Immunomodulatory functions of type I interferons

José M. González-Navajas, Jongdae Lee, Michael David and Eyal Raz

Inmunoquímica

D.C. Edith Oregón

Q. F. B. Karina Sánchez Reyes Septiembre de 2012

Introducción

En 1957 en un estudio de interferencia por el virus de influenza inactivado por calor, Isaacs y Lindenmann identificaron un factor responsable de este fenómeno y lo denominaron Interferón (IFN)

Propiedades antivirales e inmunomoduladorasFamilia del Interferón

IFN- I IFN-II IFN-III

16 miembros12 IFN-α

IFNβ, IFNε, IFNκ and IFNω

IFN-γAntiviral

IFN-λIFN-λ1 (IL-29)

IFN-λ2 (IL-28A)IFN-λ3(IL-28B)

Producción de IFN tipo I y señalización

La vía de señalización que dirige hacia la inducción de IFN tipo I depende del estímulo y tipo de célula respondedora

Confluyen en moléculas de señalización, TRAF3, IRF3 y IRF7. Dimerizados IRF3 y IRF7 se traslocan al núcleo uniéndose a NK-κB en los

promotores IFNA e IFNB También es inducido como respuesta a productos bacterianos a través de

TLRs

Vías de señalización activadas por IFN tipo I

Factor 3 gen estimulador de IFN

Elementos de respuesta estimulados por IFN

Sitio activado de IFN-γ

Elementos de unión a STAT-3

STAT1 y STAT3 efectos opuestos

STAT1 activa varios genes apoptóticos e inflamatorios

Media respuesta pro-inflamatoria, reclutando células, mejorando el procesamiento y presentación de Ag vía MHC I y MHC II

STAT3 Inhibe apoptosis y promueve la proliferación induciendo a genes de la familia BCL

Mediador clave en la señalización de IL-10 IL-6 puede activar STAT3 pero no resulta en una

respuesta anti-inflamatoria, probablemente la participación de SOCS

Modulando respuestas inmunes por IFN tipo I

IFN tipo I y supresión de inflamación intestinal

Microbiota intestinal modula respuestas inflamatorias locales y sistémicas a través de TLRs

El uso de agonistas de TLR9 reduce la severidad de daño colonico e inflamación en modelos experimentales induciendo IFN-1. Mismo efecto para TLR3 en un modelo de colitis experimental en ratones

Regulación de la respuesta inmune adaptativa por IFN tipo I

IFN tipo I inducen la capacidad reguladora de las células T. Agonistas de TLR9 en DCs de la lamina propia del Intestino delgado regulan la función de las Treg y células T efectoras

Induce una fosforilación de STAT4 no sostenida que dirige al desarrollo de TH1. Sinergia con IL-18 e IL-21

Asociado con la supresión de TH2 (suprimiendo la expresión del gen GATA-3) y las respuesta efectora de TH17

Asociado con la actividad supresora mejorada de las Treg.

La señalización de IFN-I es importante para el mantenimiento de la expresión de FOXP3 in vivo

IFN tipo I y activación del inflamosoma

La señalización de IL-1R1 regula la producción de IFN tipo I

Receptor necesario para la activación dependiente de TLR9

Cambios en el perfil de ubiquitinización de TRAF3 determina son producidas citocinas pro-inflamatorias o IFN tipo I

IL-1R1 regula positivamente la producción de IFN tipo I inducido por la vía TLR

IFN tipo I e infecciones bacterianas

Inducción de IFN tipo I en respuesta a bacterias via TLR con funciones inmunes benéficas L. monocytogenes y detrimentales shock séptico

Microorganismos inducen IFN para inducir apoptosis en linfocitos limitando la respuesta inmune adaptativa

IFN tipo I inhibe la producción de IL17A e IL17F necesarias para la eliminación de bacterias por neutrófilos

IFN tipo I tiene un amplio rango de efectos inmunomoduladores en respuesta a infecciones bacterianas, no solo tiene efectos antivirales

IFN tipo I y enfermedades humanas

Conclusiones

Respuesta antiviral Funciones en infecciones bacterianas y en

desordenes inflamatorios Mecanismos a través de los cuales ejerce una

función inmunomoduladoras en algunas patologías aún se desconocen

Regulación de la familia STAT en diferentes órganos y tejidos bajo diferentes condiciones fisiológicas e inflamatorias

Tratamientos con IFN tipo I o bien anticuerpos específicos contra IFN tipo I