14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 ·...

29
Μόρια S100 Μια οικογένεια πρωτεϊνών που τροποποιούνται από ασβέστιο και εμπλέκονται σε ενδοκυτταρικές και εξωκυτταρικές δραστηριότητες όπως επίσης και σε ιστική (κυρίως νευρωνική) βλάβη. Μεταβολίτες πουρινών (ATP, αδενοσίνη, ουρικό οξύ) Τα νουκλεοτίδια (όπως το ATP), τα νουκλεοσίδια (όπως η αδενοσίνη) όταν φθάνουν στον εξωκυττά- ριο χώρο εκλαμβάνονται από το κύτταρο ως σήματα κινδύνου. Και οι δύο αυτές κατηγορίες μορίων απε- λευθερώνονται κατά την νέκρωση των κυττάρων. Η συγκέντρωση του εξωκυττάριου ATP είναι ουσιώδης για την δράση που θα έχει στα εναπομείναντα ζων- τανά κύτταρα: σε χαμηλές συγκεντρώσεις προσκα- λεί άωρα δενδριτικά κύτταρα και επάγει την υπερέκ- φραση προσκολλητικών μορίων ενώ σε υψηλές συγ- κεντρώσεις δεσμεύει τη σύνθεση κυτταροκινών φλεγμονής. Το ουρικό οξύ συνδεόμενο με νάτριο δημιουργεί κρυστάλλους ουρικού μονονατρίου οι οποίοι αποτελούν ένα ΜΠΚ και αναγνωριζόμενοι από πρωτεΐνες του φλεγμονοσώματος ενεργοποιούν το φλεγμονόσωμα (βλέπε παρακάτω) και οδηγούν στην παραγωγή IL-1β. Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων Παθογόνων (ΥΑΔΠ) (Pattern Recognition Receptors, PRRs) Είναι οι υποδοχείς των κυττάρων της φυσικής ανο- σίας μέσω των οποίων ο οργανισμός «αισθάνεται», ή «ανιχνεύει» δομές των παθογόνων (ΜΠΠ). Μπορεί να βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων, ή στα φαγοσώματα, όπου αναγνωρίζουν δομές των βακτη- ρίων που έχουν φαγοκυτταρωθεί, ή επίσης και στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. ΥΑΔΠ υπάρχουν στους εξής τύπους κυττάρων: Μακροφάγα, δενδρι- τικά, ενδοθηλιακά και λεμφοκύτταρα. Από λειτουργι- κής πλευράς οι ΥΑΔΠ διακρίνονται στις εξής δύο κύ- ριες κατηγορίες: Α) στους ΥΑΔΠ που ευοδώνουν την ενδοκυττάρωση/φαγοκυττάρωση, και Β) στους ΥΑΔΠ που ευοδώνουν την μεταβίβαση σήματος μέ- χρι τον πυρήνα του κυττάρου με τελικό αποτέλεσμα την μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ενορχηστρώνουν την φλεγμονή που έχει ως σκοπό την καταπολέμηση του εισβολέα. Α. ΥΑΔΠ που ευοδώνουν την ενδοκυττάρωση/ φαγοκυττάρωση Υποδοχείς μαννόζης (mannosereceptors): Οι υποδοχείς μαννόζης στην επιφάνεια των φαγοκυτ- τάρων συνδέουν γλυκάνες πλούσιες σε μαννόζη. Αυτές οι γλυκάνες είναι βραχείες αλυσίδες υδαταν- θράκων με το σάκχαρο μαννόζη ή φρουκτόζη ως τελικό σάκχαρο και βρίσκονται συχνά ως δομικά συστατικά στις μικροβιακές γλυκοπρωτεΐνες και στα γλυκολιπίδια αλλά βρίσκονται σπάνια στις γλυ- κοπρωτεΐνες του ανθρώπου. Αντίθετα, οι ανθρώπι- νες γλυκοπρωτεΐνες και τα γλυκολιπίδια έχουν ως τελικά σάκχαρα Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη και ομάδες σιαλικού οξέος. Οι λεκτίνες τύπου-C που βρίσκον- ται στην επιφάνεια των φαγοκυττάρων είναι υποδο- χείς μαννόζης. Λεκτίνες τύπου C είναι πρωτεϊνικές ακολουθίες που συνδέουν υδατάνθρακες (σάκχα- ρα) και για τη σύνδεση αυτή απαιτούν ασβέστιο (calcium, “C”), εξ ου και το γράμμα C στην ονομα- σία τους. Υποδοχείς σκουπιδοφάγου (scavenger receptors): Ευρίσκονται στην επιφάνεια των φαγοκυττάρων και συνδέουν στην επιφάνεια του βακτηριακού τοιχώμα- τος LPS, πεπτιδογλυκάνες και τειχοϊκά οξέα. Τέτοιοι υποδοχείς είναι μόρια επιφανείας γνωστά ως CD-36, CD-68 και SRB-1. Υποδοχείς οψωνίνης: Οι οψωνίνες είναι διαλυτά μό- ρια που παράγονται ως τμήματα των αμυντικών μη- χανισμών του σώματος. Τα μόρια αυτά συνδέουν τα μικρόβια με τα φαγοκύτταρα και σχηματίζουν τα μι- κρόβια ευένδοτα σε φαγοκυττάρωση. Ο όρος «οψω- νίνες» προέρχεται από τις Ομηρικές λέξεις «οψω- νώ», που σημαίνει «αγοράζω τρόφιμα» και «ώνια», που σημαίνει «τα φαγώσιμα ψώνια», όπως αναφέρ- θηκε στην παράγραφο «κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος». Το 1904 ο Almroth Wright παρατήρη- σε ότι κάποιες άγνωστες ουσίες του ορού προάγουν τη φαγοκυττάρωση των βακτηρίων. Σήμερα γνωρί- ζουμε ότι οι πρωτεΐνες οξείας φάσεως, δηλαδή αυ- τές που παράγονται πρώϊμα κατά την έναρξη της φλεγμονής, καθώς και συστατικά του συμπληρώμα- τος (βλέπε παρακάτω) είναι οψωνίνες. Οι κυριότε- ρες οψωνίνες είναι οι εξής: α) Τα θραύσματα των πρωτεϊνών του συμπληρώμα- τος C3b και C4b (βλέπε παρακάτω). β) Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) (συνδέεται με C- πολυσακχαρίδια και καθιζάνει μαζί με αυτά), συν- δέει την φωσφορυλοχολίνη στις βακτηριακές μεμ- βράνες και την φωσφατιδυλαιθανολαμίνη στις μεμβράνες μυκήτων (Σχήμα 3-10). γ) Η λεκτίνη η συνδέουσα μαννόζη, που αναγνωρίζει και συνδέει γλυκάνες πλούσιες σε μαννόζη (Σχή- μα 3-10). δ) Η ανοσοσφαιρίνη IgG όταν είναι συνδεδεμένη ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών 14

Transcript of 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 ·...

Page 1: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

Μόρια S100Μια οικογένεια πρωτεϊνών που τροποποιούνται απόασβέστιο και εμπλέκονται σε ενδοκυτταρικές καιεξωκυτταρικές δραστηριότητες όπως επίσης και σειστική (κυρίως νευρωνική) βλάβη

Μεταβολίτες πουρινών (ATP αδενοσίνη ουρικό οξύ)Τα νουκλεοτίδια (όπως το ATP) τα νουκλεοσίδια(όπως η αδενοσίνη) όταν φθάνουν στον εξωκυττά-ριο χώρο εκλαμβάνονται από το κύτταρο ως σήματακινδύνου Και οι δύο αυτές κατηγορίες μορίων απε-λευθερώνονται κατά την νέκρωση των κυττάρων Ησυγκέντρωση του εξωκυττάριου ATP είναι ουσιώδηςγια την δράση που θα έχει στα εναπομείναντα ζων-τανά κύτταρα σε χαμηλές συγκεντρώσεις προσκα-λεί άωρα δενδριτικά κύτταρα και επάγει την υπερέκ-φραση προσκολλητικών μορίων ενώ σε υψηλές συγ-κεντρώσεις δεσμεύει τη σύνθεση κυτταροκινώνφλεγμονής Το ουρικό οξύ συνδεόμενο με νάτριοδημιουργεί κρυστάλλους ουρικού μονονατρίου οιοποίοι αποτελούν ένα ΜΠΚ και αναγνωριζόμενοιαπό πρωτεΐνες του φλεγμονοσώματος ενεργοποιούντο φλεγμονόσωμα (βλέπε παρακάτω) και οδηγούνστην παραγωγή IL-1β

Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπωνΠαθογόνων (ΥΑΔΠ) (Pattern Recognition Receptors PRRs)Είναι οι υποδοχείς των κυττάρων της φυσικής ανο-σίας μέσω των οποίων ο οργανισμός laquoαισθάνεταιraquo ήlaquoανιχνεύειraquo δομές των παθογόνων (ΜΠΠ) Μπορείνα βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων ή σταφαγοσώματα όπου αναγνωρίζουν δομές των βακτη-ρίων που έχουν φαγοκυτταρωθεί ή επίσης και στοκυτταρόπλασμα του κυττάρου ΥΑΔΠ υπάρχουνστους εξής τύπους κυττάρων Μακροφάγα δενδρι-τικά ενδοθηλιακά και λεμφοκύτταρα Από λειτουργι-κής πλευράς οι ΥΑΔΠ διακρίνονται στις εξής δύο κύ-ριες κατηγορίες Α) στους ΥΑΔΠ που ευοδώνουντην ενδοκυττάρωσηφαγοκυττάρωση και Β) στουςΥΑΔΠ που ευοδώνουν την μεταβίβαση σήματος μέ-χρι τον πυρήνα του κυττάρου με τελικό αποτέλεσματην μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών οι οποίεςενορχηστρώνουν την φλεγμονή που έχει ως σκοπότην καταπολέμηση του εισβολέα

Α ΥΑΔΠ που ευοδώνουν την ενδοκυττάρωσηφαγοκυττάρωση Υποδοχείς μαννόζης (mannosereceptors) Οι

υποδοχείς μαννόζης στην επιφάνεια των φαγοκυτ-τάρων συνδέουν γλυκάνες πλούσιες σε μαννόζηΑυτές οι γλυκάνες είναι βραχείες αλυσίδες υδαταν-θράκων με το σάκχαρο μαννόζη ή φρουκτόζη ωςτελικό σάκχαρο και βρίσκονται συχνά ως δομικάσυστατικά στις μικροβιακές γλυκοπρωτεΐνες καιστα γλυκολιπίδια αλλά βρίσκονται σπάνια στις γλυ-κοπρωτεΐνες του ανθρώπου Αντίθετα οι ανθρώπι-νες γλυκοπρωτεΐνες και τα γλυκολιπίδια έχουν ωςτελικά σάκχαρα Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη και ομάδεςσιαλικού οξέος Οι λεκτίνες τύπου-C που βρίσκον-ται στην επιφάνεια των φαγοκυττάρων είναι υποδο-χείς μαννόζης Λεκτίνες τύπου C είναι πρωτεϊνικέςακολουθίες που συνδέουν υδατάνθρακες (σάκχα-ρα) και για τη σύνδεση αυτή απαιτούν ασβέστιο(calcium ldquoCrdquo) εξ ου και το γράμμα C στην ονομα-σία τους

