Diabetes Mellitus Tipo 2

Síndrome MetabólicaProf. André Gustavo P. SousaDepartamento de Medicina Clínica – UFRNMarço de 2008

Classificação etiológica - Diabetes

Tipo 1 Destruição da célula β

Deficiência de insulina

Tipo 2 Resistência a insulina

Deficiência relativa de insulina

Gestacional Resistência a insulina

Disfunção da célula β

Outras formas (MODY, secundário)

Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.

Componentes Fisiopatológicos do DM2

Resistência à insulinaDisfunção pancreática

Deficiência relativa de insulinaOutros

Glicotoxicidade / lipotoxicidadeAlteração da secreção/ação de outrospeptídeos (incretinas)

Fatores de Risco

ObesidadeVisceral

DietaInadequada

Sedentarismo

FisiopatologiaPredisposição

genéticaFatores

ambientais

Resistência a ação da insulinaFígado, músculo, gordura

Disfunção da célula β↓ Secreção de insulina

DM tipo 2Lipotoxicidade Glicotoxicidade

Östenson CG. Acta Physiol Scand 2001; 171: 241-247

GLUT 4GLUT 4

SINT. DE GLICOGÊNIOSINT. DE GLICOGÊNIO

LIPOGÊNESELIPOGÊNESE

TRANSPORTE TRANSPORTE GLICOSEGLICOSE

GlicoseGlicose

GlicoseGlicose

GLUT 4GLUT 4

S S -- SSsubunidade subunidade αα

SS--SS

subunidade subunidade ββPOPO44

ATPATP

insulinainsulina

MECANISMO MOLECULAR DE AMECANISMO MOLECULAR DE AÇÇÃO DA INSULINAÃO DA INSULINA

PI 3PI 3quinasequinase

SS--SS

AKTAKT

PPPPPP

PP

IRSIRS--1/21/2

POPO44POPO44

POPO44 POPO44

POPO44

Tirosina

S S -- SSsubunidade subunidade αα

SS--SS

subunidade subunidade ββPOPO44

ATPATP

insulinainsulina

SS--SS

PPPPPP

PP

IRSIRS--1/21/2

POPO44POPO44

POPO44 POPO44

POPO44

Serina

PI 3PI 3quinasequinase

AKTAKT

GLUT 4GLUT 4

Cont. do apetiteCont. do apetite

HIPOTHIPOTÁÁLAMOLAMO

RESISTÊNCIA RESISTÊNCIA ÀÀ INSULINA TECIDOINSULINA TECIDO--ESPECESPECÍÍFICAFICA

ProdProd. de glicose. de glicose

FFÍÍGADOGADO

SintSint. de glicogênio. de glicogênio

CaptCapt de glicosede glicose

MMÚÚSCULOSCULO

SintSint. de glicogênio. de glicogênio

ADIPOSOADIPOSO

CaptCapt de glicosede glicose

VASOSVASOS

HAS

RESISTÊNCIA ÀINSULINA

Adaptado de Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.

Declínio da função da célula-βFu

nção

da

célu

la-β

-(%

do

norm

al p

elo

HO

MA

)

Tempo (anos)

0

20

40

60

80

100

–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6

Momento do diagnóstico

?

Função pancreática= 50% do normal

ß-cell Volume Is Reduced 40% in Patients With Impaired Fasting Glucose (IFG) and Up to 60%

With Type 2 Diabetes Mellitus (DM)

Data derived from Butler AE et al. Diabetes 2003;52(1):102-110.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

ß-ce

ll vo

lum

e (%

)

Lean

40% reduction p<0.05

63% reduction p<0.001

Nondiabetic

IFGType 2 DM

42% reduction p<0.05

Obese

N=124 autopsies

Perda da primeira fase da secreção de insulina é um achado precoce em diabéticos

0

200

400

600

800

-30 0 30 60 90 120 150

Time (min)

IRI (

% In

crea

se)

FPG: 79 - 89 mg/dl

FPG: 115 - 149 mg/dl

Brunzell JD. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222-229.

Síndrome metabólica:Maiores resultados clínicos

Síndromemetabólica

Doençacardiovascular Diabetes tipo 2

Síndrome MetabólicaFatores de risco predominantes

Obesidade abdominalResistência à insulinaOutras condições associadas: sedentarismo, envelhecimento e alterações hormonais

Mecanismo fisiopatológico comum ainda desconhecido.

