίς να ορίζονται ως η ίδια νόσος.

Οι φαινότυποι δεν καθορίζουν τον τύπο του διαβήτη

Η σημασία του να καθορίζουμε τον τύπο της νόσου είναι, για να μπορούμε να ορίσουμε την κατάλληλη θεραπεία. Κάποιοι αλλά όχι όλοι οι διαβήτες παιδικής ηλικίας απαιτούν ινσουλίνη και η δια-βητική κετοοξέωση δε συνεπάγεται μακροχρόνια χρήση ινσουλίνης, δηλαδή η κετοοξέωση μπορεί να οφείλεται στο διαβήτη τύπου 1b ή σε διαβήτη με τάση για κέτωση, που τελευταία αποτελεί μια πα-ραλλαγή του ΣΔτ2.

Ανοσολογικοί δείκτες και ταξινόμηση της νόσου

Πολλαπλά δεδομένα δείχνουν ότι οι μεταβολές στους δείκτες φλεγμονής δε σχετίζονται με τους δύο κύριους τύπους του διαβήτη. Οι συστημικοί δείκτες φλεγμονής όμως δεν εντοπίζουν κάθε τύπο της νόσου. Για παράδειγμα, η παχυσαρκία σχετίζεται με ενεργοποιη-μένα μακροφάγα και με τροποποιημένη έκφραση κυτταροκίνης (π.χ. νέκρωση όγκου παράγοντα α), ενώ οι κύριοι τύποι διαβήτη σχετίζο-νται με τροποποιημένη έκφραση μονοκύτταρων γονιδίων. Η Ιντερ-λευκίνη-6, ο αντίθετος ρυθμιστής της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, είναι


υψηλότερη στο διαβήτη τύπου 2 από ό,τι στον τύπου 1, συμπεριλαμ-βανομένων των LADA, αλλά οι διαφορές αυτές παρουσιάζουν μεγά-λη διακύμανση, οπότε τα επίπεδα αυτά δεν έχουν κλινική σημασία.

Τα σχετιζόμενα με το διαβήτη αυτοαντισώματα μπορούν να προβλέ-ψουν τον αυτοάνοσο διαβήτη. Όσο πιο μικρό είναι ένα παιδί με γονότυ-πο HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8, τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος για DAA, και το πολλαπλό DAA ή του υψηλού τίτλου DAA ταυτίζει τα άτομα με πρώιμη επαγωγή αυτοαντισώματος και πιο ταχεία απώλεια ικανότη-τας έκκρισης ινσουλίνης τόσο σε παιδικό διαβήτη τύπου 1, όσο και σε LADA. Τα αυτοαντισώματα της αποκαρβοκυλάσης-65 γλουταμινικού ο-ξέος (GADA), που ορίζεται ως LADA, τα οποία αποτελούν την πιο συ-νηθισμένη μορφή του ΣΔτ1. Ο ΣΔτ2 δεν έχει παρόμοιο δείκτη της νόσου.

Ενδογενής παραγωγή ινσουλίνης και ταξινόμηση της νόσου

Οι παράγοντες που σχετίζονται με αυτή τη διαφορετική εξέλιξη της νόσου περιλαμβάνουν: την ηλικία της διάγνωσης, τα HLA και μη HLA, το DAA και υψηλή συγγένεια DAA. Για να διαχωρίσουμε τους ασθενείς με ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη από αυτούς που μπορεί να μη χρειάζονται ινσουλίνη, π.χ. άτομα με MODY, ένα τυχαίο C-πεπτίδιο στον ορό

14 R.D.G. Leslie

ση με τα παιδιά, είτε με ΣΔτ1 είτε με ΣΔτ2, σχετίζεται με παρόμοιο αλλά χαμηλότερο γενετικό φορτίο.

Η ανοσολογική αντίδραση που σχετίζεται με την κλινική πρόοδο

Το πολλαπλό DAA σχετίζεται με ταχεία εξέλιξη της νόσου. Στα παιδιά με μη αυτοάνοσο διαβήτη μπορεί να υπάρχει έντονη ετερο-γένεια που υποδηλώνει μια μικτή ομάδα, με μέσο ρυθμό μείωσης του C-πεπτιδίου συγκρίσιμο με αυτό των ενηλίκων με ΣΔτ2 (~8% / έτος). Οι ενήλικες παρουσιάζουν επίσης ετερογένεια των καρδιομε-ταβολικών παραγόντων, η οποία εξαρτάται από την παρουσία DAA.