Υποδοχείς σκουπιδοφάγου (scavenger receptors)Ευρίσκονται στην επιφάνεια των φαγοκυττάρων καισυνδέουν στην επιφάνεια του βακτηριακού τοιχώμα-τος LPS πεπτιδογλυκάνες και τειχοϊκά οξέα Τέτοιοιυποδοχείς είναι μόρια επιφανείας γνωστά ως CD-36CD-68 και SRB-1

Υποδοχείς οψωνίνης Οι οψωνίνες είναι διαλυτά μό-ρια που παράγονται ως τμήματα των αμυντικών μη-χανισμών του σώματος Τα μόρια αυτά συνδέουν ταμικρόβια με τα φαγοκύτταρα και σχηματίζουν τα μι-κρόβια ευένδοτα σε φαγοκυττάρωση Ο όρος laquoοψω-νίνεςraquo προέρχεται από τις Ομηρικές λέξεις laquoοψω-νώraquo που σημαίνει laquoαγοράζω τρόφιμαraquo και laquoώνιαraquoπου σημαίνει laquoτα φαγώσιμα ψώνιαraquo όπως αναφέρ-θηκε στην παράγραφο laquoκύτταρα του ανοσολογικούσυστήματοςraquo Το 1904 ο Almroth Wright παρατήρη-σε ότι κάποιες άγνωστες ουσίες του ορού προάγουντη φαγοκυττάρωση των βακτηρίων Σήμερα γνωρί-ζουμε ότι οι πρωτεΐνες οξείας φάσεως δηλαδή αυ-τές που παράγονται πρώϊμα κατά την έναρξη τηςφλεγμονής καθώς και συστατικά του συμπληρώμα-τος (βλέπε παρακάτω) είναι οψωνίνες Οι κυριότε-ρες οψωνίνες είναι οι εξήςα) Τα θραύσματα των πρωτεϊνών του συμπληρώμα-

τος C3b και C4b (βλέπε παρακάτω)β) Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) (συνδέεται με C-

πολυσακχαρίδια και καθιζάνει μαζί με αυτά) συν-δέει την φωσφορυλοχολίνη στις βακτηριακές μεμ-βράνες και την φωσφατιδυλαιθανολαμίνη στιςμεμβράνες μυκήτων (Σχήμα 3-10)

γ) Η λεκτίνη η συνδέουσα μαννόζη που αναγνωρίζεικαι συνδέει γλυκάνες πλούσιες σε μαννόζη (Σχή-μα 3-10)

δ) Η ανοσοσφαιρίνη IgG όταν είναι συνδεδεμένη

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών14

στην επιφάνεια βακτηρίων δρα σαν οψωνίνη (Σχή-ματα 1-5 και 3-4)

ε) Οι πρωτεΐνες της επιφανειοδραστικής ουσίας τωνπνευμονικών κυψελίδων SP-A και SP-D

Υποδοχείς Ν-φορμυλ-μεθειονίνης Δύο τέτοιοι υπο-δοχείς υπάρχουν Ο FPR (Formyl-peptide receptor)στα ουδετερόφιλα και ο FPRL1 (formyl-peptide rece-ptor like-1) στα μακροφάγα Το αμινοτελικό αμινοξύΝ-φορμυλ-μεθειονίνη είναι το πρώτο αμινοξύ πουπαράγεται στις βακτηριακές πρωτεΐνες Η σύνδεσητης Ν-φορμυλ-μεθειονίνης στον υποδοχέα της προ-άγει την κινητικότητα και τη χημειοταξία των φαγο-κυττάρων (Σχήμα 3-10)

Β ΥΑΔΠ που μεταβιβάζουν ενδοκυττάριο σήμαΟι υποδοχείς αυτοί (έχουν ένα εξωκυττάριο τμήμαμια διαμεμβρανική και μιά κυτταροπλασματική πε-ριοχή) συνδέουν μοριακά πρότυπα παθογόνων και

τότε η δομή τους υφίσταται αλλοστερικές αλλαγέςοπότε οι υποδοχείς αποκτούν ενζυμική δραστηριό-τητα ενεργοποιώντας μια σειρά ενδοκυτταρίων μο-ρίων τα οποία ενεργοποιούν μεταγραφικούς παρά-γοντες Οι παράγοντες αυτοί εισέρχονται στον πυ-ρήνα των κυττάρων προάγουν την μεταγραφή DNAκαι τη σύνθεση και έκκριση διαλυτών μορίων πουρυθμίζουν την ανοσολογική απάντηση σε ένταση καιπληρότητα Οι ουσίες αυτές είναι οι κυτταροκίνες(βλέπε παρακάτω) οι χυμοκίνες τα μόρια προσκόλ-λησης που συμβάλλουν στην αλληλεπίδραση μεταξύκυτάρων καθώς και μόρια που συμβάλλουν στην διέ-γερση των κυττάρων της ειδικής ανοσίας Όλα αυτάτα προϊόντα του κυττάρου είναι σημαντικά για τηνέναρξη της φυσικής και της ειδικής ανοσίας

Οι ουσίες που συνδέονται στους ΥΑΔΠ οι οποίοιμεταβιβάζουν ενδοκυττάριο μήνυμα είναι πολλέςLPS πεπτιδογλυκάνες τειχοϊκά οξέα φλαγγελλίνημη μεθυλιωμένα δινουκλεοτίδια κυτοσίνης-γουανί-νης κα τα οποία προέρχονται από βακτήρια και

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 15

ΣΧΗΜΑ 3-10 Υποδοχείς ανα-γνωρίσεως δομικών προτύπωνπαθογόνων (ΥΑΔΠ) που ευοδώ-νουν την ενδοκυττάρωσηφαγο-κυττάρωσηΔιακρίνονται η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (C-reactive proteinCRP) η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη (mannose binding lectinMBL) και ο υποδοχέας της Ν-φορμυλ-μεθειονίνης Η CRP ονο-μάσθηκε έτσι επειδή βρέθηκε ωςσυστατικό του ορού των ασθενώνμε οξεία φλεγμονή και φάνηκε ότιαντιδρούσε με το σωματικό υδα-τανθρακικό (carbohydrate ldquoCrdquo)αντιγόνο του πνευμονιοκόκκουΕίναι μια πενταμερής πρωτεAgraveνηπου συνδέει λυσοφωσφατιδυλο-χολίνη που ευρίσκεται στις επι-φάνειες των κυττάρων που πε-θαίνουν καθώς και στις επιφάνει-ες κάποιων βακτηρίων και ακο-λούθως ενεργοποιεί το συστατικόC1qτου συστήματος του συμπλη-

ρώματος (βλέπε κεφάλαιο 4) Τέτοιες πενταμερείς πρωτεAgraveνες λέγονται laquoπεντραξίνεςraquo Η MBL αναλύθηκε στο Σχήμα 3-7 Είναι μια πρωτεAgraveνηπου περιέχει μια λεκτίνη τύπου C Λεκτίνες τύπου C είναι πρωτεϊνικές ακολουθίες που συνδέουν υδατάνθρακες (σάκχαρα) και για τη σύνδε-ση αυτή απαιτούν ασβέστιο (calcium ldquoCrdquo) εξ ου και το γράμμα Cστην ονομασία τους Ο υποδοχέας Ν-φορμυλ-μεθειονίνης είναι μια διαμεμ-βρανική πρωτεAgraveνη που αποτελείται από 6 διαμεμβρανικά τμήματα που συνδέονται μεταξύ τους με πρωτεϊνικές αλυσίδες έξω και μέσα στοκύτταρο ανήκουν δε στην κατηγορία των υποδοχέων που συνδέονται με πρωτεAgraveνες G και οι οποίοι εμπλέκονται στην χημειοταξία Οι υποδο-χείς αυτοί συνδέουν πεπτίδια που έχουν υποστεί Ν-φορμυλίωση δηλαδή έχουν ενσωματώσει μια φορμυλ-ομάδα (RCOH) στο αμινοτελικότους άκρο Οι υποδοχείς Ν-φορμυλ-μεθειονίνης συνήθως δεσμεύουν το τριπεπτίδιο Ν-φορμυλ-μεθειονίνη-λευκίνη-φαινυλαλανίνη η δε πε-ριοχή σύνδεσης απεικονίζεται στις εξωκυτταρικές πρωτεϊνικές αλυσίδες του υποδοχέα που σημαίνονται με κόκκινο χρώμα

ιούς επίσης λιποτειχοϊκό οξύ γλυκολιπίδια και ζυ-μοζάνη από μύκητες καθώς και ιϊκό RNA σε διπλή ήμονή έλικα

Β1 ΥΑΔΠ που βρίσκονται στην κυτταροπλασμα-τική μεμβράνη και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΟι υποδοχείς αυτοί μοιάζουν με τους υποδοχείς πουβρέθηκαν στη μύγα του ξυδιού γνωστή ως δροσό-φιλα όπου και ονομάσθηκαν laquoυποδοχείς tollraquo οπότεοι αντίστοιχοι υποδοχείς στον άνθρωπο ονομάσθη-καν laquoυποδοχείς που μοιάζουν με tollraquo ή στην Αγγλι-κή laquotoll-like receptorsraquo (TLRs) Η λέξη laquotollraquo χρησιμο-ποιήθηκε διότι η δομή των μορίων αυτών θυμίζει τααψιδωτά υπόστεγα των διοδίων (toll post) η δε λέξηlaquotollraquo προέρχεται από την αρχαιολατινική λέξη laquotolo-niumraquo η οποία στην νεότερη λατινική μετετράπη σεlaquoteloniumraquo και σημαίνει το κτίριο του τελωνίου Εντούτοις και η λέξη αυτή προέρχεται από την ελληνι-κή λέξη laquoτέλοςraquo που σημαίνει laquoφόροςraquo εξ αυτής δεκαι η λέξη laquoτελώνηςraquo (ο εισπράκτορας των φόρων)Άλλοι υποδοχείς κυτταροπλασματικής επιφάνειαςείναι οι λεκτίνες τύπου C (C-type lectin receptorsCLRs) οι οποίοι συνδέουν συστατικά μυκήτων ή καιαυτολόγων ιστών Με τον όρο laquoλεκτίνες τύπου Craquoεννοούμε πρωτεϊνικές αλύσους που συνδέονται μευδατάνθρακες παρουσία ασβεστίου (εξ ου και τογράμμα C από τη λέξη Calcium) Πρωτεΐνες που

