ANTIBIOTICOS

β- LACTAMICOS

“PENICILINAS”

HISTORIA En 1928 mientras estudiaba una variante de

estafilococos en un laboratorio de Londres Alexandre Fleming observo que un hongo del genero Penicillium que contaminaba uno de sus cultivos producía lisis de las bacterias que estaban junto a el.

Fleming le dio el nombre de Penicilina a la sustancia antibacteriana.

10 años después, la penicilina fue obtenido como compuesto terapéutico sistémico en una investigación concertada por la universidad de Oxford encabezada por Florey, Chain y Abraham.

Florey Abraham

En mayo de 1940 ya se tenia el material en bruto, y este produjo efectos terapéuticos impresionante cuando se administro por vía parenteral a ratones con infecciones estreptocócicas experimentales.

En 1941 se había acumulado la penicilina suficiente para realizar estudios terapéuticos en varios pacientes graves con infecciones estafilocócicas y estreptocócicas resistente a los demás tratamientos. Pero la penicilina amorfa “en bruto”, tenia una pureza del 10% y se necesitaban 100 L del caldo en que el hongo había proliferado para obtener suficiente ATB para tratar a un paciente durante 24h.

En realidad el grupo Oxford utilizaba los orinales para obtener cultivos en que proliferaba P. notatum. El caso Nº 1 fue el de un policía que sufría una infección grave estafilococos y estreptococos. El sujeto recibió penicilina recuperada de la orina de otros pacientes a quienes se había administrado. Un profesor de Oxford, cierto sentido del humor señalo que la penicilina era una sustancia extraordinaria que proliferaba en los orinales y silletas, y que se purificaba por toda la fuerza policiaca de Oxford.

En EEUU pronto se inicio un programa de investigación. En 1942, se pudo contar con 122 millones de U de penicilina y los primeros estudios en el ser humano se realizaron en la universidad Yale y clínica Mayo con resultados extraordinarios.

En la 1943, 200 pacientes la habían recibido. Los resultados fueron tan impresionante que el jefe de salud del ejercito militar de EEUU decidió ensayarla en el hospital militar.

El método de fermentación profunda, para la biosíntesis de la penicilina constituyo un adelanto importantísimo en su producción a gran escala.

La producción en 1 mes era de unos cientos de millones de U de penicilina. En 1950 la producción aumentó a 200 trillones. Mientas que 100.000 U de la 1era penicilina tenia entonces un precio de varios dólares, la misma dosis hoy cuesta apenas unos centavos de dólar.

PROPIEDADES QUÍMICAS

La estructura básica de la penicilinas consiste en un anillo β-lactámico (B), asociado a otro tiazolidinico (A) de 5 componentes, lo que da origen al núcleo responsable de su actividad biológica, el acido 6-aminopenicilanico; a el se asocia una cadena lateral (R) cuya variedad determina muchas de las características antibacterianas y farmacocinéticas de las diversas penicilinas.

Amidasa

2

Cadena lateral

Acido 6-aminopenicilinico

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS Β- LACTÁMICOS

1. Alteraciones en el transporte • Perdida de porinas Ompc

• Presencia de una bomba de egreso

2. Modificación del sitio de union PBP

• Producción de PBP con una afinidad por los

β-lactámicos

3. Inactivación enzimática del ATB

• Producción de β-lactamasas del tipo: A,B,C,D

Se da por

Se da por

Se da por

CLASIFICACIÓN1)Penicilinas naturales

Penicilina G

Penicilina V

2)Penicilinas semisinteticas (resistente a penicilinasas)

