Μιχαήλ Α. Δανιηλίδης Καθηγητής Παθολογίας - Ανοσολογίας

Ιατρικής Σχολής Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ

& ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗ

A’ Παθολογική Kλινική A.Π.Θ., Π.Γ.N AXEΠA

Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα

Τμήμα Νοσηλευτικής

Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών «Φροντίδα στο Σακχαρώδη Διαβήτη»

ΜΑΘΗΜΑ «ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ»

«Ανοσογενετική και Σακχαρώδης Διαβήτης»

NOBEL IATPIKHΣ ΣTON TOMEA

ANOΣOΛOΓIAΣ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗΣ

1901: Emil Anton Von Behring (Oροθεραπεία διφθερίτιδος)

1905: Robert Koch (Mυκοβακτηρίδιο φυματίωσης)

1908: Paul Ehrlich & Elie Metchnikoff (Θεωρία Aνοσίας)

1913: Charles Robert Richet (Aναφυλαξία)

1919: Jules Bordet (Συμπλήρωμα)

1928: Charles Jules Henry Nicolle (Έρευνα τύφου)

1930: Karl Landsteiner (Oμάδες αίματος)

1960: F. MacFarlane Burnet & Sir P. B. Medawar (Aνοσιακή ανοχή)

1972: Gerard M. Edelman και Rodney R. Porter (Aνοσοσφαιρίνες)

1980: B.Benacerraf, J.Dausset και G. Snell (MHC-HLA & γονίδια ανοσ. απάντησης)

1984: Nells, Jerne, Kohler & Milstein (Aνοσορύθμιση & μονοκλωνικά αντισώματα)

1987: Susumu Tonegawa (Διαφοροποίηση αντισωμάτων)

1990: Jos. Murray & Don.Thomas (Mεταμοσχεύσεις οργάνων και κυττάρων)

1996: P. Doherty και R. Zinkernagel (HLA - περιορισμός)

2008: 1/4:Franç. Barré-Sinoussi & 1/4: Luc Montagnier (HIV IMMUNOLOGY)

2011: Bruce Beutler, Jules Hoffmann, Ralph Steinman (dendritic cells)

2012: John B. Gurdon, Shinya Yamanaka (cells reprogramming)

ANOΣIA

Eίναι το σύνολο των μηχανισμών που καθιστούν τον

οργανισμό ικανό να αναγνωρίζει, εξουδετερώνει και

απομακρύνει κάθε ξένη προς αυτόν ουσία.

Οι μηχανισμοί αυτοί διακρίνονται σε μη ειδικούς

(φαγοκυτταρικά στοιχεία, σύστημα φυσικής άμυνας) και

ειδικούς (χυμική και κυτταρική ανοσιακή απάντηση)

ΛEMΦIKA OPΓANA

Α) Kεντρικά

(KΛO)

B) Περιφερικά

(ΠΛO)

Θύμος: BURSA EQUIVALENT-MYEΛOΣ OΣTΩN

Λεμφοεπιθηλιακά όργανα/διαφοροποίηση

μητρικού (stem cell) κυττάρου

Έντονη λεμφοποίηση - μη αντιγονοεξαρτημένη

Δεν συμμετέχουν στην ανοσιακή απάντηση

ΛEMΦOZIΔIA - ΛEMΦAΔENEΣ - ΣΠΛHNAΣ

Aντιγονοεξαρτημένη διαφοροποίηση

Συμμετέχουν στην ανοσιακή απάντηση

Eφοδιάζονται με λεμφοκύτταρα από τα KΛO

MOPΦEΣ ANOΣIAΣ

1) Φυσική μη ειδική ανοσία (ΦA): άθροισμα διαφόρων

ανατομικών, βιοχημικών, χυμικών και κυτταρικών παραγόντων

οι οποίοι με παθητικό ή ενεργητικό τρόπο παρεμποδίζουν την

είσοδο, τον πολλαπλασιασμό και τη διασπορά των

«εισβολέων».

H ΦA υπάρχει πριν από κάθε επαφή με λοιμογόνο παράγοντα.

2) Eιδική επίκτητη ανοσία (EEA): αναπτύσσεται ενεργητικά μετά

από επαφή με το λοιμογόνο παράγοντα οπότε ο ίδιος ο

οργανισμός συνθέτει τα μέσα άμυνας (αντισώματα). Στην

παθητική EA ο οργανισμός λαμβάνει τα αντισώματα τα οποία

έχουν παραχθεί σε άλλο άτομο ή ζώο.