περιέχουν υπομονάδες λεκτίνης τύπου C υπάρ-χουν πολλές και εμπλέκονται σε ανοσολογικέςαπαντήσεις κατά παθογόνων σε απόπτωση κλπ

Υπάρχουν διάφοροι TLR (TLR-1 εως TLR-11) Οικυριότεροι TLR της κυτταροπλασματικής μεμβράνηςφαίνονται στο Σχήμα 3-11 Κάθε TLR δεν έχει μόνοένα συνδέτη δηλαδή έχει ειδικότητα για μοριακάπρότυπα παθογόνων και όχι για συγκεκριμένα μό-ρια Η σύνδεση ενός ΜΠΠ σε έναν TLR συνήθωςσυμβάλλει στο διμερισμό του TLR (ομοδιμερισμός ήετεροδιμερισμός) και μεταβίβαση μηνύματος στοεσωτερικό του κυττάρου που οδηγεί στην έκφρασηγονιδίων τα οποία κωδικοποιούν για κυτταροκίνες οιοποίες είναι ουσίες που ενορχηστρώνουν την ανο-σολογική απόκριση Οι συνδέτες ενός εκάστου TLRαπό τους TLR που ευρίσκονται στην κυτταρική επι-φάνεια καθώς και οι συνδέτες των CLR φαίνονταιστον Πίνακα 3-3

Γεγονότα μετά την αναγνώριση της εισβολής τουπαθογόνου ndash Η μεταγωγή σήματοςΗ αναγνώριση του παθογόνου από τους ΥΑΔΠ οδη-γεί σε μεταγωγή σήματος στον πυρήνα εκείνου τουκυττάρου το οποίο laquoαισθάνθηκεraquo το παθογόνο τοδε σήμα αυτό συμβάλλει στη μεταγραφή γονιδίωνσυγκεκριμένων κυτταροκινών οι οποίες εκκρίνονταιστο περιβάλλον του κυττάρου και ενορχηστρώνουντην φλεγμονή

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών16

ΣΧΗΜΑ 3-11 Οι Toll-like receptors (TLRs)είναι πολλών τύπων άλλοι εξ αυτών εκφρά-ζονται στην κυτταρική μεμβράνη και άλλοιστις μεμβράνες των ενδοσωμάτων Οι TLR1 245 και 6 εκφράζονται στην κυτταρι-κή μεμβράνη και συνδέουν ποικίλλα βακτηρια-κά συστατικά που αναφέρονται στο σχήμα εί-ναι δε όλα αυτά τα συστατικά δομικά πρότυπαπαθογόνων Αμέσως μετά τη σύνδεση με τοσυνδέτη τους οι TLR διμερίζονται και τότε επι-στρατεύουν ενδοκυτταρικές πρωτεAgraveνες πουσυμβάλλουν στη μεταγωγή σήματος στον πυ-ρήνα του κυττάρου Η πρωτεAgraveνη MD2 ιδιαίτε-ρα συνδέεται με τον υποδοχέα TLR4 και φαί-νεται να συμβάλλει στην σύνδεση της LPSστον TLR4 Οι TLR378 και 9 εκφράζονται στημεμβράνη του ενδοσώματος συνδέουν συνή-θως πυρηνικά οξέα ιών ή νουκλεοτίδια κυτοσί-νης και γουανίνης που συνδέονται μέσω ενόςφωσφορικού ιόντος (5mdashCmdashphosphatemdashGmdash3) τα οποία επίσης είναι θραύσματα ιϊκών πυ-ρηνικών οξέων

Α Μονοπάτια μεταγωγής σήματος μέσω των TLR τηςκυτταρικής μεμβράνης

Η λιποπρωτεΐνη γίνεται αισθητή από ετεροδιμερήTLR16 και TLR2 ενώ η LPS γίνεται αισθητή από δι-μερή συμπλέγματα TLR4MD2 (όπου MD2 = myeloiddifferentiation factor-2 με εναλλακτικό όνομα lymph-ocyte antigen 96) Η πρωτεΐνη MD2 ευαισθητοποιείτον υποδοχέα TLR4 να συνδέσει την LPS Η σύνδε-ση των TLR στους συνδέτες τους επιστρατεύει ταενδοκυττάρια μόρια MyD88 (MyD88 = myeloid diffe-rentiation primary response gene 88) και TIRAP (TI-RAP = Toll-Interleukin-1 Receptor domain AdaptorProtein) ώστε να έλθουν σε στενή επαφή με το εν-δοκυττάριο τμήμα των υποδοχέων TLR Η πρωτεΐνηTIRAP είναι μια πρωτεΐνη-μετασχηματιστής (ή πρω-τεΐνη-προσαρμογέας) η οποία laquoπροσαρμόζειraquo στηνκοινή κυτταροπλασματική υπομονάδα των υποδοχέ-ων Toll και ιντερλευκίνης-1 Η επιστράτευση των μο-ρίων TIRAP και MyD88 ενεργοποιεί ένα μονοπάτι με-

ταγωγής σήματος γνωστό ως laquoΣηματοδότηση εξαρ-τημένη από MyD88raquo Εναλλακτικά όμως η σύνδεσητου TLR4 στον συνδέτη του δύναται να επιφέρει επι-στράτευση του μορίου TRAM (TRAM = TRIF relatedadaptor protein όπου TRIF = TIR domain containingadapter inducing interferon-β και όπου TIR σημαίνειToll-Interleukin-1 Receptor domain) Με άλλα λόγια ηπρωτεΐνη TRAM είναι μια laquoπρωτεΐνη-μετατροπέαςraquo ηοποία συνδέει τον TLR4 με την πρωτεΐνη TRIF Επει-δή όμως η πρωτεΐνη TRIF επιστρατεύεται στις μεμ-βράνες του ενδοσώματος από τον TLR3 μετά τηνσύνδεσή του με RNA διπλής έλικας η πρωτεΐνηTRAM μετατοπίζει τον TLR4 στα ενδοσώματα Αυτόςο τύπος σηματοδότησης που οδηγεί στην επιστρά-τευση του μορίου TRIF ονομάζεται laquoΣηματοδότησηεξαρτημένη από TRIFraquo

Σηματοδότηση εξαρτημένη από MyD88

Η πρωτεΐνη MyD88 αποτελείται από μια υπομονάδα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-2 Πεπτιδογλυκάνη βακτηριακές λιποπρωτεḯνες λιποτειχοϊκό οξύ πορίνες

TLR-4 LPS μαννάνες μυκήτων πρωτεḯνες του ιϊκού φακέλου πολλών ιών φωσφολιπίδια παρα-σίτων πρωτεḯνες του θερμικού shock

TLR-5 Φλαγγελίνη βακτηρίων

TLR-1TLR-2 ετεροδιμερή Βακτηριακά λιποπεπτίδια και πρωτεḯνες παρασίτων οι οποίες συνδέονται σε γλυκοσυλ-φωσφατιδυλο-ινοσιτόλη

TLR-2TLR-6 ετεροδιμερή Λιποτειχοϊκό οξύ από gram (+) βακτήρια βακτηριακά λιποπεπτίδια και πεπτιδογλυκάνη

CD14συνυποδοχέας του TLR-4 ΥΑΔΠ κυτταρικής επιφανείας σε μονοκύτταρα μακροφάγα και ουδετερόφιλα Ευοδώνειτην ικανότητα του TLR-4 να συνδέει την LPS η οποία προηγουμένως συνδέεται με τηνLPS binding protein (LPS-BP) και κυκλοφορεί ως σύμπλεγμα με αυτήν Το σύμπλεγμαLPSLPS-BP προσκολλάται πάνω στο μόριο CD14 το οποίο ευρίσκεται σε σύνδεση μεκαι ενεργοποιεί τον TLR-4

TLR-11 Ένα μόριο 18kD που μοιάζει με προφιλίνη (profilin-like molecule) και βρίσκεται στο Toxo-

plasma gondii και άλλα πρωτόζωα Οι προφιλίνες είναι πρωτεΐνες που κολλούν στηνακτίνη και ρυθμίζουν τον πολυμερισμό της κατά την κίνηση του κυττάρου Η λέξη προ-έρχεται από την αγγλική λέξη laquofilamentraquo (νήμα) και σχετίζεται με την νηματοειδή εμφά-νιση της ακτίνης

Υποδοχείς λεκτίνης τύπου C [C-type lectin receptors (CLRs)] Συνδέτες των CLR

Δεκτίνη-1 Β-γλουκάνη συστατικό των μυκήτων

Δεκτίνη-2 Β-γλουκάνη συστατικό των μυκήτων

MINCLE (Macrophage inducible C-type lectin) SAP130 είναι υπομονάδα του συμπλέγματος απο-ακετυλίωσης των ιστονών και αλλη-λεπιδρά με την πρωτεΐνη SIN3A μια ρυθμιστική πρωτεΐνη μεταγραφής γονιδίων Βρί-σκεται στους μύκητες αλλά και σε αυτόλογους ιστούς

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-3 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στην κυτταροπλασματική μεμβράνηκαι οι συνδέτες τους

