Hipersensibilidad Inmediata (tipo 1)

Generalidades

• “Diversas enfermedades humanas están producidas por respuestas exageradas por linfocitos Th2, IgE y mastocitos que responden a antígenos ambientales que en la mayoría de los sujetos no reaccionan en contra de estos alérgenos”.

• αλλος —‘otro’—, y εργíα —‘trabajo’—; la palabra así compuesta tiene el significado de «reacción extraña»

• La hipersensibilidad inmediata ocurre cuando varios IgE son entrecruzados por varios alérgenos generando degranulación de los mastocitos.

• Estas sust. Liberadas generan:• Permeabilidad vascular• Vasodilatación• Inflamación local• Contracción de musculo liso y

bronquial

• Son importantes la participación de las respuestas TH2, síntesis de IgE en respuesta a antígenos ambientales:

• Polen y fármacos • Picadura de insecto• Ácaros, proteínas y químicos

• Hay una fuerte predisposición genética (Atopia) a desarrollar hipersensibilidad inmediata.

• Las citocinas liberadas por los mastocitos y TH2 como:

• IL-4, IL-5, TNF-A, IL-13, IL-6, quimiocinas IL-3 y GM-CSF.

•

• Las 2 características importantes en esta reacción es la reacción vascular y musculo liso y una reacción inflamatoria tardia.

• La localización de los mastocitos es la causa de la preferencia de estas reacciones (mucosas y tej. Conjuntivo)

• La hipersensibilidad inmediata puede producirse por estimulos no inmunitarios.

• Como el ejercicio y el frio que provocan la desgranulacion de los mastocitos.

• Algunos ejemplos de estas hipersensibilidad en clínica (anafilaxia, asma, alergia alimentaria y dermatitis atópica)

• Los anticuerpos IgE (anafilaxia) en situación opuesta a la protección (profilaxis).

• La secuencia de acontecimientos para esta hipersensibilidad:

• 1-expo. al alérgeno • 2-activacion de los TH2 y estimulación

(Linfocito B) del cambio de clase a IgE• 3-union de la IgE al mastocito

(sensibilizándolo)• 3-reexposicion al alérgeno y unión de Ab-

Ag al FCER1 del mastocito (sensibilizado)• 4-liberacion de mediadores.

Síntesis de IgE, Alérgenos, y TH2

• Las personas alérgicas suelen tener mucha IgE e IL-4 y predominio de TH2

• Es importante entender que estos alérgenos no desencadenan la inmunidad innata (macrófagos, IL-12, IL-18)

• Por lo que la activación continua de los TCD4 sin inflamación favorece la vía TH2

• La hipótesis de la higiene: señala que hay mayor prevalencia de alergia en países desarrollados por menor frecuencia de infecciones (TH1)

• Los casos de alergia no inducidos por IgE desencadenados por ejercicio y frio son desencadenadas por la desgranulacion de mastocitos mediada por neurotransmisores y C5a C3a.

• Muchos de los alérgenos tienen baja masa molecular, y solubilidad altas y son proteínas muy glucosiladas.

• Estas características harían que sea mas difícil desnaturalizar y degradar por el HCl y se absorba la molécula casi intacta.

• Además de que muchos alérgenos son enzimas en si como:

• FLA2 de la abeja y la cisteína proteasa del ácaro

• La hipersensibilidad inmediata depende de linfocitos T y los Ag que no son de naturaleza peptidica no la desencadenan (LPS) ya que son presentados por CPA.

• Y la exposición repetida al alérgeno por la la picadura de abeja no produce nada la 1ra vez y la 2da ya genera problemas.

• IgE en suero (0.05mg/ml) -1000mg/ml (atópicos) y 2 dias de semivida.

• Además de que los linfocitos TH2 ayudan en la patogenia de la hipersensibilidad que son atraídos por quimiocinas (CXCR4 y CCR8---y eotaxina)

• Los IgE (especifica de un alérgeno) se unen al FCER1 del mastocito (Kd= 1x10 -10) y basófilos y eosinófilos, monocitos y langerhans.

• Es importante saber que este FCER1 contiene ITAM.

• La IgE incrementa la expresión del FCER1 en los mastocitos amplificando la señalización.

• También hay otro receptor para IgE que es el FCER2 (CD23) de baja afinidad sin función.

• Es una lectina de tipo C y hay 2 formas CD23a (constitutiva-linfocitos B) y CD23b (se induce por IL-4 en linfocitos T y otros).