Η ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΕΙ ΤΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ

Η διαχείριση και των δύο κύριων τύπων του διαβήτη τείνει να εί-ναι διαφορετική, με τον ένα να ξεκινά με φάρμακα πριν τη χρήση ιν-σουλίνης και στον άλλο το αντίθετο. Τα άτομα με ΣΔτ1 μπορεί αρχικά να μη χρειάζονται ινσουλίνη, ειδικά αν έχουν διαγνωστεί με LADA, ενώ τα άτομα που βρίσκονται σε αγωγή με ινσουλίνη μπορούν να ε-πωφεληθούν από τη μετφορμίνη και άλλους παράγοντες που βασίζο-νται στην ινκρετίνη, ανεξάρτητα από τον τύπο του διαβήτη που έχουν.

Η αυτοανοσία επηρεάζει τη στρατηγική θεραπευτικής διαχείρισης

Τα άτομα με αυτοάνοσο διαβήτη που δε χρήζει ινσουλίνης, συμπε-ριλαμβανομένων και αυτών με LADA, θα πρέπει να ξεκινάνε θερα-πεία με ινσουλίνη ή θεραπεία που να βασίζεται στην ινκρετίνη ή και τα δύο. Η Δανέζικη μελέτη επινόησε ότι η πολιτική αυτή θα έπρεπε να επεκταθεί και σε άτομα που διαγνώστηκαν άνω των 18 ετών και σε αυτές τις περιπτώσεις που υπάρχει χαμηλό C-πεπτίδιο ανεξάρτητα από την ηλικία εμφάνισης του διαβήτη. Η αγωγή με σουλφονυλουρία θα πρέπει πιθανότατα να αποφεύγεται σε άτομα με LADA, καθώς τα άτομα αυτά έχουν ταχύτερη απώλεια ικανότητας έκκρισης ινσου-λίνης από ό,τι όταν λαμβάνουν αγωγή με ινσουλίνη. Η εξέλιξη της νό-σου είναι ταχύτερη στα άτομα με LADA σε σύγκριση με αυτούς με ΣΔτ2, και τα άτομα με LADA έχουν συστηματικά υψηλότερα επίπεδα HbA1c, γεγονός που υποδηλώνει υποβοηθητική θεραπεία. Τα άτομα με


αυτοάνοσο διαβήτη, σε οποιαδήποτε ηλικία κι αν τους εμφανίστηκε, έχουν αυξημένο κίνδυνο θυρεοειδούς και αυτοάνοσων βρεγματικών κυττάρων. Η παρουσία DAA θα πρέπει να ενθαρρύνει το συστημα-τικό επανέλεγχο για συννοσηρότητες στους ασθενείς και τις οικογέ-νειές τους, καθώς και στην ποιότητα του ελέγχου του διαβήτη τους.

Οι μη αυτοάνοσοι ασθενείς απαιτούν διαφορετική θεραπευτική διαχείριση

Η σημασία της μέτρησης αρχικά της DAA και στη συνέχεια του C-πεπτιδίου είναι ότι τα άτομα μπορούν να διαγνωστούν με MODY, με ΣΔτ2 σε παιδιά, με αυτοάνοσο διαβήτη που δε χρήζει ινσουλίνης και με μη αυτοάνοσο διαβήτη χωρίς μεταβολικό σύνδρομο, δυνητικά ένα 20-30% των διαβητικών ατόμων να διαγιγνώσκονται κάτω από την ηλικία των 40 ετών. Τα άτομα με ΣΔτ2 χωρίς μεταβολικό σύνδρο-μο (περίπου 10%) θα έχουν χαμηλότερο καρδιοαγγειακό κίνδυνο και αποτελούν τους υποψήφιους για έναρξη χρήσης ινσουλίνης πιο νωρίς. Στη Δανέζικη μελέτη αυτές οι περιπτώσεις με χαμηλό C-πεπτίδιο (α-νεξάρτητα από την κατάσταση του GADA) είχαν υψηλότερη HbA1c και χαμηλότερο καρδιομεταβολικό κίνδυνο από ό,τι αυτοί με υψηλό C-πεπτίδιο, και θα μπορούσαν να επωφεληθούν από πιο επιθετικές αγωγές, πιθανότατα με ινσουλίνη. Ανεξάρτητα από τον τύπο του δια-βήτη, τα άτομα με υψηλό καρδιοαγγειακό κίνδυνο θα πρέπει να θε-ραπεύονται επιθετικά για μακροαγγειακούς παράγοντες κινδύνου.