TIR (Toll-Interleukin-1 Receptor) και μια υπομονάδαDD μονάδα επαγωγής κυτταρικού θανάτου (DD =death domain) Η πρωτεΐνη MyD88 είναι πρωτεΐνη-μετατροπέας πολλών TLR εκτός του TLR3 Ενεργο-ποιείται μετά την σύνδεσή της με τους ενεργοποι-ημένους TLR μέσω της πρωτεΐνης TIRAM Ακολού-θως η MyD88 αλληλεπιδρά με μια κινάση σερίνης-θρεονίνης γνωστή ως IRAK-4 (IRAK = Interleukin-1Receptor Associated Kinase) Με τον όρο laquoκινάσεςσερίνης-θρεονίνηςraquo εννοούμε ένζυμα τα οποία φω-σφορυλιώνουν τις ομάδες ndashΟΗ των αμινοξέων σερί-νη και θρεονίνη Προκειμένου να επιτύχουν οι κινά-σες σερίνης-θρεονίνης την φωσφορυλίωση των ομά-δων ndashΟΗ αφαιρούν τα φωσφορικά ιόντα από μόριαATP τα οποία έτσι μετατρέπονται σε ADP Στην συ-νέχεια η κινάση IRAK-4 ενεργοποιεί άλλες κινάσεςτης ιδίας οικογένειας Τότε οι IRAK αποσυνδέονταιαπό την πρωτεΐνη MyD88 και αλληλεπιδρούν με τηνπρωτεΐνη TRAF-6 (Tumor necrosis factor ReceptorAssociated Factor 6) η οποία είναι μια laquoΕ3 πρωτεϊνι-κή λιγκάση της ουμπικουϊτίνηςraquo (Ε3 ubiquitin proteinligase) (από το λατινικό ρήμα ligāre= συνδέω ήσυγκολλώ) Οι λιγκάσες συνδέουν δύο μεγάλα πρω-τεϊνικά μόρια δημιουργώντας νέους χημικούς δε-σμούς μεταξύ τους συνήθως με υδρόλυση μικρώνχημικών ομάδων η δε υδρόλυση εξαρτάται από τοένζυμο που καταλύει την αντίδραση ή από ένα απότα δύο συγκολλώμενα μόρια το οποίο λειτουργείως ένζυμο που καταλύει την αντίδραση Η Ε3 λιγκά-ση της ουμπικουϊτίνης είναι μια πρωτεΐνη η οποίασε συνδυασμό με το ένζυμο που καταλύει την σύν-δεση μιας πρωτεΐνης στην ουμπικουϊτίνη συνδέει τηνουμπικουϊτίνη σε μια λυσίνη της πρωτεΐνης-στόχουμέσω ενός ισοπεπτιδικού δεσμού Ισοπεπτιδικός δεονομάζεται ο δεσμός μεταξύ μιας αμινο-ομάδαςμιας πρωτεΐνης και μιας καρβοξυλο-ομάδας μιας άλ-λης ο οποίος όμως δεν αναπτύσσεται στην κύριααμινοξική αλληλουχία των πρωτεϊνών αλλά σε πα-ράπλευρες αλύσους Η ουμπικουϊτίνη είναι μια πρω-τεΐνη 85kD η οποία ευρίσκεται σε όλους τουςιστούς των ευκαρυωτικών οργανισμών Η λειτουργίατης είναι να σημάνει τις πρωτεΐνες και να τις οδηγείστο πρωτεόσωμα (ένα όργανο του κυττάρου πουπεριέχει ένζυμα) προς αποδόμηση και ανακύκλωσηΟ TRAF-6 αλληλεπιδρά με ένα σύμπλεγμα δύο ενζύ-μων των Ubc13 και Uev1A και καταλύει την σύνδε-ση μιας αλύσου πολυμερισμένης ουμπικουϊτίνης στομόριο του TRAF-6 καθώς επίσης και μια ελεύθερηάλυσο ουμπικουϊτίνης η οποία συνδέεται στις πρω-τεΐνες ΤΑΒ1 ΤΑΒ2 ΤΑΒ3 (TAB=TAK1 binding pro-tein όπου ΤΑΚ= TGF-β activated kinase) και τιςενεργοποιούν ώστε να φωσφορυλιώσουν τις κινά-σες ΙkB και MAP Η κινάση IκB ονομάζεται έτσι γιατί

είναι αναστολέας του παράγοντα κB (Inhibitor of κB)ο δε παράγοντας κΒ είναι πρωτεΐνη που εισέρχεταιστον πυρήνα του κυττάρου και το πλήρες όνομά τηςείναι laquonuclear factor kappa-light-chain-enhancer ofactivated B cellsraquo ή σε συντομογραφία NF-κB καιρυθμίζει την μεταγραφή του DNA Οι πρωτεΐνες ΤΑΒενεργοποιούν τις κινάσες ΙκΒ [(ΙΚΚ)-β] και MAP κινά-ση κινάση 6 ώστε οι ΙΚΚ-α και ΙΚΚ-β αλληλεπιδρούνμε την πρωτεΐνη ΝΕΜΟ (NF-κB Essential modulator)και φωσφορυλιώνουν τον παράγοντα IκΒ ο οποίοςυφίσταται αποδόμηση από το σύστημα ουμπικουϊτί-νης-πρωτεασώματος Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τηναπελευθέρωση του συμπλέγματος NF-κΒ το οποίοεισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου και ενεργο-ποιεί την έκφραση γονιδίων προφλεγμονωδών κυτ-ταροκινών όπως οι TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 Η ενεργο-ποίηση της MAP κινάσης εξrsquo άλλου ενεργοποιείέναν άλλον μεταγραφικό παράγοντα τον AP-1 (Acti-vator Protein-1) (ο οποίος είναι ένα ετεροδιμερέςάλλων πρωτεϊνών που ανήκουν στις οικογένειες τωνc-fos c-jun και άλλων οι οποίες προέρχονται απόογκογονίδια) και συμβάλλει επίσης στην μεταγραφήγονιδίων κυτταροκινών οι οποίες επάγουν τη φλεγ-μονή (Σχήμα 3-12)

Η ενεργοποίηση εξrsquo άλλου των υποδοχέων TLR7και TLR9 στα ενδοσώματα από διπλής έλικας RNAιών και βραχείες αλληλουχίες CpG DNA αντίστοιχαεπιστρατεύει την πρωτεΐνη MyD88 η οποία δημιουρ-γεί ένα μεγαλομοριακό σύμπλεγμα με τις πρωτεΐνεςIRAK-4 TRAF-6 και TRAF-3 ενεργοποιεί την IRAK-1και IKK-α και το σύμπλεγμά τους φωσφορυλιώνειτoν μεταγραφικό παράγοντα IRF7 (Interferon regula-tory factor = παράγοντας ρύθμισης ιντερφερόνης)Ο IRF7 εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί τηνέκφραση του γονιδίου της ιντερφερόνης-β (Δεν φαί-νεται στο Σχήμα 3-12)

Σηματοδότηση εξαρτημένη από TRIF

Ο TLR3 δεσμεύει διπλή έλικα RNA η οποία προέρχε-ται από ιούς οι οποίοι φαγοκυτταρώθηκαν και ευρί-σκονται στο φαγόσωμα Ο TLR3 απαιτεί μια άλληπρωτεΐνη-μετατροπέα (ή πρωτεΐνη-μετασχηματιστή)την πρωτεΐνη TRAM ώστε να ενεργοποιήσει τον πα-ράγοντα TRIF ο οποίος αλληλεπιδρά με τους παρά-γοντες TRAF3 και TRAF6 Ο TRAF3 ενεργοποιεί τιςκινάσες IKK-i και TANK-binding kinase-1(TBK-1)(όπου ΤΑΝΚ = TRAF family member-associated NF-kappa-B activator) με τελικό αποτέλεσμα την φω-σφορυλίωση των παραγόντων IRF3 και IRF7 οι οποί-οι εισέρχονται στον πυρήνα του κυττάρου και ενερ-γοποιούν την μεταγραφή γονιδίων ιντερφερονών τύ-που-Ι Οι ιντερφερόνες τύπου-Ι (α- και β- ιντερφερό-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών18

νες) θα περιγραφούν σε επόμενες παραγράφουςΑναφορικά με τον TLR4 έχει δειχθεί ότι σε χαμηλέςσυγκεντρώσεις LPSη παρουσία του μορίου CD14 εί-ναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση της σηματο-δότησης μέσω MyD88 Αντίθετα η ενεργοποίηση τηςοδού μεταγωγής σήματος μέσω TRIFαπαιτεί πάντο-τε την παρουσία CD14 και τότε ο TLR4 οδηγείται σε

ενδοκύττωση στο ενδόσωμα με τελική κατάληξη τηνενεργοποίηση του IRF3 και παραγωγή IFN-I (κυρίωςδε ιντερφερόνη-β) (Σχήμα 3-12) Πρόσφατες μελέ-τες εν τούτοις δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της ση-ματοδότησης μέσω TRIFκαι η ενδοκυττάρωση τουTLR4 είναι ανεξάρτητα γεγονότα

Οι περισσότεροι από τους ανωτέρω TLR ενεργο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 19

ΣΧΗΜΑ 3-12 Η μεταγωγή σή-ματος μέσω του υποδοχέα TLR4δυνατόν να ακολουθήσει δύοδρόμους ο ένας οδηγεί στην πα-ραγωγή κυτταροκινών φλεγμο-νής (βλέπε παρακάτω) και ο άλ-λος στην παραγωγή ιντερφερό-νης τύπου Ι Η σηματοδότηση μέσω TLR4 μπο-ρεί να ακολουθήσει δύο δρόμουςΤο ποιος δρόμος θα ενεργοποι-ηθεί εξαρτάται από την ποσότητατης πρωτεAgraveνης CD14 και την πο-σότητα της LPSστην κυκλοφορίαα) Ο δρόμος της MyD88 (myeloiddifferentiation primary responseprotein 88) οδηγεί σε παραγωγήκυτταροκινών που εξυπηρετούντην οξεία φλεγμονώδη αντίδρασηκυρίως TNF και IL-12 β) ο δρό-μος του TRAM (TRIF-related ada-ptor molecule όπου TRIF σημαί-νει TIR-domain-containing ada-pter-inducing interferon-β και TIRσημαίνει Τoll-IL-1 receptor) οδη-

γεί σε σύνθεση και ενεργοποίηση του παράγοντα IRF3 (interferon regulatory transcription factor-3) που εξυπηρετεί την παραγωγή ιντερφερό-νης-β

Όσον αφορά τον δρόμο της MyD88 (σηματοδότηση εξαρτημένη από MyD88) είναι εμφανές στο Σχήμα ότι η πρωτεAgraveνη MyD88 ενεργοποι-εί τους παράγοντες IRAK4 και IRAK1 (IRAK=intereukin-1 receptor associated kinase η ο ποία είναι μια κινάση σερίνηςθρεονίνης δηλαδήφωσφορυλιώνει το ndashΟΗ των αμινοξικών καταλοίπων σερίνης και θρεονίνης διαφόρων πρωτεϊνών) Ακολούθως ενεργοποιείται ο παράγωνTRAF6 (TRAF= Tumor necrosis factor Receptor Associated Factor) o οποίος ενεργοποιεί τους παράγοντες ΤΑΒ123 (ΤΑΒ=TAK-1 bindingprotein όπου TAK σημαίνει TGF-β activated kinase-1) και εκείνοι τον παράγοντα TAK-1 Ο TAK-1 ενεργοποιεί τον παράγοντα IKKK (=IκB ki-nase Kinase ήτοι κινάση της IκB όπου IκB=IκB Kinase = IKK το οποίο είναι ένα ένζυμο που αναστέλλει τον παράγοντα NF-κB (την πρωτεAgraveνηκB) συγκαλύπτοντας περιοχές του μορίου που θα το οδηγούσαν στον πυρήνα Η IκB (IKK) φωσφορυλιώνει την ανασταλτική IκBα η οποία υφί-σταται ουμπικουϊτίνωση (δεν εμφανίζεται στο σχήμα) και αποδομείται στο πρωτεάσωμα (εμφανίζεται στο σχήμα ως πορτοκαλί κύλινδρος) Τό-τε ο ενεργός NF-κBεισέρχεται στον πυρήνα και με άλλους συνενεργοποιητές συνδέεται σε υποκινητές των γονιδίων των κυτταροκινών TNFκαι IL-12 και ευοδώνει τη μεταγραφή τους Ο δρόμος αυτός (βέλος 1) ονομάζεται laquoπρώιμη φάση ενεργοποίησης του NFndashκBraquo

