Post on 06-Jan-2016
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Quale possibilità di Quale possibilità di impiego per gli inibitori impiego per gli inibitori
della DPP-4 ?della DPP-4 ?
Francesco AngelicoFrancesco AngelicoI Clinica MedicaI Clinica Medica
La Sapienza Università, RomaLa Sapienza Università, Roma
L’intervento L’intervento terapeutico deve terapeutico deve
essere precoce nel essere precoce nel diabete tipo 2diabete tipo 2
L’intervento L’intervento terapeutico deve terapeutico deve
essere precoce nel essere precoce nel diabete tipo 2diabete tipo 2
DMT2 e funzione DMT2 e funzione ββ-cellulare-cellulare
Anni dalla diagnosi
8 10 12 146420-2-4-6-8-10-12
20
40
60
80
100
Fu
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%)
0
IFG - IGT Diabete tipo 2
Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità β-cellulare risulta essere persa.
L’obesità, una malattia acuta o semplicemente l’avanzare dell’età possono manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di diabete franco.
UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44: 1249-1258
Approccio tradizionale della terapia nel DMT2Approccio tradizionale della terapia nel DMT2
La terapia nel DMT2, a tappe e con lunghi intervalli fra una modifica terapeutica e l’altra con un’attesa di 10-15 anni prima dell’introduzione dell’insulina rischia di prolungare uno stato di compenso non adeguato e l’insorgenza di complicanze.
Sviluppo
del diabeteDiagnosi Complicanze
microvascolari
Microvascolari avanzate
CVD
Complicanze
gravi
IFG
IGT
InsulinaTerapia combinata
con OHA
OHADieta
esercizio
fisico
Fattori di rischio CVD
0 4 7 10 16 20
Anni
Adattato da Nathan D.M. – NEJM 2002; 347: 1342-1349
Necessità di iniziare Necessità di iniziare prestopresto
Il diabete tipo 2 è una malattia caratterizzata Il diabete tipo 2 è una malattia caratterizzata da una progressiva insufficienza della B-da una progressiva insufficienza della B-cellulacellula
Il mantenimento della secrezione insulinica è Il mantenimento della secrezione insulinica è cruciale per un buon controllo glicemicocruciale per un buon controllo glicemico
La funzione della B-cellula è compromessa La funzione della B-cellula è compromessa anche nelle fasi che precedono il diabete anche nelle fasi che precedono il diabete (IFG, IGT)(IFG, IGT)
La memoria metabolicaLa memoria metabolica
Una cattivaUna cattiva ““memoria metabolica”memoria metabolica” derivante da un prolungatoderivante da un prolungato scarso scarso controllo della glicemia renderebbe i controllo della glicemia renderebbe i trattamenti inefficaci sugli eventi trattamenti inefficaci sugli eventi cardiovascolari nonostante uno stretto cardiovascolari nonostante uno stretto controllo glicemico successivo, come controllo glicemico successivo, come evidenziato dagli ultimi trials.evidenziato dagli ultimi trials.
Non esiste il diabete “leggero” e Non esiste il diabete “leggero” e non ci sono giustificazioni per non ci sono giustificazioni per ritardare trattamenti appropriati ritardare trattamenti appropriati ed efficaci.ed efficaci.
Il controllo Il controllo dell’iperglicemia nel dell’iperglicemia nel
diabete tipo 2diabete tipo 2
Il controllo Il controllo dell’iperglicemia nel dell’iperglicemia nel
diabete tipo 2diabete tipo 2
Controllo glicemico Controllo glicemico stretto?stretto?
I grandi trials clinici non hanno dimostrato I grandi trials clinici non hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari con una riduzione degli eventi cardiovascolari con un più stretto controllo della glicemiaun più stretto controllo della glicemia
Tuttavia, l’UKPDS ha dimostrato una Tuttavia, l’UKPDS ha dimostrato una riduzione di eventi cardiovascolari con HbA1c riduzione di eventi cardiovascolari con HbA1c < 7.0%< 7.0%
Il goal di HbA1c < 7.0% deve essere sempre Il goal di HbA1c < 7.0% deve essere sempre suggerito se può essere raggiunto senza un suggerito se può essere raggiunto senza un sensibile aumento del rischio di ipoglicemia o sensibile aumento del rischio di ipoglicemia o di altri effetti avversidi altri effetti avversi
Controllo del diabete Controllo del diabete o controllo del o controllo del paziente diabetico?paziente diabetico?