Obesidade e adipogêneseResistência à insulinaAtividade simpática aumentadaInflamação

Síndrome MetabólicaFisiopatologia

Dislipidemiaaterogênica

Hiperglicemia EstadoPró-

trombótico

Estado pró-inflamatório

TG; apoB; LDL/ HDL

PA GliPAI-1

PCR

Fatores de risco cardiovascularSedentarismo Sobrepeso/ obesidade/ Aumento

da circunferência abdominal

Microalbuminúria

História familiar

SexoIdade

Tabagismo

PressãoArterialElevada

Dislipidemiaaterogênica

Hiperglicemia EstadoPró-

trombótico

Estado pró-inflamatório

TG; apoB; LDL/ HDL

PA GliPAI-1

PCR

PressãoArterialElevada

SM: Fatores de risco metabólicos

História Natural do DM2

Efeito Incretina

Efeito Incretina

GIP

GLP-1

Múltiplas Ações do GLP-1

GLP-1 – Efeitos na Secreção de Insulina

Estímulo das células β apenas pela glicoseMetade da secreção pós-prandial de insulina

Ligação do GLP-1Amplificação da secreção de insulina glicose-dependente

Quando a concentração de glicose volta ao normal, há redução dos efeitos do GLP-1

Gutniak M et al NEJM 1992; Ritzel R et al Diabetologia 1995

Nauck MA et al Diabetologia 1993; Toft-Nielsen et al JCEM 2001

Níveis de GLP-1 pós-prandiaisestão diminuídos no DM-2

DiagnDiagnóóstico Clinicostico Clinico3 P’s:• polidipsia;• poliúria;• perda de peso.

Outros sinais/sintomas:• nictúria;• xerostomia;• parestesias;• turvação visual;• náuseas, etc.

DiagnDiagnóóstico Laboratorialstico Laboratorial:• Glicemia jejum;• Teste de tolerância à glicose (75g):

Glicose basal e 2 horas

Categorias de tolerância a glicose

Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.

Glicose Jejum

126 mg/dL

100 mg/dL

7.0 mmol/L

6.1 mmol/L

Intolerância aGlicose

Normal

2-Horas PG no TOTG

200 mg/dL

140 mg/dL

11.1 mmol/L

7.8 mmol/L

Diabetes Mellitus

Intolerância aGlicose

Normal

Diabetes Mellitus

3º Critério – Sintomas de diabetes + glicemia ao acaso maior que 200 mg/dl

Síndrome MetabólicaCritérios Diagnósticos (ATP III Modificado)

3 dos 5 critérios:1. Circunferência Abdominal (CA) > 102 cm em

homens e > 88 cm em mulheres2. Triglicerídeos > 150 mg/dl3. HDL < 40 mg/dl em homens e < 50 em

mulheres4. Pressão Arterial > 130x85 mmHg ou HAS5. Glicemia > 100 mg/dl ou diabetes

Grundy et al. Circulation. 2005; 112:2735-2752

Síndrome MetabólicaCritérios Diagnósticos (IDF, 2005)

CA Aumentada (população específica)+ 2 dos seguintes:

Triglicerídeos > 150 mg/dl (ou tratamento)HDL < 40 mg/dl em homens e < 50 emmulheres (ou tratamento)Pressão Arterial > 130x85 mmHg ou HASGlicemia > 100 mg/dl ou diabetes

Grundy et al. Circulation. 2005; 112:2735-2752

Caso Clinico

AF, 56 anos, sexo masculinoHAS há 13 anos

Usa: Hidroclorotiazida 25 mg/d + Propanolol 80 mg/dPreocupado com glicemia de jejum = 104 mg/dl. Glicemia anteriores eram normaisNega história familiar de DMEx. Físico: IMC = 26.4 PA = 130x85 CA = 103

Acantose nigricans (+/4+)

TRATAMENTO

Por que se deve manter um bom controle glicêmico no diabético?

Manter apenas um bom controle glicêmico é suficiente no diabético?

COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES

MICROVASCULARES:Retinopatia diabéticaNefropatia diabéticaNeuropatia diabética

MACROVASCULARESVasculopatia periféricaDoença obstrutiva: IAM, AVC

DCCT

Relação entre HbA1c e o risco de complicações microvasculares

Ris

core

lativ

o

RetinopatiaNeuropatiaNefropatiaMicroalbuminuria

HbA1c (%)

