Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

43
Diabetes Mellitus Tipo 2 Síndrome Metabólica Prof. André Gustavo P. Sousa Departamento de Medicina Clínica – UFRN Março de 2008

Transcript of Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Page 1: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Diabetes Mellitus Tipo 2

Síndrome MetabólicaProf. André Gustavo P. SousaDepartamento de Medicina Clínica – UFRNMarço de 2008

Page 2: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Classificação etiológica - Diabetes

Tipo 1 Destruição da célula β

Deficiência de insulina

Tipo 2 Resistência a insulina

Deficiência relativa de insulina

Gestacional Resistência a insulina

Disfunção da célula β

Outras formas (MODY, secundário)

Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.

Page 3: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Componentes Fisiopatológicos do DM2

Resistência à insulinaDisfunção pancreática

Deficiência relativa de insulinaOutros

Glicotoxicidade / lipotoxicidadeAlteração da secreção/ação de outrospeptídeos (incretinas)

Page 4: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Fatores de Risco

ObesidadeVisceral

DietaInadequada

Sedentarismo

Page 5: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

FisiopatologiaPredisposição

genéticaFatores

ambientais

Resistência a ação da insulinaFígado, músculo, gordura

Disfunção da célula β↓ Secreção de insulina

DM tipo 2Lipotoxicidade Glicotoxicidade

Östenson CG. Acta Physiol Scand 2001; 171: 241-247

Page 6: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

GLUT 4GLUT 4

SINT. DE GLICOGÊNIOSINT. DE GLICOGÊNIO

LIPOGÊNESELIPOGÊNESE

TRANSPORTE TRANSPORTE GLICOSEGLICOSE

GlicoseGlicose

GlicoseGlicose

GLUT 4GLUT 4

S S -- SSsubunidade subunidade αα

SS--SS

subunidade subunidade ββPOPO44

ATPATP

insulinainsulina

MECANISMO MOLECULAR DE AMECANISMO MOLECULAR DE AÇÇÃO DA INSULINAÃO DA INSULINA

PI 3PI 3quinasequinase

SS--SS

AKTAKT

PPPPPP

PP

IRSIRS--1/21/2

POPO44POPO44

POPO44 POPO44

POPO44

Tirosina

Page 7: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

S S -- SSsubunidade subunidade αα

SS--SS

subunidade subunidade ββPOPO44

ATPATP

insulinainsulina

SS--SS

PPPPPP

PP

IRSIRS--1/21/2

POPO44POPO44

POPO44 POPO44

POPO44

Serina

PI 3PI 3quinasequinase

AKTAKT

GLUT 4GLUT 4

Page 8: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Cont. do apetiteCont. do apetite

HIPOTHIPOTÁÁLAMOLAMO

RESISTÊNCIA RESISTÊNCIA ÀÀ INSULINA TECIDOINSULINA TECIDO--ESPECESPECÍÍFICAFICA

ProdProd. de glicose. de glicose

FFÍÍGADOGADO

SintSint. de glicogênio. de glicogênio

CaptCapt de glicosede glicose

MMÚÚSCULOSCULO

SintSint. de glicogênio. de glicogênio

ADIPOSOADIPOSO

CaptCapt de glicosede glicose

VASOSVASOS

HAS

RESISTÊNCIA ÀINSULINA

Page 9: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Adaptado de Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.

Declínio da função da célula-βFu

nção

da

célu

la-β

-(%

do

norm

al p

elo

HO

MA

)

Tempo (anos)

0

20

40

60

80

100

–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6

Momento do diagnóstico

?

Função pancreática= 50% do normal

Page 10: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

ß-cell Volume Is Reduced 40% in Patients With Impaired Fasting Glucose (IFG) and Up to 60%

With Type 2 Diabetes Mellitus (DM)

Data derived from Butler AE et al. Diabetes 2003;52(1):102-110.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

ß-ce

ll vo

lum

e (%

)

Lean

40% reduction p<0.05

63% reduction p<0.001

Nondiabetic

IFGType 2 DM

42% reduction p<0.05

Obese

N=124 autopsies

Page 11: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Perda da primeira fase da secreção de insulina é um achado precoce em diabéticos

0

200

400

600

800

-30 0 30 60 90 120 150

Time (min)

IRI (

% In

crea

se)

FPG: 79 - 89 mg/dl

FPG: 115 - 149 mg/dl

Brunzell JD. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222-229.

Page 12: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Síndrome metabólica:Maiores resultados clínicos

Síndromemetabólica

Doençacardiovascular Diabetes tipo 2

Page 13: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Síndrome MetabólicaFatores de risco predominantes

Obesidade abdominalResistência à insulinaOutras condições associadas: sedentarismo, envelhecimento e alterações hormonais

Page 14: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Mecanismo fisiopatológico comum ainda desconhecido.