Meticilina

Oxacilina

Nafcilina

Cloxacilina

Dicloxacilina

Cristalina

Benzatínica

Procaínica

3) Aminopenicilinas

Ampicilina

Amoxicilina

4) Penicilinas contra pseudomonas

Carboxipenicilinas

Ureidopenicilinas

Carbenicilina

Ticarcilina

Mezlocilina

Azlocilina

Piperacilina

Indanilcarbenicilina

5) Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas:

ampicilina-sulbactam

amoxicilina-ácido clavulánico

amoxicilina-sulbactam

ticarcilina-ácido clavulánico

piperacilina-tozabactam

FARMACOCINETICAPenicilinas G y V Absorción . Administración oral de la

penicilina G tiene una pobre absorción por el tubo

digestivo, apenas 1/3 de la dosis administrada se absorbe. El jugo gástrico a pH de 2 destruye rápidamente al antibiótico. La elevación del pH gástrico que se observa en las edades extremas de la vida (recién nacidos y ancianos mayores de 65 años) explica una mayor absorción oral en estos grupos de edades

La absorción, se produce principalmente en el duodeno, es rápida en 30 a 60 minutos alcanza las concentraciones máximas en sangre.

. La concentración sanguínea en un adulto después de ingerir una dosis de 250 mg de penicilina G es de 0.3 µg/ml.

La dosis oral de penicilina G debe ser 4 ó 5 veces mayor que la intramuscular, para obtener concentraciones sanguíneas terapéuticas. La ingestión de alimentos disminuye aún más la absorción del fármaco por lo q se aconseja proporcionar la penicilina G oral 30min. antes de un alimento o 2h. después.

La vía oral debe utilizarse solo en las infecciones en las que la experiencia clínica ha corroborado su eficacia.

Administración oral de la penicilina V

La penicilina V posee la ventaja sobre la G de que es relativamente estable frente a la acidez gástrica, por lo que se absorbe en el tubo digestivo. Esta forma del antibiótico después que escapa al medio ácido del estómago se solubiliza en el líquido duodenal y es absorbida bastante bien, aunque incompletamente, en la porción alta del intestino delgado; con dosis similares se alcanzan concentraciones plasmáticas 4 ó 5 veces mayores que de penicilina G. La concentración sanguínea en un adulto después de ingerir una dosis de 500 mg de penicilina V es de 3 µg/ml.

Administración parenteral de la penicilina G

Después de la administración IM, en 15-30 min se alcanzan cifras

máximas en plasma; tal cantidad disminuye pronto por que la

semivida de este medicamento es de unos 30 min.

Se han estudiado medios para prolongar la vida del ATB en el

organismo y con ello aminorar la frecuencia de inyecciones. El

probenecid bloquea la secreción tubular de la penicilina que ocurre

en los riñones y rara vez se utiliza con ese fin.

La penicilina G procainica y la benzatinica son las mas usadas por

su acción prolongada en el organismo debido a su liberación lenta.

La suspensión de penicilina G procaínica es un preparado acuoso de sal cristalina que tiene 0,4 de solubilidad en agua. Una dosis de 300.000 U contiene 120mg de procaína que es un anestésico y por ello la inyección no es dolorosa. Esta dosis alcanza una concentración en el plasma 0.9 µg/ml en 1-3h ; 24h después disminuye a 0.1 µg/ml y a las 48h llega a 0.03 µg/ml. Una dosis mayor (600.000 U) produce cifras mas altas que persisten incluso hasta 5 días.

La suspensión de penicilina G bezatinica es un preparado acuoso de la sal obtenida por combinación de 1mol de una base de amonio y 2 mol de penicilina G para generar dipenicilina G N,N`-dibenziletilenediamida. Posee una solubilidad en agua del 0.02%. También tiene un efecto anestésico local al igual penicilina G procaínica.

Se absorbe con gran lentitud por ello la duración promedio de actividad antimicrobiana en plasma es de unos 26 días. Ej. en un adulto 1.2 millones de U por IM produce una concentración plasmática de 0.09 µg/ml en el primer día

0,02 µg/ml el dia14;

0,002 µg/ml el día 31.

Distribución de la penicilina G Se distribuye por todo el cuerpo pero con diferencias en

concentraciones alcanzadas en diversos líquidos y tejidos.

Su Vol. de distribución es de 0.35 L/Kg de peso.

El 60% de penicilina G en plasma se liga de manera

reversible a la albumina y aparecen cantidades importantes

en el hígado, bilis, riñones, semen, liquido sinovial, linfa e

intestinos.