Γενετική και στρατηγική διαχείρισης

Η πιο δραματική επίδραση της ταξινόμησης της νόσου κατά τη διαχείρισή της φαίνεται στο MODY, καθώς οι περισσότεροι νέοι ασθενείς, οι οποίοι έχουν MODY, λαμβάνουν ινσουλίνη, ενώ θα μπορούσαν να αλλάξουν σε άλλους από του στόματος αντιδιαβητι-κούς παράγοντες. Το HNF1A MODY είναι η συνηθέστερη μορφή MODY. Μια διασταυρούμενη μελέτη με μετφορμίνη και σουλφονυ-λουρία σε άτομα με ΣΔτ2 και HNF1A MODY έδειξε ότι τα άτομα αυτά είχαν 5 φορές μεγαλύτερη ανταπόκριση στη σουλφονυλουρία από ό,τι στη μετφορμίνη και 3.9 φορές μεγαλύτερη ανταπόκριση στη γλικλαζίδη από ό,τι στο ΣΔτ2.

16 R.D.G. Leslie

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Στο άρθρο αυτό συζητήθηκε πως μερικές εργαστηριακές εξετά-σεις μπορούν να βελτιώσουν την ταξινόμηση της νόσου, τον προσ-διορισμό των θεραπευτικών στόχων και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας για τους κύριους τύπους διαβήτη. Με αυτό τον τρό-πο η διαχείριση του διαβήτη μετακινείται προς την ιατρική ακριβεί-ας, για να μπορέσουμε να βελτιώσουμε τη διαχείριση των ασθενών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Balasubramanyam A, Garza G, Rodriguez L, Hampe CS, Gaur L, Le-rnmark A, et al. Accuracy and predictive value of classification schemes for ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2006, 29: 2575-2579

2. Brophy S, Yderstraede K, Mauricio D, Hunter S, Hawa M, Pozzilli P, et al. Time to insulin initiation cannot be used in defining latent autoim-mune diabetes in adults. Diabetes Care 2008, 31: 439-441

3. Brophy S, Davies H, Mannan S, Brunt H, Williams R. Interventions for latent autoimmune diabetes (LADA) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD006165

4. Dabelea D, Mayer-Davis EJ, Andrews JS, Dolan LM, Pihoker C, Ham-man RF, et al. Clinical evolution of beta cell function in youth with diabetes: the SEARCH for Diabetes in Youth study. Diabetologia 2012, 55: 3359-3368

5. Hawa MI, Thivolet C, Mauricio D, Alemanno I, Cipponeri E, Collier D, et al. Metabolic syndrome and autoimmune diabetes: action LADA 3. Diabetes Care 2009, 32: 160-164

6. Hawa MI, Kolb H, Schloot N, Beyan H, Paschou SA, Buzzetti R, et al. Adult-onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype: Action LADA 7. Diabetes Care 2013, 36: 908-913

7. Hawa MI, Buchan AP, Ola T, Wun CC, DeMicco DA, Bao W, et al. LADA and CARDS: a prospective study of clinical outcome in established adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care 2014, 37: 1643-1649

8. Howson JM, Rosinger S, Smyth DJ, Boehm BO; ADBW-END Study Group, Todd JA. Genetic analysis of adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes 2011, 60: 2645-2653

9. Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet 2014, 383: 1068-1083

10. Morris AP, Voight BF, Teslovich TM, Ferreira T, Segrè AV, Steinthors-


dottir V, et al. Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat Genet 2012, 44: 981-990

11. Pham MN, Hawa MI, Pfleger C, Roden M, Schernthaner G, Pozzilli P, et al. Pro- and anti-inflammatory cytokines in latent autoimmune diabetes in adults, type 1 and type 2 diabetes patients: Action LADA 4. Diabetologia 2011, 54: 1630-1638

12. Redondo MJ, Geyer S, Steck AK, Sosenko J, Anderson M, Antinozzi P, et al; and the Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. TCF7L2 genetic variants contribute to phenotypic heterogeneity in type 1 diabetes. Dia-betes Care 2017 Oct 12.