Όσον αφορά την παραγωγή IFN-I είναι γνωστό ότι πριν την ενεργοποίηση του TLR4 ο IRF3 βρίσκεται ανενεργός στο κυτταρόπλασμααλλά με την φωσφορυλίωση δύο καταλοίπων σερίνηςθρεονίνης ενεργοποιείται εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί την καταγραφή κυ-ρίως της ιντερφερόνης-β και της χυμοκίνης RANTES (Regulated on Activation Normal T Cell Expressed and Secreted) η οποία στην κωδικο-ποιημένη ονοματολογία των χυμοκινών που στηρίζεται στην ανάλυση της δομής τους ονομάζεται CCL5 Αφού πρώτα ο TLR4 εκπέμψει σήμα-τα για την πρώιμη ενεργοποίηση του NF-κB στη συνέχεια συνδέεται στην πρωτεAgraveνη TRAMη οποία είναι μια laquoπρωτεΐνη-μετατροπέαςraquo καισυνδέει τον TLR4 με την πρωτεΐνη TRIF Επειδή όμως η πρωτεΐνη TRIF επιστρατεύεται στις μεμβράνες του ενδοσώματος από τον TLR3 μετάτην σύνδεσή του με RNA διπλής έλικας η πρωτεΐνη TRAM μετατοπίζει τον TLR4 στα ενδοσώματα Αυτός ο τύπος σηματοδότησης που οδη-γεί στην επιστράτευση του μορίου TRIF ονομάζεται laquoΣηματοδότηση εξαρτημένη από TRIFraquo Πριν την ενεργοποίηση του IRF3 ενεργοποιείταιο παράγοντας TBK1 (=TANK-binding kinase όπουTANK=TRAF family member-associated NF-κB και TRAF=TNFr eceptor associated factor)Η ενεργοποίηση του TBK1 οδηγεί εκ νέου σε ενεργοποίηση του NF-κB (όψιμη ενεργοποίηση του NF-κB όπως φαίνεται στο βέλος 2)

ποιούν τη μεταγραφή και μετάφραση γονιδίων τωνκυτταροκινών της φλεγμονής ήτοι των TNF-α Ιντερ-λευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-12 και χυμοκινών όπως ηIL-8 και άλλες όπως η χυμοελκυστική πρωτεΐνη τωνμονοκυττάρων-1 (Monocyte chemoatractant protein-1 MCP-1) και η πρωτεΐνη RANTES (Regulated onActivation Normal T Expressed and Secreted) Οι χυ-μοκίνες είναι κυτταροκίνες μικρού μοριακού βάρουςοι οποίες απελευθερώνονται από διάφορους τύπουςκυττάρων όπως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα μειούς Τ-λεμφοκύτταρα σιτευτικά κύτταρα και επιθη-λιακά κύτταρα και έχουν το εξής χαρακτηριστικόΕπιστρατεύουν (έλκουν για αυτό λέγονται και χυμο-ελκυστές) άλλα κύτταρα να φθάσουν στην περιοχήτης βλάβης (εκεί όπου βρίσκεται το αρχικό κύτταροπου τις εξέπεμψε) Αυτό συμβαίνει αφού οι χυμοκί-νες συνδεθούν με υποδοχείς στην επιφάνεια τουκυττάρου που δέχεται το μήνυμά τους και τροποποι-ήσουν τον κυτταροσκελετό του κατά τέτοιο τρόποώστε το κύτταρο να αρχίσει μια αμοιβαδοειδή κίνη-ση μετακινούμενο από περιοχές χαμηλής σε περιο-χές υψηλής συγκέντρωσης χυμοκίνης ώστε να φθά-σει τελικά στο κύτταρο που αρχικά εξέπεμψε την χυ-μοκίνη δηλαδή εκεί όπου υπάρχει η αρχική βλάβητου ιστού Το Σχήμα 3-13 απεικονίζει αδρά τιςοδούς μεταγωγής σήματος μετά διέγερση διαφό-

ρων TLRκαι τον τρόπο με τον οποίο οι διάφορες ση-ματοδοτήσεις συνεργούν για να παραχθούν φλεγμο-νώδεις (αντι-βακτηριακές και αντι-ιϊκές) αποκρίσεις(Το Σχήμα 3-13 είναι μια απλούστευση και σύνοψητου Σχήματος 3-12)

Η ενεργοποίηση ιδιαίτερα του TLR-4 (Σχήμα 3-13) πυροδοτεί την έκφραση των εξής κυτταροκινώνTNF-α Ιντερλευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-8 PAF (plateletactivating factor παράγοντα ενεργοποιήσεως των αι-μοπεταλίων) και TF (tissue factor ιστικού παράγον-τα) δίνοντας έτσι έναρξη στις εξής διαδικασίεςόπως θα αναλυθούν παρακάτω α) ενεργοποίησητης πήξεως β) παραγωγή προσταγλανδινών καιλευκοτριενίων γ) ενεργοποίηση του συμπληρώμα-τος (βλέπε παρακάτω) και δ) ενεργοποίηση της χη-μειοταξίας των ουδετεροφίλων Όλοι αυτοί οι δρό-μοι οδηγούν σε ενεργοποίηση της φλεγμονής στηνουσία δε συνιστούν τη φλεγμονή (βλέπε παρακά-τω)

Ο TNF και οι λοιπές κυτταροκίνες της φλεγμονής

Ο παράγων νέκρωσης όγκων (TNF tumor necrosisfactor)Ο παράγων νέκρωσης των όγκων (TNF) που εναλ-λακτικά καλείται TNF-α ή καχεξίνη αρχικά ανιχνεύ-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών20

ΣΧΗΜΑ 3-13 Το Σχήμα3-13 είναι σύνοψη τουΣχή ματος 3-12 ΟιTLR125 και 6 χρησιμο-ποιούν την MyD88 ωςπρωτεΐνη-μετατροπέα καιενεργοποιούν τους μετα-γραφικούς παράγοντεςNF-κB και AP-1 (Activatorprotein-1) Τόσο οNF-κBόσο και ο AP-1 είναι ετε-ροδιμερή και συνίστανταιαπό διαφορετικές πρωτεΐ-νες Υπάρχουν πολλών ει-δών NF-κB και AP-1 ανά-λογα με τις πρωτεΐνες πουτους απαρτίζουν Ο TLR3χρησιμοποιεί σαν πρωτεΐ-νη-μετατροπέα την πρω-τεΐνη TRIF η οποία ενερ-γοποιεί τους μεταγραφι-κούς παράγοντες IRF3 καιIRF7 O TLR4 μπορεί ναενεργοποιήσει και τουςδύο δρόμους όπως δείχ-θηκε στο σχήμα 3-12

θηκε στον ορό ποντικών στους οποίους είχε χορη-γηθεί βάκιλος Calmette-Guerin και ενδοτοξίνη Οορός από τα ζώα αυτά είχε την ιδιότητα να προκαλείνέκρωση μεταμοσχευμένων όγκων σε ποντικούς invivo Κύρια πηγή παραγωγής του TNF είναι κυρίωςτα ενεργοποιημένα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Τοισχυρότερο ερέθισμα για την παραγωγή του TNF εί-ναι η λιποπολυσακχαρίδη (LPS) που απελευθερώνε-ται σε λοιμώξεις από gram αρνητικούς μικροοργανι-σμούς Η ιντερφερόνη-γ που παράγουν τα Τ-λεμφο-κύτταρα και τα κύτταρα φυσικοί φονείς ενισχύει τηνπαραγωγή του TNF από τα διεγερμένα με LPS μα-κροφάγα

Ο ΤΝF συντίθεται αρχικά ως μεμβρανική πρωτεΐ-νη 26KD της οποίας το αμινοτελικό άκρο είναι ενδο-κυττάριο και το καρβοξυτελικό άκρο εξωκυττάριο Ομεμβρανικός ΤΝF είναι ένα ομοτριμερές Η πρωτεο-λυτική απομάκρυνση ενός τμήματος 17 KD από κά-θε υπομονάδα δημιουργεί τη διαλυτή μορφή τουΤΝF Δημιουργείται έτσι ένα σταθερό ομοτριμερές51KD που έχει δομή τριγωνικής πυραμίδας η κάθεπλευρά της οποίας απαρτίζεται από μία υπομονάδαΥπάρχουν δύο είδη υποδοχέων του TNF ο υποδοχέ-ας τύπου Ι (55KD) και ο υποδοχέας τύπου ΙΙ (75KD)που ανιχνεύονται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα Οι πε-ρισσότερες βιολογικές δράσεις του TNF διαμεσολα-βούνται από τον υποδοχέα τύπου Ι Οι υποδοχείςτου TNF ανήκουν σε μια οικογένεια υποδοχέων πουέχουν την ιδιότητα να επάγουν ένα μεγάλο εύροςδράσεων ως απάντηση στην πρόσδεση με το συνδέ-τη τους Το κυτταροπλασματικό άκρο κάποιων απόαυτούς τους υποδοχείς περιλαμβάνει ορισμένα δο-μικά μοτίβα γνωστά ως death domains που συνδέ-ονται σε κυτταροπλασματικά μόρια σηματοδότησηςόπως τα TRADD (TNF receptor associated death do-main) FADD (Fas-associated death domain) και RIP(receptor interacting protein) Μέσω αυτών των μο-ρίων ο υποδοχέας πχ ο TNF-RI μπορεί να μεταδώ-σει αποπτωτικά αλλά και προφλεγμονώδη σήματαΟι μηχανισμοί που καθορίζουν αν στη σύνδεση τουTNF με τον υποδοχέα του θα προκληθεί ενεργοποί-ηση ή απόπτωση του κυττάρου δεν είναι επαρκώςκατανοητοί Ενα δεύτερο δομικό μοτίβο που περι-λαμβάνεται στην κυτταροπλασματική περιοχή κάποι-ων υποδοχέων της οικογενείας του TNF αλληλεπι-δρά με μια σειρά μορίων σηματοδότησης που ονο-μάζονται laquoTRAFsraquo (TNF Receptor Associated Fac-tors) με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση μετα-γραφικών παραγόντων όπως ο NF-κΒ και η πρωτεΐ-νη ενεργοποίησης AP-1 (activation protein-1) και τηναύξηση της μεταγραφής ποικίλων γονιδίων που ευο-δώνουν την φλεγμονή (Σχήμα 3-14) Τέλος ενεργο-ποιώντας την κασπάση-8 και άλλες κασπάσες δύνα-

