EVALUACIONES GENÓMICAS

Luis Varona

Genética Cuantitativa y Mejora Animal

Universidad de Zaragoza

MEJORA GENÉTICA

SELECCIÓN

Elección de reproductores

CRUZAMIENTO

ComplementariedadHeterósis

( )L

aariR aσ××

=ˆ,

SELECCIÓN

Evaluación de reproductores (ai)

1. Selección individual

2. Índice de selección

3. Mejor predictor lineal insesgado (BLUP)

4. Selección asistida por genes y marcadores

5. Selección genómica

SELECCIÓN INDIVIDUAL

1y

2y

3y

)(ˆ1

2

1 µ−= yha

)(ˆ2

2

2 µ−= yha

)(ˆ3

2

3 µ−= yha

ÍNDICE DE SELECCIÓN

1. Información individual

2. Datos procedentes de parientes (matriz de parentesco)

3. Datos procedentes de caracteres correlacionados (multicáracter)

4. Predicción para genotipo agregado (H) de varios caracteres

MEJOR PREDICTOR LINEAL INSESGADO (BLUP)

1. Información individual

2. Datos procedentes de parientes (matriz de parentesco)

3. Datos procedentes de caracteres correlacionados (multicáracter)

4. Predicción para genotipo agregado (H) de varios caracteres

5. Corrige por efectos ambientales

BLUP UNIVARIANTE

1y

2y

3y

b

b

1a

2a

3a

1e

2e

3e

b

= + +

=

=

+

+

+

+

Parentesco

BLUP UNIVARIANTE

eZaXby ++=

=

+−

yZ

yX

a

b

AZZXZ

ZXXX

'

'

1ˆ

ˆ

''

''

α

2

2

a

e

σ

σα =

BLUP MULTICARACTER

12

11

y

y

22

21

y

y

32

31

y

y

2

1

b

b

2

1

b

b

12

11

a

a

22

21

a

a

32

31

a

a

12

11

e

e

22

21

e

e

22

21

e

e

2

1

b

b

= + +

=

=

+

+

+

+

rg

rg

rg

re

re

re

Parentesco

BLUP MULTICARACTER

1221111ˆˆˆ awawH +=

2222112ˆˆˆ awawH +=

3223113ˆˆˆ awawH +=

PONDERACIÓN

ECONÓMICA

MODELOS DE EVALUACIÓN GENÉTICA

1. Modelo Animal

2. Modelo Animal con medidas repetidas

3. Modelo Animal con efectos maternos

4. Modelo Umbral

5. Modelo Test-Day

6. Curvas de crecimiento, datos longitudinales

Etc, etc, etc.

POLIMORFISMO: VALORES GENOTÍPICOS

AA Aa aa

+g -g0

Polimorfismo Causal

Polimorfismo en Desequilibrio de Ligamiento con la mutación causal

SELECCIÓN ASISTIDA POR GENES Y MARCADORES

1y

2y

3y

b

b

1a

2a

3a

1e

2e

3e

b

= + +

=

=

+

+

+

+

g

g

+

+

-

0

AA

Aa

aa

SELECCIÓN ASISTIDA POR GENES Y MARCADORES

1y

2y

3y

b

b

1a

2a

3a

1e

2e

3e

b

= + +

=

=

+

+

+

+

ag

ag

+

+

-

0

AA

bb

Aa

BB

aa

Bb

- bg

+ bg

+ 0

SELECCIÓN ASISTIDA POR GENES Y MARCADORES

Caracteres difíciles de medirResistencia a enfermedades

Caracteres con baja heredabilidadReproductivos

Caracteres expresados en un solo sexoProducción Leche

Medibles en la madurez del individuoLongevidad, reproductivos

Medibles después del sacrificioCalidad de carne

SELECCIÓN ASISTIDA POR GENES Y MARCADORES

- Exige conocer los genes o los marcadores

- El desequilibrio de ligamiento se rompe por recombinación

- El polimorfismo causal se fija rápidamente- Cada carácter está asociado a genes o

marcadores diferentes- A largo plazo, la respuesta es menor

SNP (Single Nucleotide Polymorphisms)

BovineSNP50 BeadChip. 50K SNP.OvineSNP50 BeadChip. 50K SNP.

PorcineSNP60 BeadChip. 60K SNP.

SELECCIÓN GENÓMICA

1111 )()( egaaGgAAGby iiii

Ng

i

iiii +=−=+= ∑

2222 )()( egaaGgAAGby iiii

Ng

i

iiii +=−=+= ∑

3333 )()( egaaGgAAGby iiii

Ng

i

iiii +=−=+= ∑

SELECCIÓN GENÓMICA

- BLUP genómico- Bayes A- Bayes B- Bayes C- Lasso

BLUP GENÓMICO

1. Todos los marcadores influyen en carácter 2. Todos los marcadores se asume que proceden de una

distribución normal única.