13. Schloot NC, Pham MN, Hawa MI, Pozzilli P, Scherbaum WA, Schott M, et al. Inverse Relationship Between Organ-Specific Autoantibodies and Systemic Immune Mediators in Type 1 Diabetes and Type 2 Diabetes: Action LADA 11. Diabetes Care 2016, 39: 1932-1939

14. Tuomi T, Santoro N, Caprio S, Cai M, Weng J, Groop L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. Lancet 2014, 383: 1084-1094

15. Wod M, Yderstræde KB, Halekoh U, Beck-Nielsen H, Højlund K. Metabolic risk profiles in diabetes stratified according to age at onset, islet autoimmunity and fasting C-peptide. Diabetes Res Clin Pract 2017, 134: 62-71

16. Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, Long Z, et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults: one year prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99: E876-880

17. Zhou Z, Xiang Y, Ji L, Jia W, Ning G, Huang G, et al. Frequency, im-munogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study. Diabetes 2013, 62: 543-550

18. Ziegler AG, Bonifacio E, Powers AC, Todd JA, Harrison LC, Atkinson MA. Type 1 diabetes prevention: a goal dependent on accepting a diag-nosis of an asymptomatic disease. Diabetes 2016, 65: 3233-3239

Προδιαβήτης: το μέγεθος του προβλήματος και η αντιμετώπισή του

Η.Ν. Μυγδάλης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) χαρακτηρίζεται από υπεργλυκαιμία, αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ και τους περιφερικούς ιστούς (μυϊκό και λιπώδη) και ανεπαρκή λειτουρ-γία των β-κυττάρων του παγκρέατος. Η εφαρμογή πρόληψης σε ο-λόκληρο τον πληθυσμό απαιτεί κεντρικό σχεδιασμό και η αποτελε-σματικότητά της δεν είναι τεκμηριωμένη. Αντίθετα η αποτελεσματι-κότητα της παρέμβασης σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔτ2 είναι καλά τεκμηριωμένη. Με βάση την τιμή της γλυκόζης νη-στείας προσδιορίζεται η ενδιάμεση κατάσταση της διαταραγμένης γλυκόζης νηστείας (Impaired Fasting Glucose – IFG), ενώ με βάση την τιμή γλυκόζης δύο ωρών κατά την OGTT προσδιορίζεται η ενδι-άμεση κατάσταση της διαταραγμένης ανοχής στη γλυκόζη (Impaired Glucose Tolerance – IGT). Οι δύο αυτές κατηγορίες (IFG και IGT) χαρακτηρίζονται ως «προδιαβήτης» και σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν ΣΔτ2 στο μέλλον, όπως και με αύξηση του κινδύνου για καρδιοαγγειακά συμβάματα.

ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΤΟΝ ΤΡΟΠΟ ΖΩΗΣ

Η παρέμβαση στον τρόπο ζωής περιλαμβάνει τη σωστή διατροφή, μείωση του σωματικού βάρους, εφόσον είναι αυξημένο, σωματική δραστηριότητα και διακοπή καπνίσματος. Ένα σημαντικό χαρακτη-ριστικό των προγραμμάτων αλλαγής του τρόπου ζωής είναι η μακρο-χρόνια επίδρασή τους στην πρόληψη (ή καθυστέρηση) ανάπτυξης του ΣΔτ2, ακόμα και μετά τη διακοπή του εντατικού προγράμματος.