• Son importantes los mastocitos, basófilos y eosinófilos en las HS tipo 1, ambas contienen gránulos, y sintetizan citocinas y mediadores lipidicos.

• Los mastocitos se ubican en mucosas y tej. Conjuntivo (piel) y sobre todo cerca de vasos, nervios y ganglios.

• El fenotipo de los mastocitos puede variar dependiendo del estimulo (ej de mucosas a conjuntivo por c-kit).

Característica Mastocito de tejido conjuntivo

Mastocito de mucosas

Localización  Piel y mucosa intestinal Alveolos y mucosa intestinal

Dependencia de linfocitos T para el desarrollo del fenotipo

No  Si dependen

Contenido de los gránulos

Sobre todo heparina y mucha histamina

Triptasa, quimasa, carboxipeptidasa, catepsina G y proteasa neutra 

Mucho condroitin sulfato y poca histamina

Triptasa y ausencia de  otras proteasas

• Los basófilos no se encuentran en los tejidos, expresan FCER1 y sintetizan los mismos mediadores.

• Activación de mastocitos por la IgE:

• Los mastocitos se activan por entrecruzamiento de los FCER1 por la unión de varias IgE especificas de un alérgeno en particular.

• Liberando los gránulos, citocinas y leucotrienos.

• Al entrecruzar los FCER1 se fosforilan ITAMS por las tirosinsinasas y activan cascadas de señales:

• LYN-asociada a cadena B-FCER1 y fosforila ITAMS y se les une SyK---cadena gamma

• Activando varias enzimas y proteínas adaptadoras como LAT.

• LAT fosforila a FLC-G y esta:

DAG---PKC (fosforilaciones)– PIP2

IP3-------Ca2+ (contracción)

FYN

Gab-2 PI-3cinasa------PKC

Luego de la contracción, viene la fusión de los gránulos a la membrana mediada por SNARE.

• En condiciones normales, las SNARE estar inhibidas por mols. Como RAB3 y otras fosfatasas.

• El CA2+ y PKC junto con las sinaptotagminas favorecen a las SNARE.

• Además de que se activan el NFAT, AP-1 y FN-KB. Favoreciendo síntesis de citocinas

Mediadores lipidicos

• La desgranulación del mastocito es regulada por ITIM en el receptor FCGR2B, siendo fosforilada por LyN.

• Reclutando a la fosfatasa SHIP (inositol 5 fosfatasa con dom. SH2).

• Los mastocitos también expresan FCGR y pueden ser activados por IgG y también por neurotransmisores (VIP, sustancia P)

Mediadores de los mastocitos• 1-Aminas vasoactivas: • El mas importante la histamina, serotonina• las acciones de histamina son de corta

duración.• La histamina activa vías como AMPC, IP3,

Ca2+.• Genera mayor permeabilidad en endotelio

y fuga, y liberación de ON, PGI2 (vasodilatación)

ACCIONES de IL-4

• Producir IgE e IgG4 y la respuesta TH2 suprime la TH1 Y TH17

• IL-4 y 13 obligan a los macrófagos a sintetizar colágeno y aumentar sus receptores de manosa

• La TH2 es antiparasitaria y de hipersensibilidad tipo 1 (HSI)

INTERLEUCINA 5

• Su principal acción es activar al eosinófilo y estimular su crecimiento

• También produce el cambio de isotipo a IgA y proliferación de linfocitos B

• Es sintetizada por TH2 y mastocitos

• INTERLEUCINA 13

• Esta el IL-13Ra2 “receptor señuelo” • 1-estimula a fibroblasto y macrófago a

sintetizar colágeno produciendo fibrosis

• 2-estimula la producción de moco

• 3-induce el cambio de isotipo a IgE e induce expresión de mols. de adhesión

Proteínas de los Gránulos

• Triptasa (única de mastocitos) y Quimasa son las mas abundantes de los gránulos

• Triptasa—degrada a fibrinógeno y activa a la colagenasa.

• Quimasa---estimula secreción de moco, degrada la MB y Angiotensina 1—Angiotensina 2.

• También la PGD2 que causa vasodilación y broncoconstricción y es quimiotáctica de PMN.

• LTC4 LT4 LTE4 causan broncoconstricción, son mas potentes que histamina y se les denomina

• “sustancias de acción lenta de la anafilaxia”

• Se usan Zileuton (inhibe a LOX-5) y Montelukast (inhibe al CysLT1) en asma

• Otro mediador importante el PAF es broncoconstrictor, vasoconstrictor y quimiotáctico.