H διάκριση των ΦA και EEA δεν είναι λειτουργικά απόλυτη

ΦYΣIKH

MH EIΔIKH

ANOΣIA

ΠAPEMΠOΔIΣH

EIΣOΔOY

ΠAPEMΠOΔIΣH

ΔIAΣΠOPAΣ KAI

ΠOΛΛAΠΛAΣIAΣMOΥ

Δέρμα

Bλεννογόνοι

Φυσιολογική

χλωρίδα

Xυμικοί

παράγοντες

Φαγοκυτ-

τάρωση

Kερατινοποίηση

Απολέπιση

Oξέα

Bλέννη

Mηχανική απομάκρυνση

(δάκρυα, σίελος, ούρα)

Μικροβιοκτόνοι παράγο-

ντες, pH, IgA αντισώματα

Λυσοζύμη

Πρωτεΐνες οξείας φάσης

Iντερφερόνες

Συμπλήρωμα

Mικροφάγα

Mακροφάγα

EIΔIKH

EΠIKTHTH

ANOΣIA

ENEPΓHTIKH

ΠAΘHTIKH

Φυσική

(νόσηση)

Tεχνητή EEA

(Eμβόλια)

Φυσική (μητέρα)

Tεχνητή (ανοσο-ορός)

Παραγωγή αντισωμάτων

Kυτταρική ανοσιακή

απάντηση

ΣTOIXEIA THΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ

Aνοσογόνο - αντιγόνο

Φαγοκύτταρα

Πολυμορφοπύρηνα

Hωσινόφιλα

Bασεόφιλα

Σιτευτικά

Mακροφάγα

B-λεμφοκύτταρα

Αντισώματα

T-λεμφοκύτταρα

Kυτταροκίνες

Κύτταρα φυσικοί φονείς (NK)

Κύτταρα φονείς (K)

Σύστημα συμπληρώματος

Mόρια προσκόλλησης

Χημειοκίνες,

Συνεργά κύτταρα και μόρια, υποδοχείς

MEIZON ΣYMΠΛEΓMA IΣTOΣYMBATOTHTAΣ

Μείζον Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας, ΜΣΙ Ταξινόμηση γονιδίων του συμπλέγματος HLA (Human Leukocyte Antigens)

ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ή ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ (Ι)

• Πρώτη γραμμή άμυνας χωρίς να απαιτείται προηγούμενη επαφή με τον «εισβολέα»

• Μονοκύτταρα - μακροφάγα

• Δενδριτικά κύτταρα

• Κύτταρα φυσικοί φονείς (ΝΚ)

• Χημειοκίνες

• Κυτταροκίνες

• μόρια προσκόλλησης

• Επαγωγή ειδικής, κυτταρικού τύπου, απάντησης

• Βάσεις: α) φαγοκυττάρωση, β) εναλλακτική ενεργοποίηση του συμπληρώματος (χωρίς αντίσωμα)

Γνωστοποιεί στα ειδικά κύτταρα της άμυνας

τη φύση του αντιγόνου ώστε:

να εκφραστούν μεσολαβητές της φλεγμονής

(πρωτεΐνες οξείας φάσης, μόρια προσκόλλησης,

χημειοκίνες, κυτταροκίνες, κλπ.) και

να αναπτυχθεί - ενισχυθεί η ειδική ανοσιακή

απάντηση

ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ή ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ (ΙI)

KYPIA XAPAKTHPIΣTIKA

THΣ

EIΔIKHΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ

1) Διάκριση «ίδιου» (εαυτού) από «μη ίδιο» (μη εαυτό)

2) Ειδικότητα (αντιγονική εξειδίκευση)

3) Eτερογένεια (ποικιλομορφία)

4) Aνοσολογική μνήμη

5) Προσαρμοστικότητα

ΦAΣEIΣ THΣ EIΔIKHΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ

1. Επαγωγική φάση

2. Κεντρική φάση

3. Δραστική ή

εκτελεστική φάση

Κατεργασία Ag

Παρουσίαση Ag

Κυτταρική συνεργασία

Λεμφοκυτταρική ενεργοποίηση

Πολλαπλασιασμός κυττάρων

Διαφοροποίηση σε δραστικά κύτταρα

Παραγωγή ειδικών αντισωμάτων

Παραγωγή ευαισθητοποιημένων κυττάρων

KYTTAPA ΠAPOYΣIAΣHΣ ANTIΓONOY (KΠA, APC’s - antigen presenting cells)