Obesidade e adipogêneseResistência à insulinaAtividade simpática aumentadaInflamação

Síndrome MetabólicaFisiopatologia

Page 15: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Dislipidemiaaterogênica

Hiperglicemia EstadoPró-

trombótico

Estado pró-inflamatório

TG; apoB; LDL/ HDL

PA GliPAI-1

PCR

Fatores de risco cardiovascularSedentarismo Sobrepeso/ obesidade/ Aumento

da circunferência abdominal

Microalbuminúria

História familiar

SexoIdade

Tabagismo

PressãoArterialElevada

Page 16: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Dislipidemiaaterogênica

Hiperglicemia EstadoPró-

trombótico

Estado pró-inflamatório

TG; apoB; LDL/ HDL

PA GliPAI-1

PCR

PressãoArterialElevada

SM: Fatores de risco metabólicos

Page 17: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

História Natural do DM2

Page 18: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica
Page 19: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Efeito Incretina

Efeito Incretina

GIP

GLP-1

Page 20: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Múltiplas Ações do GLP-1

Page 21: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

GLP-1 – Efeitos na Secreção de Insulina

Estímulo das células β apenas pela glicoseMetade da secreção pós-prandial de insulina

Ligação do GLP-1Amplificação da secreção de insulina glicose-dependente

Quando a concentração de glicose volta ao normal, há redução dos efeitos do GLP-1

Gutniak M et al NEJM 1992; Ritzel R et al Diabetologia 1995

Nauck MA et al Diabetologia 1993; Toft-Nielsen et al JCEM 2001

Page 22: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Níveis de GLP-1 pós-prandiaisestão diminuídos no DM-2

Page 23: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

DiagnDiagnóóstico Clinicostico Clinico3 P’s:• polidipsia;• poliúria;• perda de peso.

Outros sinais/sintomas:• nictúria;• xerostomia;• parestesias;• turvação visual;• náuseas, etc.

DiagnDiagnóóstico Laboratorialstico Laboratorial:• Glicemia jejum;• Teste de tolerância à glicose (75g):

Glicose basal e 2 horas

Page 24: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Categorias de tolerância a glicose

Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.

Glicose Jejum

126 mg/dL

100 mg/dL

7.0 mmol/L

6.1 mmol/L

Intolerância aGlicose

Normal

2-Horas PG no TOTG

200 mg/dL

140 mg/dL

11.1 mmol/L

7.8 mmol/L

Diabetes Mellitus

Intolerância aGlicose

Normal

Diabetes Mellitus

3º Critério – Sintomas de diabetes + glicemia ao acaso maior que 200 mg/dl

Page 25: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Síndrome MetabólicaCritérios Diagnósticos (ATP III Modificado)

3 dos 5 critérios:1. Circunferência Abdominal (CA) > 102 cm em

homens e > 88 cm em mulheres2. Triglicerídeos > 150 mg/dl3. HDL < 40 mg/dl em homens e < 50 em

mulheres4. Pressão Arterial > 130x85 mmHg ou HAS5. Glicemia > 100 mg/dl ou diabetes

Grundy et al. Circulation. 2005; 112:2735-2752

Page 26: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Síndrome MetabólicaCritérios Diagnósticos (IDF, 2005)

CA Aumentada (população específica)+ 2 dos seguintes:

Triglicerídeos > 150 mg/dl (ou tratamento)HDL < 40 mg/dl em homens e < 50 emmulheres (ou tratamento)Pressão Arterial > 130x85 mmHg ou HASGlicemia > 100 mg/dl ou diabetes

Grundy et al. Circulation. 2005; 112:2735-2752

Page 27: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica
Page 28: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Caso Clinico

AF, 56 anos, sexo masculinoHAS há 13 anos

Usa: Hidroclorotiazida 25 mg/d + Propanolol 80 mg/dPreocupado com glicemia de jejum = 104 mg/dl. Glicemia anteriores eram normaisNega história familiar de DMEx. Físico: IMC = 26.4 PA = 130x85 CA = 103

Acantose nigricans (+/4+)

Page 29: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

TRATAMENTO

Por que se deve manter um bom controle glicêmico no diabético?

Manter apenas um bom controle glicêmico é suficiente no diabético?