• deriva de la lisogliceril éter fosforilcolina

• Es degradado por PAF hidrolasa

• Los eosinófilos contienen a la proteína básica principal y proteína catiónica

• Los eosinofilos requieren de IL-3, GM-CSF e Il-5 y se encuentran sobre todo en mucosas

• También liberan LTC4, PAF y tienen receptores para IgA IgG (pero no se activan) e IgE.

• Contienen la peroxidasa que forma acido hipocloroso e hipobromoso.

Reacción Hipersensibilidad Inmediata

• 1-Reaccion inmediata: • Consiste en la s modificaciones que se

originan al inyectar un alérgeno vía ID, el lugar de la inyección se enrojece, y se produce tumefacción (habón) dentro de 15-20 min

• Desaparece en una hora y es mediada por mastocitos e IgE.

• Reacción de fase tardía: • Producida por la extravasación de

linfocitos TH2, PMN, eosinófilos, mediada por quimiocinas (CCL11, 24 y 26)

• Además de la liberación de TNF-A y mols. de adhesión. (ICAM-1, selectina E).

• Es importante dicha reacción en el asma

Reacciones de hipersensibilidad tipo 2 mediada por anticuerpos

y CAM

Generalidades

• Las causas de hipersensibilidad pueden ser por:

• 1-Autoinmunidad: falla de la autotolerancia produce reacciones autoinmunes.

• :2-Reaciones frente a microorganismos: se producen si la reacción es excesiva o los antígenos son persistentes.

•

• Se pueden producir inmunocomplejos o producir granulomas como en Tb.

• 3-Reacciones frente a antígenos ambientales.

• En estas enfermedades los mecanismos efectores son los mismos que eliminen cualquier patógeno, el problema es la respuesta se produce y mantiene inadecuadamente

• Por ello estas enfermedades tienden a ser crónicas.

Tipo de Hipersensibilidad Mecanismo inmunitario

Mecanismo de lesión hística

Hipersensibilidad Tipo 1-inmediata

IgE ,TH2 Por la desgranulación de mastocitos

Hipersensibilidad Tipo 2 IgM e IgG contra antígenos propios

Por opsonización y  CCCA y por complemento

Hipersensibilidad Tipo 3 Inmunocomplejos Reclutamiento de leucocitos por inmunocomplejos circulantes

Hipersensibilidad Tipo 4-retardada

Mediados por linfocitos T CD4  (TH1) y LTC CD8 

Activación de macrófagos y muerte de células diana.

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo 2

• Esta producida por autoanticuerpos que opsonizan a dianas propias y estas son lesionadas por fagocitos.

• Además de que los AB pueden activar al complemento que opsoniza lesiona.

• También por anticuerpos estimulantes de receptores o inhibidores produciendo alteración.

• En la mayoría de los casos son autoanticuerpos o anticuerpos que atacan a un microbio parecido a nuestras células.

• A ello se le denomina reacción cruzada

• Si se activa al complemento este producirá C3B, anafilatoxinas y CAM e inevitablemente el daño.

• Las células serán destruidas por fagocitos con FCR y CR1….

Anemia hemolítica autoinmune Anticuerpos contra proteínas del eritrocito

Púrpura trombocitopénica autoinmune Anticuerpos contra proteínas de plaquetas  GP2B/3ª (integrina)

Pénfigo Vulgar Anticuerpos contra desmogleina 1 y 3

SX de Goodpasture Anticuerpos contra colagena tipo 4

Fiebre Reumática Anticuerpos  contra miosina y Laminina cardiaca  (reacción cruzada contra proteína M del estreptococo)

Miastenia Gravis  anticuerpos contra Achr

Enfermedad de Graves Anticuerpos contra TSHR

Anemia Perniciosa Anticuerpos contra FIG.

Enfermedad de Graves-Basedow

• Es la forma mas común de hipertiroidismo fue descrita por Graves que “describía una enfermedad con palpitaciones prolongadas y aumento de la tiroides en mujeres”

Se caracteriza por:

1-hipertiroidismo 2-oftalmopatía con exoftalmos 3-Dermopatía (mixedema pretibial)

• La incidencia máxima es a los 20-40 años y en mujeres 10:1

• Esta enfermedad esta asociada a polimorfismos de CTLA4 y PTPN22 y el HLA-DR3

• Y se caracteriza por la sobreestimulación de la glándula por autoanticuerpos provocando los signos del hipertiroideo.