20 Η.Ν. Μυγδάλης

Η επίδραση της δίαιτας στην πρόληψη του ΣΔτ2

Υπάρχουν λίγες μελέτες που εξέτασαν την επίδραση της δίαιτας μόνο στην πρόληψη του ΣΔτ2. Μία από τις μελέτες αυτές, η Women’s Health Initiative Dietary Modification Trial (WHI DMT), μελέτησε 48.000 γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση με μέση ηλικία 62 έτη και χωρίς ιδιαίτερους παράγοντες για εμφάνιση διαβήτη. Οι γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, την ομάδα που τέθηκε σε δίαιτα χαμηλή σε λίπος (20% των συνολικών θερμίδων) και σε συνήθη δί-αιτα. Μετά από 8 χρόνια παρακολούθησης δεν υπήρχαν διαφορές στην επίπτωση του ΣΔτ2. Η διαφορά στο βάρος ήταν λιγότερη των 2kg. Το συμπέρασμα της μελέτης είναι ότι σημασία έχει η απώλεια βάρους παρά η σύσταση του διαιτολογίου.

Αντίθετα η Μεσογειακή δίαιτα συνδέθηκε με ευεργετικά αποτε-λέσματα σε διάφορους παράγοντες κινδύνου περιλαμβανόμενης της πρόληψης του ΣΔτ2. Μία πρόσφατη μελέτη (PREDIMED) κατέδει-ξε ότι η εφαρμογή Μεσογειακής δίαιτας (χρήση ελαιολάδου, ξηρών καρπών, φρούτων, λαχανικών) επέφερε μείωση στην επίπτωση του ΣΔτ2, ανεξάρτητα από τη μείωση του σωματικού βάρους. Τα μει-ονεκτήματα της μελέτης ήταν η μικρή διάρκεια, ο μικρός αριθμός, ενώ αρκετοί συμμετέχοντες στην ομάδα ελέγχουν είχα αποσυρθεί ενωρίς. Επίσης δεν κατέστη δυνατό να διαπιστωθεί ποιο συστατικό της Μεσογειακής δίαιτας είχε προστατευτική επίδραση.

Συμπερασματικά οι στόχοι της υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης για την πρόληψη του ΣΔτ2 συνοψίζονται ως εξής: 1. Μείωση του σωματικού βάρους κατά τουλάχιστον 5%, εφόσον είναι αυξημένο. 2. Μείωση του ολικού λίπους σε

Προδιαβήτης: το μέγεθος του προβλήματος και η αντιμετώπισή του 21

σταθερών τους ευρημάτων σχετικά με τις προστατευτικές επιδρά-σεις της σωματικής άσκησης στην εμφάνιση ΣΔτ2. Ορισμένες από τις μελέτες αυτές έδειξαν ότι υπάρχει σχέση δόσης-ανταπόκρισης μεταξύ της συχνότητας της σωματικής άσκησης και του βαθμού προ-στατευτικής επίδρασης. Οι μελέτες αυτές υποδηλώνουν ότι υπάρχει αιτιογόνος ρόλος της έλλειψης σωματικής δραστηριότητας στο ΣΔτ2.

Η μελέτη των Eriksson και Lindgarde (The 6-y Malmö study) έδειξε ότι πρόγραμμα ασκήσεων εξωτερικών ασθενών μπορεί να συνεχιστεί με επιτυχία μέχρι και για 6 χρόνια. Επρόκειτο για μη τυχαιοποιημένη μελέτη πρωτογενούς πρόληψης του ΣΔτ2 με 41 α-σθενείς με βεβαιωμένο ΣΔτ2 και 161 άτομα με IGT. Παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στην ανοχή στη γλυκόζη και στις συγκεντρώ-σεις της ινσουλίνης μετά από γεύμα, παρά τη σχετική μικρή απώ-λεια βάρους. Στο 28% των ατόμων με διαβήτη η ανοχή στη γλυκό-ζη επανήλθε στα φυσιολογικά, το 26% δε των ατόμων επανήλθαν σε IGT και το 46% θεωρήθηκαν και πάλι ως διαβητικοί. Στα άτομα που είχαν IGT προ θεραπείας, 69% είχαν φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη και 21% είχαν ακόμη IGT.

Η μελέτη Da-Qing της Κίνας ήταν μία μελέτη σε τυχαίο δείγμα πληθυσμού. Συνολικά 576 ασθενείς με IGT τυχαιοποιήθηκαν σε τέσ-σερις ομάδες (μάρτυρες, ειδική διατροφή μόνο, άσκηση μόνο, και τα δύο). Παρακολουθούνταν για μία περίοδο 5.6 χρόνων και η συ-χνότητα του διαβήτη μειώθηκε και στις τρεις ομάδες παρέμβασης.