( )2,0~ gN σg

eWgy +=

BAYES A

1.Todos los marcadores influyen en carácter 2.Cada marcador se asume que procede de una

distribución normal particular

( )2,0~igi Ng σ

eWgy +=

BAYES B

1. Un porcentaje prefijado de marcadores incluye en el carácter.

2. Cada marcador se asume que procede de una distribución normal particular

( ) 0)0(,0)1(~ 2 ×=+×= kINkIgigi σ

eWgy +=

BAYES C

1. Un porcentaje no prefijado de marcadores incluye en el carácter.

2. Este porcentaje es estimado.3. Cada marcador se asume que procede de una

distribución normal particular

( ) 0)0(,0)1(~ 2 ×=+×= kINkIgigi σ

eWgy +=

BAYESIAN LASSO

1. Todos o parte de los marcadores influyen en carácter

2. Los marcadores se asume que proceden de una distribución exponencial doble (Laplace)

( )

−=b

x

bgf i exp

2

1

eWgy +=

SELECCIÓN GENÓMICA: MÉTODOS NO PARAMÉTRICOS

111 )( efby ++= G

222 )( efby ++= G

333 )( efby ++= G

POBLACIÓN

GENOTIPADOSFENOTIPADOS

GENOTIPADOSNO FENOTIPADOS

NO GENOTIPADOSFENOTIPADOS NO GENOTIPADOS

NO FENOTIPADOS

MODELO LINEAL MIXTO: BLUP UNIVARIANTE

eZaXby ++=

=

+−

yZ

yX

a

b

AZZXZ

ZXXX

'

'

1ˆ

ˆ

''

''

α

MODELO LINEAL MIXTO: BLUP UNIVARIANTE GENÓMICO

eZaXby ++=

=

+−

yZ

yX

a

b

GZZXZ

ZXXX

'

'

1ˆ

ˆ

''

''

α

22

2

/')(

')(

ag

g

kaar

aar

σσ

σ

GWWV

WWV

Wga

==

=

=

BLUP UNICARACTER

1y

2y

3y

b

b

1a

2a

3a

1e

2e

3e

b

= + +

=

=

+

+

+

+

Parentesco genómico

BLUP UNIVARIANTE GENÓMICO

=

+−

yZ

yX

a

b

HZZXZ

ZXXX

'

'

1ˆ

ˆ

''

''

α

−=

−

−−−−

GAGA

GAAAAAAGAAAH

21

1

22

1

221221

1

221221

1

22

1

2212

−+=

−−

−−

1

22

1

11

AG0

00AH

SUBPOB 1NO GENOTIPADOS

SUBPOB 2GENOTIPADOS

BLUP MULTIVARIANTE GENÓMICO

- Puede considerar relaciones entre caracteres

BLUP Multivariante

- Incluye parentesco genómico y genealógico

- Utiliza todo la información disponible

- Aprovecha la estructura de selección disponible

- CLAVE: Elección de individuos a genotipar

RESPUESTA A LA SELECCIÓN

( )L

aariR aσ××

=ˆ,

-Intensidad: Permite seleccionar animales no valorados

-Precisión: Incremente la precisión de los predictores

-Intervalo Generacional: Permite seleccionar animales más jovenes

RESPUESTA A LA SELECCIÓN

( )L

aariR aσ××

=ˆ,

-Intensidad: Permite seleccionar animales no valorados

-Precisión: Incremente la precisión de los predictores

-Intervalo Generacional: Permite seleccionar animales más jovenes

RESULTADOS PRECISIÓN (h2=0.20)

SEL. GEN.

1QTL

9%1SNP

39%31%1BLUP

78%68%28%1IND

QTLSNPBLUPIND

RESULTADOS PRECISIÓN (h2=0.40)

SEL. GEN.

1QTL

6%1SNP

31%20%1BLUP

50%37%14%1IND

QTLSNPBLUPIND

SELECCIÓN GENÓMICA. POSIBILIDADES.