• Hay 3 tipos de Igs:• 1-Inmunoglobulina estimulante de

tiroides: es IgG que “imita a TSH liberando T3 y T4.

• 2-Inmunoglobulina Estimulantes del crecimiento tiroideo: favorecen la hipertrofia de la tiroides (bocio)

• 3-Inmunoglobulinas Inhibidoras del TSHR: Impiden la unión del TSH dando hipotiroidismo transitorio.

Signos y síntomas

• Hay intolerancia al calor, taquicardia, palpitaciones y cardiomegalia

• Arritmias e IC y exoftalmos además de diarrea y malabsorción

• Adelgazamiento, temblor fino e insomnio• Fracturas y osteoporosis y cabello fino• Mayor apetito , nerviosismo y fatiga

• Suele haber manifestaciones de hipertiroidismo y la triada de Graves

• Tienen mayor riesgo de padecer otras enfermedades autoinmunes

• Hay poca TSH y alta T3 y T4 y la gammagrafía muestra captación difusa.

• El Tx es Yodo radiactivo y Antitiroideos+ B-bloqueador

Pénfigo Vulgar

• El pénfigo vulgar es la forma clínica más común de pénfigo y representa un 85% del total.

• Caracterizada por la aparición de ampollas, que se originan por acantolisis  y úlceras  localizadas en piel y mucosas. 

• Destrucción de los desmosomas por autoanticuerpos IgG antidesmogleína 1 y 3.

• Pueden ser mortales, entre los 40-60 años y afecta por igual.

• En la acantólisis, las células acantolíticas se redondean

• Se toman cuidados tópicos de las lesiones mediante fomentos con sustancias astringentes. Se efectúa el manejo de los pacientes con lesiones extensas como si fuesen quemados, vigilando las sobreinfecciones.

Síndrome de Goodpasture

• Este síndrome fue reconocido por primera vez por Goodpasture en 1919 en un paciente de 18años de edad que padeció de forma aguda hemoptisis y hematuria, poco después de recobrarse de una gripe.

• Es producida por Autoanticuerpos contra dom. A-3 de la colágena tipo 4 de la MB.

• Se desconoce el desencadenante que activa a los AB se dice que los Ag están ocultos dentro de la colágena y se liberan por una infección viral, exposición a hidrocarburos, tabaco y administración de Penicilamina.

• Produciendo glomerulonefritis y neumonitis intersticial hemorrágica y esta asociado al HLA. Y mas en hombres

• Se produce tos, hemoptisis, signos de consolidación, y manifestaciones de glomerulonefritis.

• Disnea, fatiga y debilidad y el Tx consiste en inmunosupresores y plasmaféresis.

• hematuria, disuria y en Inmunofluorescencia el deposito lineal de AB sobre la MB

Anemia Perniciosa

• Su mayor incidencia es producida después de los 60 años.

• es importante tener en cuenta las acciones que tiene el FIF liberado por las parietales para atrapar Cobalamina (B-12).

• Y las 2 reacciones en que B-12 participa

• 1-seria la conversión de Metilmalonil CoA a Succinil CoA por la metilmalonil CoA mutasa (adenosilcobalamina).

• La interrupción puede genera aumento de metilmalonato en plasma , afectando lípidos neuronales lo que genera degradación de mielina.

• 2-en conversión de Homocisteína en Metionina y la síntesis de FH4 y de dTMP

• Y se producen anticuerpos • tipo 1 que bloquean unión de B-12 a FIG y

tipo 2 que impiden la unión del complejo al receptor ileal

• tipo 3 contra la bomba de protones (sub. A y B)

• Y estos son secundarios a la respuesta autorreactiva de linfocitos T CD4 a la mucosa.

• Se caracteriza por una gastritis Atrófica Crónica y perdida de parietales, y cambios megaloblásticos en las cels. de la mucosa.

• El Dx se basa en anemia megaloblástica, leucopenia, B-12 sérica baja y aumento de Homocisteína y Ac. Metilmalónico en suero

• Tx- administración de B-12 Vía parenteral

Miastenia Gravis

• La miastenia Gravis es una enfermedad de la unión neuromuscular mediada por anticuerpos.

• Tiene una prevalencia de 30 por cada 100 000 personas, cuando comienza antes de los 40---afecta mas a mujeres.

• En el 65% de los pacientes se encuentra hiperplasia del timo y en 15% timoma.

• Se encuentra una disminución del número de Achr.