Η Φινλανδική μελέτη πρόληψης διαβήτη (Finnish Diabetes Pre-vention Study) περιέλαβε 522 μεσήλικα (x=55 έτη), παχύσαρκα άτομα (ΒΜΙ: 33.2 kg/m2 ) με IGT και τα κατέταξαν είτε σε ομάδα τροποποί-ησης τρόπου ζωής είτε σε ομάδα ελέγχου. Στην ομάδα παρέμβασης η μείωση του βάρους ήταν 3.5kg στο τέλος των δύο χρόνων, ενώ στην ομάδα ελέγχου 0.8kg. Στα 3 χρόνια η μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔτ2 στην ομάδα παρέμβασης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου ανήλ-θε σε 58%. Ενδιαφέρουσα είναι η παρατήρηση ότι οι ασθενείς που ήταν ομόζυγοι για τον πολυμορφισμό στο γονίδιο της ηπατικής λιπάσης (56%) εμφάνισαν μικρότερη ωφέλεια από την παρέμβαση στον τρόπο ζωής και κατά συνέπεια είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν διαβήτη στο μέλλον. Σε παρακολούθηση άλλων 3 χρόνων εκτός συν-θηκών κλινικής μελέτης, ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΔτ2 στην ομάδα πα-ρέμβασης μειώθηκε σε ποσοστό 36% σε σχέση με την ομάδα ελέγχου.


Στο Πρόγραμμα Πρόληψης του ΣΔτ2 (Diabetes Prevention Pro-gram, DPP) συμμετείχαν 3.234 παχύσαρκα άτομα (ΒΜΙ=34 kg/m2) με IGT ή IFG, τα οποία κατανεμήθηκαν σε τρεις ομάδες: ομάδα με εντατικοποιημένο πρόγραμμα δίαιτας και άσκησης, ομάδα μετ-φορμίνης και ομάδα εικονικού φαρμάκου. Μετά από διάστημα 2.8 ετών η μείωση του κινδύνου εξέλιξης σε ΣΔτ2 ήταν 58% στην ομά-δα παρέμβασης και 31% στην ομάδα μετφορμίνης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Μετά τη συμπλήρωση του αρχικού «τυφλού» δια-στήματος το 80% των ατόμων συμμετείχαν στη μελέτη παρατήρησης (DPP outcome study, DPPOS). Σκοπός ήταν να ελεγχθεί κατά πόσον η πρόληψη του διαβήτη μπορούσε να διατηρηθεί στο χρόνο. Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονταν σε επανεκπαίδευση ανά εξάμηνο, ενώ οι αρχικοί ασθενείς της ομάδας παρέμβασης στον τρόπο ζωής είχαν και συμπληρωματική εκπαίδευση. Μετά από άλλα 6.7 έτη (συνολι-κό χρόνο παρακολούθησης 10 ετών) η μείωση στην επίπτωση ΣΔτ2 ήταν 34% στην ομάδα παρέμβασης (δίαιτα και άσκηση) και 18% στην ομάδα μετφορμίνης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου.

Όμως δεν υπάρχουν πολλές μακροχρόνιες μελέτες για τη δια-τήρηση της αλλαγής του τρόπου ζωής μετά τη διακοπή ενός εντατι-κού προγράμματος. Σημαντική συνιστώσα στα προγράμματα πρό-ληψης πρέπει να είναι η εκπαίδευση με στόχο την προσπάθεια για αλλαγή της συμπεριφοράς των ατόμων, όπως έγινε στη μελέτη DPP.

Στη μελέτη Zensharen Study for Prevention of Lifestyle Diseases 641 υπέρβαρες Γιαπωνέζες γυναίκες (ηλικίας 30-60 ετών) με IFG τυ-χαιοποιήθηκαν σε ομάδα με εντατικοποιημένο πρόγραμμα δίαιτας και άσκησης (ομάδα Α) και στην ομάδα ελέγχου (ομάδα Β). Μετά από 36 μήνες η επίπτωση του ΣΔτ2 (με δοκιμασία OGTT, 75g γλυκόζης) ήταν χαμηλότερη στην ομάδα Α vs B (4.2 vs 5.8 ανά 100 ανθρωπο-έτη).