Caracteres difíciles de medirResistencia a enfermedades

Caracteres con baja heredabilidadReproductivos

Caracteres expresados en un solo sexoProducción Leche

Medibles en la madurez del individuoLongevidad, reproductivos

Medibles después del sacrificioCalidad de carne

Desequilibrio de Ligamiento (r2)Selección Genómica

R2 = 0.7063

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

GENERACIÓN 0

GE

NE

RA

CIÓ

N 1

Desequilibrio de Ligamiento (r2) Sin selección

R2 = 0.8344

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

GENERACIÓN 0

GE

NE

RA

CIÓ

N 1

Desequilibrio de Ligamiento (r2)Selección Individual

R2 = 0.8134

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

GENERACIÓN 0

GEN

ER

AC

iON

1

RESPUESTA VARIAS GENERACIONES h2=0.40

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

0 1 2 3 4 5 6

GENERACIÓN

RE

SP

UE

ST

A

A L

A S

EL

EC

CIÓ

N

SEL. GEN.

SEL. MASAL

POBLACIONES MULTIPLES

FRECUENCIAS GÉNICAS QTL (5 GEN.)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

POPULATION 1

PO

PU

LA

TIO

N 2

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

POPULATION 1

PO

PU

LA

TIO

N 2

FRECUENCIAS GÉNICAS QTL (100 GEN.)

POBLACIONES MÚLTIPLES (PRECISIÓN)

0.232 (0.040)

0.787 (0.008)

0.756 (0.015)

0.782 (0.008)

1000.35

0.743 (0.038)

0.792 (0.010)

0.777 (0.011)

0.771 (0.011)

250.35

0.851 (0.033)

0.809 (0.010)

0.805 (0.010)

0.773 (0.011)

50.35

0.256 (0.044)

0.690 (0.013)

0.653 (0.014)

0.686 (0.013)

1000.15

0.609 (0.049)

0.703 (0.013)

0.693 (0.013)

0.682 (0.013)

250.15

0.777 (0.028)

0.727 (0.013)

0.719 (0.014)

0.685 (0.015)

50.15

CorrelacionSNP

Pob.Ponderada

Pob. Conjunta

Pob. Indiv.

G*h2

MODELO CON DOMINANCIA

11111 )()()( edaAGIgaaGIgAAGIbyNm

i

iiiiiiii

Nm

i

iiii +=+=−=+= ∑∑

22222 )()()( edaAGIgaaGIgAAGIbyNm

i

iiiiiiii

Nm

i

iiii +=+=−=+= ∑∑

33333 )()()( edaAGIgaaGIgAAGIbyNm

i

iiiiiiii

Nm

i

iiii +=+=−=+= ∑∑

DISEÑO DE APAREAMIENTOS

H10

H9

H8

H7

H6

H5

H4

H3

H2

H1

M5M4M3M2M1

DISEÑO DE APAREAMIENTOS

H10

H4

H3

H2

M4M1

DISEÑO DE APAREAMIENTOS

xH10

xH4

xH3

xH2

M4M1

DISEÑO DE APAREAMIENTOS

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.5 1 1.5 2 2.5

GENERATION

GE

NE

TIC

RE

SP

ON

SE

GSA/GSA+MAGSA/GSAGSA+MA/GSAGSA+MA/GSA+MA

COMPLEMENTARIDAD Y HETEROSIS

LD x LW DUROC

LW LD

PRODUCTO FINAL

CONCEPTOS DE EVALUACIÓN GENÓMICA

- NO utiliza las mutaciones causales. - Utiliza el DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO con:

SustitucionesDeleccionesInversionesInsercionesVariación del número de copias

- Es necesario REEVALUAR el desequilibrio de ligamiento.- Caracteres complejos: MUCHOS GENES CAUSALES- GENES DISTINTOS en cada población. - No sustituye a la GENÉTICA CUANTITATIVA- Permite seleccionar CARACTERES DIFICILES DE MEDIR

FenotipadoReevaluación frecuente

POSIBILIDADES FUTURAS

1. Diseño de apareamientosSelección de cruces, no de individuos

2. Chips Reducidos3. Utilización de información de poblaciones relacionadas

4. Selección para cruzamientoSelección reciproca recurrente (PORCINO)

5. Tratamientos individualizadosNutrigenómicaSanidad

6. Nueva información600K SNP CHIPNext Generation Sequencing

CONCLUSIONES GENERALES

- La información procedente de SNP chips es útil para la mejora genética

- La selección genómica no sustituye a la genética cuantitativa ni al BLUP y requiere control de producciones y genealógicos sistemáticos

- La selección genómica permite reorientar los procedimientos de selección (ej. Diseño de apareamientos)

- Puede permitir seleccionar para nuevos caracteres difíciles de registar.

- El muestro de individuos a genotipar debe diseñarse en cada población para maximizar el beneficio

- La viabilidad técnica debe ser estudiada en cada especie y población mediante una evaluación de costes y beneficios