ται να οδηγήσει το κύτταρο σε απόπτωση (Σχήμα 3-14)

Κλινικές επιπτώσεις της παρουσίας TNF

Η κυριότερη βιολογική δράση του TNF είναι η ενί-σχυση της επιστράτευσης ουδετεροφίλων και μο-νοκυττάρων στις περιοχές λοίμωξης και η ενεργο-ποίηση αυτών των κυττάρων ώστε να θανατώσουντα μικρόβια Ο TNF επιδρά στα ενδοθηλιακά κύττα-ρα των αγγείων προκαλώντας την έκφραση μορίωνπροσκόλλησης στην επιφάνειά τους όπως οι σελε-κτίνες και τα μόρια πρόσδεσης για τις λευκοκυττα-ρικές ιντεγκρίνες που επιτρέπουν την προσκόλλη-ση ουδετεροφίλων μονοκυττάρων και λεμφοκυττά-ρων στο τοίχωμα των αγγείων Ο ΤΝF διεγείρει επί-σης την έκκριση χυμοκινών από τα ενδοθηλιακάκύτταρα και τα μακροφάγα (Κεφάλαιο 2 Σχήμα 2-2) Επιπλέον ενεργοποιεί την παραγωγή IL-1 απότα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η ανεπάρκεια ή ηαδρανοποίηση του TNF ενδέχεται να οδηγήσει σεαδυναμία ελέγχου των λοιμώξεων Ο TNF φαίνεταινα παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεια των αυτοά-νοσων παθήσεων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδακαι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Σε βαριέςλοιμώξεις ο TNF παράγεται σε μεγάλες ποσότητεςεισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και δρασε απομεμακρυσμένους ιστούς και όργανα ως εν-δοκρινής παράγων Πιο συγκεκριμένα στον υποθά-λαμο επιδρά ως ενδογενές πυρετογόνο επάγον-τας την παραγωγή προσταγλανδινών και την εμφά-νιση πυρετού ενώ στα ηπατοκύτταρα αυξάνει τησύνθεση ορισμένων πρωτεϊνών οξείας φάσης όπωςτο αμυλοειδές Α και το ινοδωγόνο Η παρατεταμέ-νη αύξηση του TNF προκαλεί καχεξία μέσω κατα-στολής της όρεξης και παραγωγής λιποπρωτεϊνι-κής λιπάσης Σε περιπτώσεις παραγωγής εξαιρετι-κά υψηλών συγκεντρώσεων TNF (ge10-7Μ) διατα-ράσσεται η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και οτόνος των λείων μυικών ινών των αγγείων με συνέ-πεια την εμφάνιση κυκλοφορικής καταπληξίας Επι-πλέον ο TNF μπορεί να δημιουργήσει ενδοαγγει-ακή θρόμβωση λόγω της ικανότητός του να κα-ταργεί τις φυσιολογικές αντιπηκτικές ιδιότητες τουενδοθηλίου αυξάνοντας την έκφραση του ιστικούπαράγοντα και μειώνοντας την έκφραση της θρομ-βομοντουλίνης Από αυτή του την ιδιότητα έλαβεεξάλλου και το όνομά του καθώς μπορούσε ναπροκαλεί νέκρωση όγκων σε πειραματόζωα μέσωθρόμβωσης του αγγειακού τους δικτύου Τέλος οιυψηλές συγκεντρώσεις του TNF στην κυκλοφορίαπροκαλούν βαριά υπογλυκαιμία μη συμβατή με τηζωή λόγω αυξημένης χρησιμοποίησης της γλυκό-ζης από τους μυς και αδυναμίας του ήπατος να την

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 21

αντικαταστήσει (βλέπε Πίνακα 3-4 που περιγράφειιδιότητες κυτταροκινών με φλεγμονώδεις και αντι-φλεγμονώδεις δράσεις)

Νοσήματα του ανθρώπου που επάγονται μέσωTNF

Όπως θα αναφερθεί παρακάτω ο TNF είναι η κύριακυτταροκίνη που οδηγεί σε σηπτική καταπληξία(σηπτικό Shock) Συνεπώς ο TNF είναι υπεύθυνοςγια τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση και τησηπτική καταπληξία (βλέπε παρακάτω) Στην περί-πτωση αυτή ο TNF-α παράγεται μετά διέγερση του

TLR4 από την λιποπολυσακχαρίδη των αρνητικώνκατά Gram βακτηρίων (Σύνοψη της παθογένειαςτης νόσου θα αναφερθεί σε επόμενη παράγραφοόταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνες τηςφλεγμονής)

Η κλασσική ρευματοειδής αρθρίτιδα του ενήλι-κα είναι μια αυτοφλεγμονώδης νόσος που οφείλε-ται σε υπερπαραγωγή TNF-α στα κύτταρα των αρ-θρικών υμένων Έρευνες έδειξαν ότι ζώα διαγονι-διακά για TNF-α (όπου το γονίδιο του TNF-α είχετοποθετηθεί στους ινοβλάστες των ζώων αυτών)ανέπτυσσαν αυθόρμητα μια χρόνια φλεγμονώδηνόσο των αρθρώσεων πανομοιότυπη με την ρευμα-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών22

ΣΧΗΜΑ 3-14 Η μεταγωγή σήματος μέσω του υποδοχέα του TNF-α Όπως φαίνεται ο υποδοχέας του TNF-α είναι μια τριμοριακή πρωτεAgraveνη και συνδέεται με τον TNF-α ο οποίος επίσης είναι τριμερής με τα τρίατμήματά του να έχουν δομή μιας ανεστραμμένης πυραμίδας Σύνδεση του TNF-α στον υποδοχέα του οδηγεί σε αλλοστερική τροποποίηση τονυποδοχέα ο οποίος επιστρατεύει την πρωτεAgraveνη TRADD (TNF receptor associated death domain) και αυτή επιστρατεύει πρωτεAgraveνες που ονομά-ζονται TRAFs (TNF receptor associated factors) οι οποίες ενεργοποιούν την κινάση ΙΚΚΚ η οποία ενεργοποιεί την ΙΚΚγ υπομονάδα (ΝΕΜΟ)της ΙΚΚ κινάσης Η ενεργοποιημένη ΙΚΚ οδηγεί σε ουμπικουϊτίνωση (βλέπε Σχήμα 1-9Α) την ανασταλτική πρωτεAgraveνη ΙκΒα του NF-κB Όταν ηΙκΒα φωσφορυλιωθεί και ουμπικουϊτινωθεί καταστρέφεται στο πρωτεάσωμα και απελευθερώνεται ενεργός ο NF-κB ο οποίος εισέρχεται στονπυρήνα Η ενεργοποίηση του υποδοχέα του TNF δύναται να πυροδοτήσει και δύο ακόμη δρόμους α) Την ενεργοποίηση της αλληλουχίας τωνMAPκινασών (MAP=mitogen-activated protein) που οδηγεί σε ενεργοποίηση της κινάσης JNK (c-JunN-terminal kinases ήτοι κινάσες που δε-σμεύουν φωσφορυλιωμένη πρωτεAgraveνη c-Jun η οποία έτσι ενεργοποιείται καθώς και την πρωτεAgraveνη c-Fos το σύμπλεγμα δε των c-Jun και c-Fosαπαρτίζουν τον παράγοντα AP-1 ο οποίος επίσης εισέρχεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών β) Τηνενεργοποίηση της κασπάσης-8 η οποία ενεργοποιεί άλλες κασπάσες με τελικό αποτέλεσμα την απόπτωση

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 23

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

TNF ομοτριμερές LPS IFN-γ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης51 ΚD Τ- λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα υποθά- Έκκριση χυμοκινών IL-1 ΙL-6

σιτευτικά κύτταρα λαμος ηπατοκύτταρα ενεργοποίηση ουδετεροφίλων κύτταρα φυσικοί μύες-λίπος πυρετογόνο αντίδραση οξείας φονείς φάσης καχεξία καταπληξία

θρόμβωση υπογλυκαιμία

IL-1 IL-1α IL-1β LPS TNF μετά Μακροφάγα δενδρι- Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης πυρε-(30 ομολογία) ενεργοποίηση τικά ουδετερόφιλα υποθάλαμος ηπατο- τογόνο αντίδραση οξείας 17ΚD του φλεγμο- επιθηλιακά ενδο- κύτταρα μυελός φάσης uarrπαραγωγής PLTs και

νοσώματος θηλιακά κύτταρα οστών ουδετεροφίλων από μυελό

Χυμοκίνες 8-12KD Μικροοργανισμοί Μακροφάγα ενδοθη- Λευκοκύτταρα Χημειοταξία ενεργοποίηση μέσω πρόσδεσης λιακά ινοβλάστες λευκοκυττάρων και μετακίνησή στους TLRs Τ-λεμφοκύτταρα τους στους ιστούςTNF IL-1 αιμοπετάλια

IL-12 Ετεροδιμερής LPS λοίμωξη από Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα κύτταρα uarr IFN-γ CD4+ Τ- βοηθητικά πρωτεΐνη μία ενδοκυττάρια πα- μακροφάγα φυσικοί φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1uarrκυττα-υπομονάδα θογόνα αλληλε- Τ-λεμφοκύτταρα ροτοξικής δράσης κυττάρων 35KD και μία πιδράση CD40- φυσικών φονέων και Τ-λεμφο-40KD CD40 ligand IFN-γ κυττάρων

IFNs IFN-α (15-21KD) Νουκλεΐκά IFN-α μακροφάγα Όλα τα κύτταρα Αναστολή ιϊκού πολλαπλασιασμούτύπου Ι IFN-β (20-25KD) οξέα ιών πλασμακυτταροειδή κύτταρα φυσικοί uarrMHCI CD4+ Τ- βοηθητικά

IFN-ε IFN-κ δενδριτικά κύτταρα φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1 uarrσυγ-IFN-ω IFN-β ινοβλάστες κέντρωση λεμφοκυττάρων

στους λεμφαδένες ενεργοποί-ηση κυττάρων φυσικών φονέων

IL-10 Ομοδιμερής πρω- Λοιμώξεις από Μακροφάγα δενδρι- Κυρίως ενεργοποι- darr IL-12 IL-1 IL-6 IL-8TNF από τεΐνη 34-40KD από βακτήρια τικά κύτταρα ημένα μακροφάγα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (κάθε υπομονάδα ιούς μύκητες T-λεμφοκύτταρα και δενδριτικά darr μορίων συνδιέγερσης αποτελείται από πρωτόζωα Β-λεμφοκύτταρα κύτταρα darrMHCII darrIFN-γ IL-2 από TH1 178 αμινοξέα έλμινθες darrIL-4 IL-5 από TH2 uarrεπιβίω-στον άνθρωπο) σης και πολλαπλασιασμού Β