L.C.R.- el ATB penetra las meninges con facilidad cuando

hay inflamación aguda de dichas membranas llegando a

alcanzar concentraciones del 5%

de la cifra en plasma.

La penicilina y otros ácidos orgánicos se excretan con

rapidez desde el LCR a la sangre por trasporte activo. El

Provenecid inhibe de forma competitiva al transporte

logrando Incrementar la concentración del ATB en dicho

liquido .

En la uremia se acumulan otros ácidos en el LCR y

establece competencia con la penicilina en cuanto a su

secreción .

Puede alcanzar concentraciones toxica en el encéfalo

produciendo intoxicaciones.

Excrecion- Del 60-90% se excreta por los riñones mediante

la orina.- Una fracción pequeña se excreta por bilis y

otras vías. El resto se metaboliza en acido peniciloico.

- La semivida de eliminación de la penicilina G es de 30 min en adultos normales.

- El 10% se elimina por filtración glomerular y el 90% por secreción tubular. En el varón la secreción tubular de la penicilina es de 3millones de U/h (1.8g). En el neonato y lactante son mucho menores. La semivida del ATB en menores una semana de edad es de 3h; a los 14 días de edad es de 1.4h. Después de la plena función renal en niños de corta edad la excreción renal es mas rápida que en el adulto.

- la anuria incrementa la semivida de la penicilina G de 0.5-10h.

- La de la función renal, 7-10% del ATB puede ser inactivado cada hora por el hígado.

- Si coexisten insuficiencia renal y hepática, la semivida del ATB se prolongara aun mas toda vía.

Penicilinas de bajo espectro Efectivas frente a cocos

penicilina G benzatinica Gram + ,treponema pallidum,

penicilina G procaina Neisseria y anaerobios,

penicilina V ineficaz con todas las cepas de

S.aureus

Casi todos los estreptococos (pero no los enterococos) son

muy sensibles a ella. Hoy existe resistencia en estreptococos

viridans, neumococos y estafilococos epidermidis.

La especie Leptospira y Corynebacterium difteriae son

moderadamente sensibles.

La especie Borrelia burgdorferi es muy sensible.

Ninguna penicilina muestra eficacia contra amibas,

plasmodios, ricketsias, hongos o virus.

ESPECTROANTIBACTERIANO

Aplicaciones terapeuticas

Infecciones por neumococos: Neumonia neumococica.- se trata con penicilina G

procainica por via parenteral. Tambien se puede tratar con penicilina V via oral C/ 6 h durante 7-10 dias.pero no se recomienda como metodo inicial sistemico por la presencia de resistencia.

Meningitis neumococica.- se trata con 20-24 millones de U/dia de penicilina G por goteo IV cada 2-3h durante 14 dias. Esto se realiza siempre y cuando no haya resistencia a la penicilina G.

TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS Las Penicilinas son empleadas con gran frecuencia

por su eficacia terapéutica y escasa toxicidad. Dentro de las acciones indeseables, se cuentan las

reacciones de hipersensibilidad que son los efectos adversos más comunes, éstos pueden producir fiebre, asma, púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia y vasculitis, las más frecuentes son las cutáneas (urticarias). En ocasiones puede haber shock anafiláctico, muchas veces mortal.

Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir con cualquier dosis de penicilinas, la presencia de alergia a una expone al paciente a mayor riesgo si recibe otra.

La penicilina G administrada en dosis elevadas por vía intratecal o endovenosa puede producir como toxicidad directa efectos irritativos sobre el sistema nervioso central al alcanzar concentraciones elevadas en el líquido cefalorraquídeo, pueden presentarse convulsiones, hiperreflexia y coma. La penicilina G potásica al administrarse en dosis elevada y por vía intravenosa puede ocasionar hiperpotasemia fundamentalmente en pacientes con insuficiencia renal. La penicilina G sódica puede descompensar a un paciente con insuficiencia cardíaca.

Interacciones medicamentosas La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con

otros antibióticos como el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad. Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. También interfiere con la absorción del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes.

No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente ácido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.