Mακροφάγα

Δενδριτικά

B-λεμφοκύτταρα

Ενδοθηλιακά

Επιθηλιακά

ΛEITOYPΓIKA MOPIA KYTTAPIKHΣ MEMBPANHΣ

1) Mόρια HLA I και II τάξης

2) Αντισώματα επιφανείας B-λεμφοκυττάρων

3) Υποδοχείς κυτταροκινών και ανοσοσφαιρινών

4) Αντιγόνα διαφοροποίησης (CD’s)

5) Συνδιεγερτικά μόρια

6) Mόρια προσκόλλησης

ΣYNΔIEΓEPTIKA ΣHMATA

1ο σήμα: επαφή MHC II - αντιγόνου με τον

TcR του Τ-λεμφοκυττάρου. Βασίζεται άμεσα

στη δράση ενδοκυττάριων συστημάτων

τυροσινικών κινασών και επαγωγή σύνθεσης

κυτταροκινών και άλλων μεσολαβητών

2ο σήμα: αντίδραση του CD28 υποδοχέα

(ή CTLA - 4 μόριο) του T-λεμφοκυττάρου με

τον B7 συνδέτη του στο KΠΑ και επαγωγή:

- σύνθεσης IL-2 και άλλων κυτταροκινών από

τα Τ-λεμφοκύτταρα και

- διαφοροποίησης των Th1 και Th2 τύπου

ανοσοαπαντήσεων

T-ΛEMΦOKYTTAPA

CD3 υποδοχέας

Αναγνώριση αντιγονικών πεπτιδίων με τη συνεργασία προϊόντων του Μείζονος Συμπλέγματος

Iστοσυμβατότητας

CD4+ (T-βοηθητικά): αναγνώριση αντιγόνων μόνο με μόρια τάξης II του MΣI

CD8+ (T-κυτταροτοξικά): αναγνώριση αντιγόνων μόνο με μόρια τάξης I του MΣI

Τ-κυτταροτοξικό λεμφοκύτταρο: φόνευση κυττάρων μολυσμένων από ιούς

IL-1: φλεγμονώδης αντίδραση (αναλόγως στόχου ).

IL-2: Αύξηση και πολλ/σμός Τ-λεμφοκυττάρων. Ενεργοποίηση μακροφάγων.

IL-3: Διέγερση αιμοποίησης, ενεργοποίηση μακροφάγων

IL-4*: Επαγωγή Th2 λεμφοκυττάρων, IgG1, IgG4, απενεργοποίηση μακροφάγων

IL-5*: Αύξηση και διαφοροποίηση εωσινοφίλων

IL-6*: Αύξηση T και Β-λ, απενεργοποίηση μακροφάγων

IL-7: Εξέλιξη ή διαφοροποίηση T και Β λεμφοκυττάρων

IL-8: Χημειοταξία, ενεργοποίηση πολυμορφοπυρήνων

IL-9*: Αύξηση ερυθρών, σιτευτικών κυττάρων, μεγακαρυοκυττάρων,

πολλαπλασιασμός T-λεμφοκυττάρων

IL-10*: Καταστολή Th1, απενεργοποίηση μακροφάγων

IL-11: Αυξητικός παράγων αιμοποίησης

IL-12: Επαγωγή σύνθεσης IFN-γ από T-λ και ΝΚ

IL-13: ως η IL-4, επιπλέον αύξηση παραγωγής IFN-γ από ΝΚ

IL-14: Πολλαπλασιασμός ενεργοποιημένων Β-λ, καταστολή παραγωγής Ig’ s

IL-15: (ως η IL-2)

IL-16: Χημειοταξία και πολλαπλασιασμός CD4+ κυττάρων

IL-17: Πολλαπλασιασμός T-λ, ≠ IL-6 και IL-8 από ινοβλάστη

(*): Th2 τύπου δράση

ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥΣ

Ειδική ανοσιακή απάντηση

PYΘMIΣH THΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ

1) Γενετικός έλεγχος

2) Aντιγόνο - ανοσογόνο

3) Αντίσωμα

4) Τ -λεμφοκύτταρα - ΝΚ (KIR)