En la mayoría de los casos hay autoanticuerpos contra Achr que producen su perdida en la unión neuromuscular:

• 1-se lesiona por el complemento y daña la membrana postsináptica.

• 2-inhibir la unión de Ach• 3-incrementar la internalización y

degradación de los receptores.

• La conducción nerviosa es normal y la función sensitiva y autónoma es normal.

• Esta muy implicada la anomalías tímicas y la mayoría mejora tras la timectomía.

• La característica principal de la miastenia gravis es una debilidad muscular que aumenta durante los períodos de actividad y disminuye después de períodos de descanso. Ciertos músculos, tales como los que controlan el movimiento de los ojos y los párpados, la expresión facial, la masticación, el habla y la deglución (tragar) a menudo se ven afectados.

• Lo mas característico es la diplopía y la Ptosis.

• Prueba farmacológica: Principalmente se utiliza la Prueba con bromuro de edrofonio (prueba de Tensilon) endovenoso la cual tiene una sensibilidad del 80 a 95% presentando mejoría inmediata sobre todo ante su facies característica. La dosis inicial es de 1 mg, seguida de 2,3 y 5 mg, en intervalos de 3 a 5 minutos.

Fiebre Reumática

• “Síndrome que produce daño a al miocardio, tejido de conducción, endocardio articulaciones y SNC”

• 1-pyogenes aislado mediante exudado faríngeo en pacientes con amigdalitis que precede a la FR.

• 2-el TX con penicilina previene los brotes de FR.

Epidemiologia

• Se presentan la FR entre los 5-15 años, sin predilección por algún sexo.(3%)

• Suele ocurrir en países subdesarrollados (Latinoamérica, India, África subsahariana)

• El nivel socioeconómico es un factor importante.(hacinamiento)

Mecanismo Inmunológico

• La predisposición por HLA-DR2 y HLA-DR4

• Se debe a mimetismo molecular (las bacterias contienen antígenos similares a los antígenos y proteínas propias (miosina, gangliosidos) por lo que linfocitos T autorreactivos reaccionan cruzadamente contra los antígenos propios)

Patogenia

• 1-La proteína M1 es expuesta y se expone al monocito

• 2-el monocito (CPA)entra a la circulación presenta al Linfocito B y este produce Antiestrptolisinas. (ASLO)

• 3-el monocito macrófago en los tejidos y presenta al linfocito T.

• Los linfocitos T liberan IL-1, TNF-A,TGF-B IL-13,IL-12 e inmunidad celular TH1 generando miocarditis y valvulitis.

• Los macrófagos se acumulan y se vuelven Cels. de Anitshkow

• El acumulo de cels inflamatorias genera los nódulos de Ashoff.

• El choque del flujo sobre la pared posterior del A. Izq. Genera la Placa de MacCallum

Células de Anitshkow

tienen escaso citoplasma, el núcleo es elongado con cromatina central dispuesta a manera de oruga.

Signos y síntomas

• Suele cursas con: fiebre, dolor abdominal, artralgias y epistaxis.

• 1-carditis -poliartritis migratoria –corea       -nódulo subcutáneo de Meynet -eritema marginado.

• Miocarditis, pericarditis y endocarditis.

Dx y Tx

• El Dx se basa en los criterios de Jones y se apoya en la VSG, PCR y leucocitosis.

• 2-ASLO se observa con>500 U Todd. además de antihialuronidasa y antiDNAsa B y -cultivo del exudado faríngeo

• Tx consiste en penicilina procainica, eritromicina, aspirina y prednisona.

Púrpura Trombocitopénica Inmunitaria

• Se debe a la aparición de anticuerpos contra plaquetas, puede ser púrpura primaria o secundaria.

• Las secundarias surgen por virus, neoplasias de linfocitos B

• Los autoanticuerpos IgG contra GP2b/3ª y 1b-9 de la membrana plaquetaria.

• Los anticuerpos opsonizan a las plaquetas y son diana de los fagocitos.

• Suele dar a los 40 años y mujeres 3:1, se caracteriza por:

• -petequias, equimosis y signos de sangrado (epistaxis, gingivorragia, hematuria).

• -megatrombocitos en la sangre y signos de sangrado fácil.

• El Tx consiste en glucocorticoides y esplenectomía.

• Bibliografía:

• 1-Abbas; Inmunología Celular y molecular, Ed. Elsevier , sexta edición 2008.

• 2- Kumar, Abbas, Fausto; Robbins y Cotran; Patología Estructural y Funcional, Editorial Elsevier, octava edición, 2011.