κυττάρων uarrπαραγωγή αντισωμάτων

IL-6 Ομοδιμερής πρω- Μικροβιακή λοίμω- Μακροφάγα ενδοθη- Β-λεμφοκύτταρα Ωρίμανση Β κυττάρων rarr παρα-τεΐνη 19-26 KD ξη τραύμα ιστική λιακά ινοβλάστες νευρικά ηπατικά γωγή αντισώματος πολλαπλα-(κάθε υπομονάδα βλάβη IL-1TNF Τ-λεμφοκύτταρα κύτταρα σιασμός κυττάρων μυελώματος αποτελείται από πλασματοκυττώματος διαφορο-212 αμινοξέα ποίηση νευρικών κυττάρων στον άνθρωπο) αντίδραση οξείας φάσης

uarrπαραγωγής ουδετεροφίλωναπό μυελόΑντιφλεγμονώδης δράση(darrΤΝF)darr Τregs

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 2: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

στην επιφάνεια βακτηρίων δρα σαν οψωνίνη (Σχή-ματα 1-5 και 3-4)

ε) Οι πρωτεΐνες της επιφανειοδραστικής ουσίας τωνπνευμονικών κυψελίδων SP-A και SP-D

Υποδοχείς Ν-φορμυλ-μεθειονίνης Δύο τέτοιοι υπο-δοχείς υπάρχουν Ο FPR (Formyl-peptide receptor)στα ουδετερόφιλα και ο FPRL1 (formyl-peptide rece-ptor like-1) στα μακροφάγα Το αμινοτελικό αμινοξύΝ-φορμυλ-μεθειονίνη είναι το πρώτο αμινοξύ πουπαράγεται στις βακτηριακές πρωτεΐνες Η σύνδεσητης Ν-φορμυλ-μεθειονίνης στον υποδοχέα της προ-άγει την κινητικότητα και τη χημειοταξία των φαγο-κυττάρων (Σχήμα 3-10)

Β ΥΑΔΠ που μεταβιβάζουν ενδοκυττάριο σήμαΟι υποδοχείς αυτοί (έχουν ένα εξωκυττάριο τμήμαμια διαμεμβρανική και μιά κυτταροπλασματική πε-ριοχή) συνδέουν μοριακά πρότυπα παθογόνων και

τότε η δομή τους υφίσταται αλλοστερικές αλλαγέςοπότε οι υποδοχείς αποκτούν ενζυμική δραστηριό-τητα ενεργοποιώντας μια σειρά ενδοκυτταρίων μο-ρίων τα οποία ενεργοποιούν μεταγραφικούς παρά-γοντες Οι παράγοντες αυτοί εισέρχονται στον πυ-ρήνα των κυττάρων προάγουν την μεταγραφή DNAκαι τη σύνθεση και έκκριση διαλυτών μορίων πουρυθμίζουν την ανοσολογική απάντηση σε ένταση καιπληρότητα Οι ουσίες αυτές είναι οι κυτταροκίνες(βλέπε παρακάτω) οι χυμοκίνες τα μόρια προσκόλ-λησης που συμβάλλουν στην αλληλεπίδραση μεταξύκυτάρων καθώς και μόρια που συμβάλλουν στην διέ-γερση των κυττάρων της ειδικής ανοσίας Όλα αυτάτα προϊόντα του κυττάρου είναι σημαντικά για τηνέναρξη της φυσικής και της ειδικής ανοσίας

Οι ουσίες που συνδέονται στους ΥΑΔΠ οι οποίοιμεταβιβάζουν ενδοκυττάριο μήνυμα είναι πολλέςLPS πεπτιδογλυκάνες τειχοϊκά οξέα φλαγγελλίνημη μεθυλιωμένα δινουκλεοτίδια κυτοσίνης-γουανί-νης κα τα οποία προέρχονται από βακτήρια και

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 15

ΣΧΗΜΑ 3-10 Υποδοχείς ανα-γνωρίσεως δομικών προτύπωνπαθογόνων (ΥΑΔΠ) που ευοδώ-νουν την ενδοκυττάρωσηφαγο-κυττάρωσηΔιακρίνονται η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (C-reactive proteinCRP) η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη (mannose binding lectinMBL) και ο υποδοχέας της Ν-φορμυλ-μεθειονίνης Η CRP ονο-μάσθηκε έτσι επειδή βρέθηκε ωςσυστατικό του ορού των ασθενώνμε οξεία φλεγμονή και φάνηκε ότιαντιδρούσε με το σωματικό υδα-τανθρακικό (carbohydrate ldquoCrdquo)αντιγόνο του πνευμονιοκόκκουΕίναι μια πενταμερής πρωτεAgraveνηπου συνδέει λυσοφωσφατιδυλο-χολίνη που ευρίσκεται στις επι-φάνειες των κυττάρων που πε-θαίνουν καθώς και στις επιφάνει-ες κάποιων βακτηρίων και ακο-λούθως ενεργοποιεί το συστατικόC1qτου συστήματος του συμπλη-

ρώματος (βλέπε κεφάλαιο 4) Τέτοιες πενταμερείς πρωτεAgraveνες λέγονται laquoπεντραξίνεςraquo Η MBL αναλύθηκε στο Σχήμα 3-7 Είναι μια πρωτεAgraveνηπου περιέχει μια λεκτίνη τύπου C Λεκτίνες τύπου C είναι πρωτεϊνικές ακολουθίες που συνδέουν υδατάνθρακες (σάκχαρα) και για τη σύνδε-ση αυτή απαιτούν ασβέστιο (calcium ldquoCrdquo) εξ ου και το γράμμα Cστην ονομασία τους Ο υποδοχέας Ν-φορμυλ-μεθειονίνης είναι μια διαμεμ-βρανική πρωτεAgraveνη που αποτελείται από 6 διαμεμβρανικά τμήματα που συνδέονται μεταξύ τους με πρωτεϊνικές αλυσίδες έξω και μέσα στοκύτταρο ανήκουν δε στην κατηγορία των υποδοχέων που συνδέονται με πρωτεAgraveνες G και οι οποίοι εμπλέκονται στην χημειοταξία Οι υποδο-χείς αυτοί συνδέουν πεπτίδια που έχουν υποστεί Ν-φορμυλίωση δηλαδή έχουν ενσωματώσει μια φορμυλ-ομάδα (RCOH) στο αμινοτελικότους άκρο Οι υποδοχείς Ν-φορμυλ-μεθειονίνης συνήθως δεσμεύουν το τριπεπτίδιο Ν-φορμυλ-μεθειονίνη-λευκίνη-φαινυλαλανίνη η δε πε-ριοχή σύνδεσης απεικονίζεται στις εξωκυτταρικές πρωτεϊνικές αλυσίδες του υποδοχέα που σημαίνονται με κόκκινο χρώμα

ιούς επίσης λιποτειχοϊκό οξύ γλυκολιπίδια και ζυ-μοζάνη από μύκητες καθώς και ιϊκό RNA σε διπλή ήμονή έλικα

Β1 ΥΑΔΠ που βρίσκονται στην κυτταροπλασμα-τική μεμβράνη και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΟι υποδοχείς αυτοί μοιάζουν με τους υποδοχείς πουβρέθηκαν στη μύγα του ξυδιού γνωστή ως δροσό-φιλα όπου και ονομάσθηκαν laquoυποδοχείς tollraquo οπότεοι αντίστοιχοι υποδοχείς στον άνθρωπο ονομάσθη-καν laquoυποδοχείς που μοιάζουν με tollraquo ή στην Αγγλι-κή laquotoll-like receptorsraquo (TLRs) Η λέξη laquotollraquo χρησιμο-ποιήθηκε διότι η δομή των μορίων αυτών θυμίζει τααψιδωτά υπόστεγα των διοδίων (toll post) η δε λέξηlaquotollraquo προέρχεται από την αρχαιολατινική λέξη laquotolo-niumraquo η οποία στην νεότερη λατινική μετετράπη σεlaquoteloniumraquo και σημαίνει το κτίριο του τελωνίου Εντούτοις και η λέξη αυτή προέρχεται από την ελληνι-κή λέξη laquoτέλοςraquo που σημαίνει laquoφόροςraquo εξ αυτής δεκαι η λέξη laquoτελώνηςraquo (ο εισπράκτορας των φόρων)Άλλοι υποδοχείς κυτταροπλασματικής επιφάνειαςείναι οι λεκτίνες τύπου C (C-type lectin receptorsCLRs) οι οποίοι συνδέουν συστατικά μυκήτων ή καιαυτολόγων ιστών Με τον όρο laquoλεκτίνες τύπου Craquoεννοούμε πρωτεϊνικές αλύσους που συνδέονται μευδατάνθρακες παρουσία ασβεστίου (εξ ου και τογράμμα C από τη λέξη Calcium) Πρωτεΐνες που

περιέχουν υπομονάδες λεκτίνης τύπου C υπάρ-χουν πολλές και εμπλέκονται σε ανοσολογικέςαπαντήσεις κατά παθογόνων σε απόπτωση κλπ

Υπάρχουν διάφοροι TLR (TLR-1 εως TLR-11) Οικυριότεροι TLR της κυτταροπλασματικής μεμβράνηςφαίνονται στο Σχήμα 3-11 Κάθε TLR δεν έχει μόνοένα συνδέτη δηλαδή έχει ειδικότητα για μοριακάπρότυπα παθογόνων και όχι για συγκεκριμένα μό-ρια Η σύνδεση ενός ΜΠΠ σε έναν TLR συνήθωςσυμβάλλει στο διμερισμό του TLR (ομοδιμερισμός ήετεροδιμερισμός) και μεταβίβαση μηνύματος στοεσωτερικό του κυττάρου που οδηγεί στην έκφρασηγονιδίων τα οποία κωδικοποιούν για κυτταροκίνες οιοποίες είναι ουσίες που ενορχηστρώνουν την ανο-σολογική απόκριση Οι συνδέτες ενός εκάστου TLRαπό τους TLR που ευρίσκονται στην κυτταρική επι-φάνεια καθώς και οι συνδέτες των CLR φαίνονταιστον Πίνακα 3-3