Page 30: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES

MICROVASCULARES:Retinopatia diabéticaNefropatia diabéticaNeuropatia diabética

MACROVASCULARESVasculopatia periféricaDoença obstrutiva: IAM, AVC

Page 31: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

DCCT

Relação entre HbA1c e o risco de complicações microvasculares

Ris

core

lativ

o

RetinopatiaNeuropatiaNefropatiaMicroalbuminuria

HbA1c (%)

Skyler. Endocrinol Metab Clin. 1996;25:243-254

15

13

11

9

7

5

3

16 7 8 9 10 11 12

Page 32: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

DM2 & DACIncidência em 7 anos de IAM Fatal / Não Fatal

3,5%

18,8% 20,2%

45,0%

0

51015202530354045

Sem DM, SemIAM

Sem DM, IAM DM, Sem IAM DM, IAM

P < 0.001P < 0.001

P < 0.001P < 0.001

7 an

os d

e se

guim

ento

tax

a de

inci

denc

iade

IAM

7 an

os d

e se

guim

ento

tax

a de

inci

denc

iade

IAM

Haffner, et al. N Engl J Med 1998; 339 : 229 - 234Haffner, et al. N Engl J Med 1998; 339 : 229 - 234

DM - Diabetes MellitusIAM - Infarto Agudo do Miocárdio

Page 33: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Tratamento do DM2

Controle da Pressão ArterialControle de lípidesControle glicêmicoControle de outros fatores de risco

Tabagismo, micro/macroalbuminúriaOutros

Uso de AAS

Page 34: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Objetivos MetabólicosParâmetros AlvosGJ (mg/dl) 80-120HbA1c

Ótimo <6%Meta <7%

Colesterol total <200 mg/dLLDL-C <100 mg/dLAlto Risco <70 mg/dl

HDL-C >45 mg/dLTriglicerídeos < 150 mg/dL

Data from American Diabetes Association. Diabetes Care. 1999;22 (suppl 1):S32-S41; The National Cholesterol Education Program (NCEP III) Expert Panel. JAMA. 2002

Page 35: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Agentes antidiabéticos:Mecanismos de ação

SECRETAGOGOS/AUMENTAM INSULINASulfoniluréias: Glibenclamida / Glimeperida / Glipizida / GlicazidaGlinidas: Repaglinida, nateglinidaInsulina

SENSIBILIZADORES:MetforminaGlitazonas: Rosiglitazona, Pioglitazona

INIBIDORES DA GLICOSIDADE:Acarbose

INIBIDORES DA DPP-IV / AGONISTAS DO GLP-1Vildagliptina, SitaglipitinaExenatide

Page 36: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

DM2 é uma doença progressiva

Page 37: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Dieta eExercícios

MonoterapiaOral

MonoterapiaOral

CombinaçãoOral

CombinaçãoOral

Oral +InsulinaOral +

Insulina

InsulinaInsulina

Diabetes Mellitus Tipo 2: Etapasdo tratamentoDiabetes Mellitus Tipo 2: Etapasdo tratamento

Page 38: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Modificação do Estilo de Vida + Metformina

Adicionar InsulinaBasal (Mais efetivo)

Adicionar Sulfonilurea(Mais barato)

Adicionar Glitazona / Análogo GLP-1

(Sem hipoglicemia)

IntensificarInsulina

AdicionarGlitazona /

GLP 1

AdicionarInsulina

Basal

AdicionarSulfonilurea

Adicionar Insulina Basal ouintensificar Insulinoterapia

Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.

NãoA1C ≥7%

Sim

Manter terapia atual

A1C ≥7% Sim

A1C ≥7% Sim

ADA - Algoritmo para Controle do DM2

Menor quantidade de estudos

Page 39: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Regime terapêuticoInsulina Bed time (Insulinização Basal)

Impossível prever a dose exata de insulina que o paciente necessitará

Início com 8-10 U/dia de Insulina basal (NPH / Detemir / Glargina) com aumento gradual

Mantendo-se os ADO’s

Page 40: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Insulina Intermediária/plana(10 U ou 0,2U/kg) bedtime

Glicemias capilares de jejum– aumentar dose a cada 3 dias em 2 U se glicemiasacima do alvo (70-120)*

(*) Opção de usar doses maiores se Glicemias muito elevadas

Se hipoglicemia: reduzir dose HbA1c < 7%

Se glicemia de jejum dentrodo alvo: glicemias capilaresantes do almoço, do jantar e

bedtime

2ª dose de insulina conformeperfil de glicemia capilar:

Insulina R/UR antes do caféInsulina R/UR antes do almoço

Insulina NPH antes do caféInsulina R/UR antes do jantar

Checar HbA1c em 3 meses

NãoSim

Modificado de Nathan DM et al. Diabetes Care. 2008 31:1-11

Page 41: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Caso Clinico

AF, 56 anos, sexo masculinoHAS há 13 anos

Usa: Hidroclorotiazida 25 mg/d + Propanolol 80 mg/dPreocupado com glicemia de jejum = 104 mg/dl. Glicemia anteriores eram normaisNega história familiar de DMEx. Físico: IMC = 26.4 PA = 130x85 CA = 103

Acantose nigricans (+/4+)

Page 42: Diabetes Mellitus Tipo 2 e Sind Metabólica

Exames Laboratoriais

TOTG 75g0’= 96120’ = 212

CT = 243 HDL = 31 TG = 220LDLc = CT – HDL – TG/5LDLc = 243 – 31 – 44LDLc = 44Colesterol Não-HDL = CT- HDL = 212