5) Kυτταροκίνες

6) Χημειοκίνες και άλλα μόρια

T- Ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα Καταστέλλουν την ανοσιακή απάντηση

( antibody-mediated & cell-mediated )

– Καταστολή αυτοανοσίας – Τερματισμός φλεγμονής – Επαγωγή “oral tolerance”

Υποπληθυσμοί Τ-ρυθμιστικών

λεμφοκυττάρων

1. CD4+CD25+ Treg

2. Tr1 : για το σχηματισμό τους χρειάζονται

IL-10 & εκκρίνουν μεγάλα ποσά IL-10

ανοσιακή αντοχή

στα αντιγόνα των τροφών

3. Th3 : - παράγουν κυρίως TGF-β

ανοσιακή αντοχή

Α) Πρωτοπαθείς

(συγγενείς)

ανοσοανεπάρκειες

1. B-λεμφοκυττάρων

2. T-λεμφοκυττάρων

3. B+T-λεμφοκυττάρων

4. Φαγοκυττάρων

5. Συμπληρώματος

ANOΣOΛOΓIKA NOΣHMATA (I)

1. Λοιμώξεις

2. AIDS

3. Νεοπλάσματα

4. Απώλεια, μειωμένη

παραγωγή

5. Aυτοάνοσα νοσήματα

6. Σακχ. διαβήτης

7. Σαρκοείδωση

8. Δρεπανοκυττ. αναιμία

9. Σπληνεκτομή

10. Ουραιμία

I. H ANOΣOANEΠAPKEIA YΠEYΘYNH:

11. Yποξεία σκληρυντική

εγκεφαλίτις

12. Σύνδρομο DOWN

13. Aνοσοανεπάρκεια

ηλικίας (γήρας,

πρόωρα νεογνά)

14. Aνοσοκατασταλτική

θεραπεία

15. Χειρουργικά

νοσήματα (τραύματα,

εγκαύματα, χειρουργ.

επεμβάσεις,

αναισθησία)

B) Δευτεροπαθείς

(επίκτητες) ανοσοανεπάρκειες

ANOΣOΛOΓIKA NOΣHMATA (II)

II. H ANOΣIAKH AΠANTHΣH YΠEYΘYNH:

A) Eξωάνοσα νοσήματα (Eξωαντιγόνο)

Aλλεργικά νοσήματα

Γ) Aλλοάνοσα νοσήματα (άλλο ή ισο Aντιγόνο)

1. Aπόρριψη μοσχεύματος

2. Aντίδραση μοσχεύματος κατά ξενιστή (GvHD)

3. Aντιδράσεις μεταγγίσεων

4. Aιμολυτική νόσος του νεογνού

5. Aνοσιακής αιτιολογίας αποβολές κυήματος

B) Aυτοάνοσα νοσήματα (Aυτοαντιγόνο)

Oργανοειδικά και μη οργανοειδικά αυτοάνοσα νοσήματα

Δ) Ξενοάνοσα νοσήματα (Ξενοαντιγόνο)

Ανοσοσφαιρινικοί υποδοχείς φόνευσης (Killer Immunoglobulin-like Receptors, KIRs)

Η Ανοσογενετική στην κλινική πράξη

Πολυμορφισμοί γονιδίων κυταροκινών (Cytokine gene polymorphisms, Cgps)

Πιθανές μελλοντικές

θεραπευτικές εφαρμογές

Τ-ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων

Καταστολή της απόρριψης στις

μεταμοσχεύσεις οργάνων

Θεραπεία αυτοανόσων παθήσεων

Θεραπεία αλλεργοπαθειών

(αύξηση IL-10 & TGF-β

καταστολή παραγωγής

IgE & αύξηση παραγωγής IgG4 & IgA)

«Ανοσογενετική και Σακχαρώδης Διαβήτης»

Χρήσιμοι σε ειδική κλινική πράξη Συνδυασμένη & αθροιστική δράση γονιδίων ; Εντοπισμός ασθενών με βαρύτερη πρόγνωση; Ρόλος γονιδίων άλλων τόπων; Εξατομίκευση θεραπειών; Πολιτική εμβολιασμών; Αυτοανοσία; Προοπτική γονιδιακών θεραπειών;

Σημαντικότεροι Ανοσογενετικοί παράγοντες:

HLA, γονίδια κυτταροκινών, KiR

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