Il controllo del diabete non dipende solo dai
valori della glicemia o HbA1c
Glicemia a digiuno Glicemia a digiuno (Fast-PG e pre-PG – mg/dl) 90 - 130 90 - 130
Glicemia post-prandiale Glicemia post-prandiale (Postprandial-PG – mg/dl) < 180 < 180
HbAHbA1c1c (%)(%) < 7< 7
LDL LDL (mg/dl)(mg/dl) < 100 < 100
Trigliceridi Trigliceridi (mg/dl)(mg/dl) < 150 < 150
HDL HDL (mg/dl) (mg/dl) > 40 (M); > 50 (F) > 40 (M); > 50 (F)
Pressione arteriosa Pressione arteriosa (mm Hg)(mm Hg) < 130/80 < 130/80Abolizione del fumoAbolizione del fumo
Terapia anti-aggreganteTerapia anti-aggregante
Il rischio di Il rischio di ipoglicemiaipoglicemia
UKPDS: UKPDS: incidenza cumulativa incidenza cumulativa dell’ipoglicemia nel diabete di tipo dell’ipoglicemia nel diabete di tipo
2 nell’arco di 6 anni2 nell’arco di 6 anniIpoglicemia (%)Ipoglicemia (%)
Terapia*Terapia* NN AA1c1c(%)(%) QualsiasiQualsiasi ImportantImportantee
DietaDieta 379379 8,08,0 3,03,0 0,150,15
SulfanilureaSulfanilurea 922922 7,17,1 45,045,0 3,33,3
InsulinaInsulina 689689 7,17,1 76,076,0 11,2***11,2***
DietaDieta 297297 8,28,2 2,82,8 0,40,4
MetforminaMetformina 251251 7,47,4 17,617,6 2,42,4
Terapia intensiva e Terapia intensiva e ipoglicemia negli studi ipoglicemia negli studi ACCORD e ADVANCEACCORD e ADVANCE
Trattamento intensivo finalizzato a una HbA1c target <6,0%1
ACCORD1 ADVANCE2
Terapia intensiva
Terapia standardTerapia intensiva
Terapia standard
Inci
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og
lice
mia
(%
)
Inci
den
za d
i ip
og
lice
mia
(%
)
Richiesta assistenzamedica
Richiesta qualsiasiassistenza
Grave ipoglicemia
P < 0,001
P < 0,001P < 0,001
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007; 50: 1140-1147
L’ipoglicemia grave aumenta con L’ipoglicemia grave aumenta con la durata nel diabete sia di tipo 1 la durata nel diabete sia di tipo 1
che di tipo 2che di tipo 2P
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o g
rave 1,01,0
0,80,8
0,60,6
0,40,4
0,20,2
0,00,0Trattati con sulfaniluree
Trattati con sulfaniluree
<2 anni<2 anni
>5 anni>5 anni
di trattamento insulinico
di trattamento insulinico
<5 anni<5 anni
>15 anni>15 anni
di trattamento insulinico
di trattamento insulinico
Diabete di tipo 2Diabete di tipo 2
Diabete di tipo 1Diabete di tipo 1
Rischio di ipoglicemia con le Rischio di ipoglicemia con le diverse sulfanilureediverse sulfaniluree
Grave ipoglicemian/1000 persone anno =
Gliclazide0,85
Glipizide8,70
Glimepiride0,86
Tolbutamide3,50
Clorpropamide16,00
Glibenclamide16,00
Ris
chio
rel
ativ
o (
%)
*<50 mg/dlTayek J. Diabetes Obes Metab 2008; 10:1128-1130
Fattori di rischio per lo sviluppo di Fattori di rischio per lo sviluppo di ipoglicemia nei pazienti anziani con ipoglicemia nei pazienti anziani con
diabete di tipo 2diabete di tipo 2
Età avanzataEtà avanzata PoliterapiaPoliterapia Sovradosaggio di sulfaniluree o insulinaSovradosaggio di sulfaniluree o insulina Alimentazione scarsa o digiunoAlimentazione scarsa o digiuno Malattie intercorrentiMalattie intercorrenti Malattie croniche del fegato, rene, Malattie croniche del fegato, rene,
cardiovascolaricardiovascolari Alterazione del sistema di Alterazione del sistema di
controregolazionecontroregolazione Riduzione/assenza dei sintomi di allarme Riduzione/assenza dei sintomi di allarme
all’ipoglicemiaall’ipoglicemia
Terapia del diabete tipo 2Terapia del diabete tipo 2
MetforminaMetformina
Inibitori DPP-4Inibitori DPP-4(peso normale/sovrappeso)(peso normale/sovrappeso)
Analoghi GLP1Analoghi GLP1(obesità)(obesità)
InsulinaInsulina
basalebasale
Quali sono i vantaggi della terapia Quali sono i vantaggi della terapia di combinazione con le incretine?di combinazione con le incretine?
Migliore controllo glicemicoMigliore controllo glicemico Riduzione ponderale o effetto neutro sul pesoRiduzione ponderale o effetto neutro sul peso Le ipoglicemie sono 3 volte più frequenti con le Le ipoglicemie sono 3 volte più frequenti con le
terapie tradizionaliterapie tradizionali Minori necessità di auto controlli del rischio di Minori necessità di auto controlli del rischio di
ipoglicemia (meno costi)ipoglicemia (meno costi)
Agenti stimolanti la secrezione β-cellulare
SU “Tradizionali”
Stimolazione continua della secrezione insulinica eccessiva secrezione insulinica
Rischio di ipoglicemia
Effetti cardiovascolari avversi
Modesto incremento ponderale
Perdita di massa β-cellulare
Inibitori della DPP-4
Secrezione insulinica al bisogno (al momento del pasto) minore secrezione insulinica
No ipoglicemie
Effetto neutro sul sistema CV
Effetto neutro sul peso corporeo
Preservazione/rigenerazione della massa β-cellulare