Σε μία δε μετα-ανάλυση 8 μελετών ο συνδυασμός άσκησης και δίαιτας με απώλεια βάρους έδειξε βελτίωση της ανοχής της γλυκό-ζης και μείωση της μετάπτωσης IGT σε ΣΔτ2 σε σχέση με τους μάρ-τυρες (RE 0.63 95%, CI 0.49-0.79).

Συμπερασματικά στους στόχους της υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης για την πρόληψη του ΣΔτ2 προστίθεται η σωματική δραστηριότητα, που περιλαμβάνει τουλάχιστον 30 λεπτά μέτριας έντασης άσκηση η-μερησίως, τουλάχιστον πέντε φορές την εβδομάδα και η εκπαίδευση με στόχο την προσπάθεια για αλλαγή της συμπεριφοράς των ατόμων.


Κάπνισμα

Αρκετές προοπτικές μελέτες παρατήρησης κατέγραψαν ότι το κάπνισμα αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης ΣΔτ2. Η διακοπή του καπνίσματος μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη ε-λαττώνοντας τη συστηματική φλεγμονή. Από την άλλη πλευρά η δι-ακοπή του καπνίσματος συχνά συνοδεύεται με αύξηση του βάρους, που αυξάνει τον κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Για την πρόληψη του ΣΔτ2 έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες κα-τηγορίες φαρμάκων.

Η μετφορμίνη από διάφορες μελέτες εμφανίζεται αποτελεσμα-τική στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔτ2 σε άτομα με προ-διαβήτη, αν και είναι λιγότερο αποτελεσματική σε σύγκριση με το συνδυασμό δίαιτας και άσκησης. Χαρακτηριστικό παράδειγμα, που προαναφέρθηκε, ήταν η μελέτη DPP. Σε μία μετα-ανάλυση 31 τυ-χαιοποιημένων μελετών με σύνολο 4.570 άτομα, η χρήση μετφορ-μίνης μείωσε την επίπτωση νέων περιστατικών διαβήτη κατά 40% (Odds ratio 0.6, CI 0.5-0.8), με μία απόλυτη τιμή μείωσης κατά 6% (CI 4-8) και μέση διάρκεια μελέτης 1.8 έτη. Επιπρόσθετα οφέλη από τη χρήση μετφορμίνης ήταν η μείωση των τιμών γλυκόζης νη-στείας και ινσουλίνης νηστείας, ενώ καταγράφηκε μέτρια βελτίω-ση του BMI, HDL, LDL και Tg. Υπάρχει όμως σκεπτικισμός κατά πόσον πράγματι η μετφορμίνη δρα στην πρόληψη του διαβήτη. Τα ευρήματα πιθανόν να αναπαριστούν μία συγκάλυψη της ανάπτυξης του ΣΔτ2 παρά μια αληθινή πρόληψη. Πρέπει να επισημανθεί ότι οι περισσότερες μελέτες έγιναν με ΟGTT και με τους ασθενείς να λαμβάνουν μετφορμίνη.

Οι γλιταζόνες λόγω του μηχανισμού δράσης τους στην αντίσταση στην ινσουλίνη χρησιμοποιήθηκαν σε αρκετές μελέτες. Η ροζιγλι-ταζόνη στη μελέτη DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) σε δόση 8mg την ημέρα μεί-ωσε στα τρία χρόνια την επίπτωση ΣΔτ2 σε ποσοστό 62% σε σχέ-ση με το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη ACT-NOW (Actos now for prevention of Diabetes) περιλήφθηκαν 602 άτομα με IGT, στα οποία


χορηγήθηκε πιογλιταζόνη ή εικονικό φάρμακο για μια διάμεση πε-ρίοδο παρακολούθησης 2.4 έτη. Λιγότερα άτομα σε πιογλιταζόνη ανέπτυξαν ΣΔτ2 (5.0 vs 16.7% με εικονικό φάρμακο). Τα άτομα σε πιογλιταζόνη εμφάνισαν μεγαλύτερη αύξηση του βάρους και πιο συχνά οιδήματα, ενώ δεν υπήρχαν διαφορές στα καρδιοαγγειακά συμβάματα και στα κατάγματα. Δεν είναι σαφές αν τα πιο πάνω αποτελέσματα οφείλονται περισσότερο σε καθυστέρηση παρά σε πρόληψη του ΣΔτ2.