Skyler. Endocrinol Metab Clin. 1996;25:243-254

15

13

11

9

7

5

3

16 7 8 9 10 11 12

DM2 & DACIncidência em 7 anos de IAM Fatal / Não Fatal

3,5%

18,8% 20,2%

45,0%

0

51015202530354045

Sem DM, SemIAM

Sem DM, IAM DM, Sem IAM DM, IAM

P < 0.001P < 0.001

P < 0.001P < 0.001

7 an

os d

e se

guim

ento

tax

a de

inci

denc

iade

IAM

7 an

os d

e se

guim

ento

tax

a de

inci

denc

iade

IAM

Haffner, et al. N Engl J Med 1998; 339 : 229 - 234Haffner, et al. N Engl J Med 1998; 339 : 229 - 234

DM - Diabetes MellitusIAM - Infarto Agudo do Miocárdio

Tratamento do DM2

Controle da Pressão ArterialControle de lípidesControle glicêmicoControle de outros fatores de risco

Tabagismo, micro/macroalbuminúriaOutros

Uso de AAS

Objetivos MetabólicosParâmetros AlvosGJ (mg/dl) 80-120HbA1c

Ótimo <6%Meta <7%

Colesterol total <200 mg/dLLDL-C <100 mg/dLAlto Risco <70 mg/dl

HDL-C >45 mg/dLTriglicerídeos < 150 mg/dL

Data from American Diabetes Association. Diabetes Care. 1999;22 (suppl 1):S32-S41; The National Cholesterol Education Program (NCEP III) Expert Panel. JAMA. 2002

Agentes antidiabéticos:Mecanismos de ação

SECRETAGOGOS/AUMENTAM INSULINASulfoniluréias: Glibenclamida / Glimeperida / Glipizida / GlicazidaGlinidas: Repaglinida, nateglinidaInsulina

SENSIBILIZADORES:MetforminaGlitazonas: Rosiglitazona, Pioglitazona

INIBIDORES DA GLICOSIDADE:Acarbose

INIBIDORES DA DPP-IV / AGONISTAS DO GLP-1Vildagliptina, SitaglipitinaExenatide

DM2 é uma doença progressiva

Dieta eExercícios

MonoterapiaOral

MonoterapiaOral

CombinaçãoOral

CombinaçãoOral

Oral +InsulinaOral +

Insulina

InsulinaInsulina

Diabetes Mellitus Tipo 2: Etapasdo tratamentoDiabetes Mellitus Tipo 2: Etapasdo tratamento

Modificação do Estilo de Vida + Metformina

Adicionar InsulinaBasal (Mais efetivo)

Adicionar Sulfonilurea(Mais barato)

Adicionar Glitazona / Análogo GLP-1

(Sem hipoglicemia)

IntensificarInsulina

AdicionarGlitazona /

GLP 1

AdicionarInsulina

Basal

AdicionarSulfonilurea

Adicionar Insulina Basal ouintensificar Insulinoterapia

Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.

NãoA1C ≥7%

Sim

Manter terapia atual

A1C ≥7% Sim

A1C ≥7% Sim

ADA - Algoritmo para Controle do DM2

Menor quantidade de estudos

Regime terapêuticoInsulina Bed time (Insulinização Basal)

Impossível prever a dose exata de insulina que o paciente necessitará

Início com 8-10 U/dia de Insulina basal (NPH / Detemir / Glargina) com aumento gradual

Mantendo-se os ADO’s

Insulina Intermediária/plana(10 U ou 0,2U/kg) bedtime

Glicemias capilares de jejum– aumentar dose a cada 3 dias em 2 U se glicemiasacima do alvo (70-120)*

(*) Opção de usar doses maiores se Glicemias muito elevadas

Se hipoglicemia: reduzir dose HbA1c < 7%

Se glicemia de jejum dentrodo alvo: glicemias capilaresantes do almoço, do jantar e

bedtime

2ª dose de insulina conformeperfil de glicemia capilar:

Insulina R/UR antes do caféInsulina R/UR antes do almoço

Insulina NPH antes do caféInsulina R/UR antes do jantar

Checar HbA1c em 3 meses

NãoSim

Modificado de Nathan DM et al. Diabetes Care. 2008 31:1-11

Caso Clinico

AF, 56 anos, sexo masculinoHAS há 13 anos

Usa: Hidroclorotiazida 25 mg/d + Propanolol 80 mg/dPreocupado com glicemia de jejum = 104 mg/dl. Glicemia anteriores eram normaisNega história familiar de DMEx. Físico: IMC = 26.4 PA = 130x85 CA = 103

Acantose nigricans (+/4+)

Exames Laboratoriais

TOTG 75g0’= 96120’ = 212

CT = 243 HDL = 31 TG = 220LDLc = CT – HDL – TG/5LDLc = 243 – 31 – 44LDLc = 44Colesterol Não-HDL = CT- HDL = 212

agpsousa@ig.com.br