Η ακαρβόζη χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη STOP-NIDDM (Study to Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus). Η μελέτη περι-έλαβε 1.429 ασθενείς με IGT, στους οποίους χορηγήθηκε είτε ακαρ-βόζη 100 mg΅3 την ημέρα είτε εικονικό φάρμακο. Η μελέτη διάρκεσε 3.3 έτη. Τα άτομα στα οποία χορηγήθηκε ακαρβόζη παρουσίασαν ε-λάττωση της εμφάνισης ΣΔτ2 κατά 25%. Εντούτοις το 19% των ατό-μων στο σκέλος της ακαρβόζης διέκοψαν την παρακολούθηση λόγω γαστρεντερικών διαταραχών σε σύγκριση με 5% στο σκέλος του ει-κονικού φαρμάκου.

Η χορήγηση ορλιστάτης στην τυχαιοποιημένη μελέτη XENDOS (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) σε παχύ-σαρκους ασθενείς μείωσε την εμφάνιση διαβήτη σε ασθενείς με IGT σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βαθμός επίπτωσης 6.2 vs 9.0%). Το 91% όμως των ατόμων στο σκέλος της ορλιστάτης είχε γαστρεντερικές διαταραχές και το ποσοστό των ατόμων που διέκο-ψαν την αγωγή ήταν ιδιαίτερα υψηλό.

Η κατά 34% μείωση της εμφάνισης διαβήτη σε ασθενείς χωρίς διαβήτη κατά την έναρξη της μελέτης με ραμιπρίλη (Μελέτη Micro Hope) και η ανάλογη κατά 11% μείωση με την καπτοπρίλη (Μελέτη CAPP) οδήγησε στην υπόθεση ότι τα αντιυπερτασικά φάρμακα του άξονα μειώνουν την εμφάνιση νέων περιστατικών διαβήτη πιθανόν μέσω της θετικής τους επίδρασης στην ευαισθησία στην ινσουλίνη. Στις μελέτες αυτές η εμφάνιση νέων περιστατικών διαβήτη ήταν στο σκέλος του δευτερογενούς καταληκτικού σημείου. Στη μελέτη DREAM που η χορήγηση ραμιπρίλης σχεδιάστηκε ως πρωτογενές καταληκτικό σημείο δε μειώθηκε η επίπτωση διαβήτη. Αντίθετα στην ανάλογη μελέτη NAVIGATOR (The Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) με 9.300 άτομα με IGT και έναν ή περισσότερους παράγοντες καρδιοαγγειακής νόσου


η χορήγηση βαλσαρτάνης και όχι νατεγλινίδης οδήγησε σε ελάττω-ση νέων περιστατικών ΣΔτ2.

Σε ό,τι αφορά τη βιταμίνη D αρκετές προοπτικές μελέτες έδει-ξαν μια αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων 25-υδροξυβιταμί-νης D και του κινδύνου ανάπτυξης ΣΔτ2. Εντούτοις οι περισσότερες μελέτες παρέμβασης με τη χορήγηση βιταμίνης D για την πρόληψη του ΣΔτ2 ήταν αρνητικές.

Η Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία προτείνει τη χορήγη-ση μετφορμίνης για την πρόληψη της εξέλιξης του προδιαβήτη σε ΣΔτ2, ιδιαίτερα σε άτομα με ΒΜΙ ≥35kg/m2 και ηλικία


Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό των προγραμμάτων αλλαγής του τρόπου ζωής είναι η μακροχρόνια επίδρασή τους στην πρόληψη (ή καθυστέρηση) ανάπτυξης του ΣΔτ2, ακόμα και μετά τ

Στρατηγικές ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η ∆ΙΑΒΗΤΗ 2018 · 2019-04-23 ·...

Documents

Transcript of Στρατηγικές ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η ∆ΙΑΒΗΤΗ 2018 · 2019-04-23 ·...