Γεγονότα μετά την αναγνώριση της εισβολής τουπαθογόνου ndash Η μεταγωγή σήματοςΗ αναγνώριση του παθογόνου από τους ΥΑΔΠ οδη-γεί σε μεταγωγή σήματος στον πυρήνα εκείνου τουκυττάρου το οποίο laquoαισθάνθηκεraquo το παθογόνο τοδε σήμα αυτό συμβάλλει στη μεταγραφή γονιδίωνσυγκεκριμένων κυτταροκινών οι οποίες εκκρίνονταιστο περιβάλλον του κυττάρου και ενορχηστρώνουντην φλεγμονή

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών16

ΣΧΗΜΑ 3-11 Οι Toll-like receptors (TLRs)είναι πολλών τύπων άλλοι εξ αυτών εκφρά-ζονται στην κυτταρική μεμβράνη και άλλοιστις μεμβράνες των ενδοσωμάτων Οι TLR1 245 και 6 εκφράζονται στην κυτταρι-κή μεμβράνη και συνδέουν ποικίλλα βακτηρια-κά συστατικά που αναφέρονται στο σχήμα εί-ναι δε όλα αυτά τα συστατικά δομικά πρότυπαπαθογόνων Αμέσως μετά τη σύνδεση με τοσυνδέτη τους οι TLR διμερίζονται και τότε επι-στρατεύουν ενδοκυτταρικές πρωτεAgraveνες πουσυμβάλλουν στη μεταγωγή σήματος στον πυ-ρήνα του κυττάρου Η πρωτεAgraveνη MD2 ιδιαίτε-ρα συνδέεται με τον υποδοχέα TLR4 και φαί-νεται να συμβάλλει στην σύνδεση της LPSστον TLR4 Οι TLR378 και 9 εκφράζονται στημεμβράνη του ενδοσώματος συνδέουν συνή-θως πυρηνικά οξέα ιών ή νουκλεοτίδια κυτοσί-νης και γουανίνης που συνδέονται μέσω ενόςφωσφορικού ιόντος (5mdashCmdashphosphatemdashGmdash3) τα οποία επίσης είναι θραύσματα ιϊκών πυ-ρηνικών οξέων

Α Μονοπάτια μεταγωγής σήματος μέσω των TLR τηςκυτταρικής μεμβράνης

Η λιποπρωτεΐνη γίνεται αισθητή από ετεροδιμερήTLR16 και TLR2 ενώ η LPS γίνεται αισθητή από δι-μερή συμπλέγματα TLR4MD2 (όπου MD2 = myeloiddifferentiation factor-2 με εναλλακτικό όνομα lymph-ocyte antigen 96) Η πρωτεΐνη MD2 ευαισθητοποιείτον υποδοχέα TLR4 να συνδέσει την LPS Η σύνδε-ση των TLR στους συνδέτες τους επιστρατεύει ταενδοκυττάρια μόρια MyD88 (MyD88 = myeloid diffe-rentiation primary response gene 88) και TIRAP (TI-RAP = Toll-Interleukin-1 Receptor domain AdaptorProtein) ώστε να έλθουν σε στενή επαφή με το εν-δοκυττάριο τμήμα των υποδοχέων TLR Η πρωτεΐνηTIRAP είναι μια πρωτεΐνη-μετασχηματιστής (ή πρω-τεΐνη-προσαρμογέας) η οποία laquoπροσαρμόζειraquo στηνκοινή κυτταροπλασματική υπομονάδα των υποδοχέ-ων Toll και ιντερλευκίνης-1 Η επιστράτευση των μο-ρίων TIRAP και MyD88 ενεργοποιεί ένα μονοπάτι με-

ταγωγής σήματος γνωστό ως laquoΣηματοδότηση εξαρ-τημένη από MyD88raquo Εναλλακτικά όμως η σύνδεσητου TLR4 στον συνδέτη του δύναται να επιφέρει επι-στράτευση του μορίου TRAM (TRAM = TRIF relatedadaptor protein όπου TRIF = TIR domain containingadapter inducing interferon-β και όπου TIR σημαίνειToll-Interleukin-1 Receptor domain) Με άλλα λόγια ηπρωτεΐνη TRAM είναι μια laquoπρωτεΐνη-μετατροπέαςraquo ηοποία συνδέει τον TLR4 με την πρωτεΐνη TRIF Επει-δή όμως η πρωτεΐνη TRIF επιστρατεύεται στις μεμ-βράνες του ενδοσώματος από τον TLR3 μετά τηνσύνδεσή του με RNA διπλής έλικας η πρωτεΐνηTRAM μετατοπίζει τον TLR4 στα ενδοσώματα Αυτόςο τύπος σηματοδότησης που οδηγεί στην επιστρά-τευση του μορίου TRIF ονομάζεται laquoΣηματοδότησηεξαρτημένη από TRIFraquo

Σηματοδότηση εξαρτημένη από MyD88

Η πρωτεΐνη MyD88 αποτελείται από μια υπομονάδα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-2 Πεπτιδογλυκάνη βακτηριακές λιποπρωτεḯνες λιποτειχοϊκό οξύ πορίνες

TLR-4 LPS μαννάνες μυκήτων πρωτεḯνες του ιϊκού φακέλου πολλών ιών φωσφολιπίδια παρα-σίτων πρωτεḯνες του θερμικού shock

TLR-5 Φλαγγελίνη βακτηρίων

TLR-1TLR-2 ετεροδιμερή Βακτηριακά λιποπεπτίδια και πρωτεḯνες παρασίτων οι οποίες συνδέονται σε γλυκοσυλ-φωσφατιδυλο-ινοσιτόλη

TLR-2TLR-6 ετεροδιμερή Λιποτειχοϊκό οξύ από gram (+) βακτήρια βακτηριακά λιποπεπτίδια και πεπτιδογλυκάνη

CD14συνυποδοχέας του TLR-4 ΥΑΔΠ κυτταρικής επιφανείας σε μονοκύτταρα μακροφάγα και ουδετερόφιλα Ευοδώνειτην ικανότητα του TLR-4 να συνδέει την LPS η οποία προηγουμένως συνδέεται με τηνLPS binding protein (LPS-BP) και κυκλοφορεί ως σύμπλεγμα με αυτήν Το σύμπλεγμαLPSLPS-BP προσκολλάται πάνω στο μόριο CD14 το οποίο ευρίσκεται σε σύνδεση μεκαι ενεργοποιεί τον TLR-4

TLR-11 Ένα μόριο 18kD που μοιάζει με προφιλίνη (profilin-like molecule) και βρίσκεται στο Toxo-

plasma gondii και άλλα πρωτόζωα Οι προφιλίνες είναι πρωτεΐνες που κολλούν στηνακτίνη και ρυθμίζουν τον πολυμερισμό της κατά την κίνηση του κυττάρου Η λέξη προ-έρχεται από την αγγλική λέξη laquofilamentraquo (νήμα) και σχετίζεται με την νηματοειδή εμφά-νιση της ακτίνης

Υποδοχείς λεκτίνης τύπου C [C-type lectin receptors (CLRs)] Συνδέτες των CLR

Δεκτίνη-1 Β-γλουκάνη συστατικό των μυκήτων

Δεκτίνη-2 Β-γλουκάνη συστατικό των μυκήτων

MINCLE (Macrophage inducible C-type lectin) SAP130 είναι υπομονάδα του συμπλέγματος απο-ακετυλίωσης των ιστονών και αλλη-λεπιδρά με την πρωτεΐνη SIN3A μια ρυθμιστική πρωτεΐνη μεταγραφής γονιδίων Βρί-σκεται στους μύκητες αλλά και σε αυτόλογους ιστούς

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-3 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στην κυτταροπλασματική μεμβράνηκαι οι συνδέτες τους

TIR (Toll-Interleukin-1 Receptor) και μια υπομονάδαDD μονάδα επαγωγής κυτταρικού θανάτου (DD =death domain) Η πρωτεΐνη MyD88 είναι πρωτεΐνη-μετατροπέας πολλών TLR εκτός του TLR3 Ενεργο-ποιείται μετά την σύνδεσή της με τους ενεργοποι-ημένους TLR μέσω της πρωτεΐνης TIRAM Ακολού-θως η MyD88 αλληλεπιδρά με μια κινάση σερίνης-θρεονίνης γνωστή ως IRAK-4 (IRAK = Interleukin-1Receptor Associated Kinase) Με τον όρο laquoκινάσεςσερίνης-θρεονίνηςraquo εννοούμε ένζυμα τα οποία φω-σφορυλιώνουν τις ομάδες ndashΟΗ των αμινοξέων σερί-νη και θρεονίνη Προκειμένου να επιτύχουν οι κινά-σες σερίνης-θρεονίνης την φωσφορυλίωση των ομά-δων ndashΟΗ αφαιρούν τα φωσφορικά ιόντα από μόριαATP τα οποία έτσι μετατρέπονται σε ADP Στην συ-νέχεια η κινάση IRAK-4 ενεργοποιεί άλλες κινάσεςτης ιδίας οικογένειας Τότε οι IRAK αποσυνδέονταιαπό την πρωτεΐνη MyD88 και αλληλεπιδρούν με τηνπρωτεΐνη TRAF-6 (Tumor necrosis factor ReceptorAssociated Factor 6) η οποία είναι μια laquoΕ3 πρωτεϊνι-κή λιγκάση της ουμπικουϊτίνηςraquo (Ε3 ubiquitin proteinligase) (από το λατινικό ρήμα ligāre= συνδέω ήσυγκολλώ) Οι λιγκάσες συνδέουν δύο μεγάλα πρω-τεϊνικά μόρια δημιουργώντας νέους χημικούς δε-σμούς μεταξύ τους συνήθως με υδρόλυση μικρώνχημικών ομάδων η δε υδρόλυση εξαρτάται από τοένζυμο που καταλύει την αντίδραση ή από ένα απότα δύο συγκολλώμενα μόρια το οποίο λειτουργείως ένζυμο που καταλύει την αντίδραση Η Ε3 λιγκά-ση της ουμπικουϊτίνης είναι μια πρωτεΐνη η οποίασε συνδυασμό με το ένζυμο που καταλύει την σύν-δεση μιας πρωτεΐνης στην ουμπικουϊτίνη συνδέει τηνουμπικουϊτίνη σε μια λυσίνη της πρωτεΐνης-στόχουμέσω ενός ισοπεπτιδικού δεσμού Ισοπεπτιδικός δεονομάζεται ο δεσμός μεταξύ μιας αμινο-ομάδαςμιας πρωτεΐνης και μιας καρβοξυλο-ομάδας μιας άλ-λης ο οποίος όμως δεν αναπτύσσεται στην κύριααμινοξική αλληλουχία των πρωτεϊνών αλλά σε πα-ράπλευρες αλύσους Η ουμπικουϊτίνη είναι μια πρω-τεΐνη 85kD η οποία ευρίσκεται σε όλους τουςιστούς των ευκαρυωτικών οργανισμών Η λειτουργίατης είναι να σημάνει τις πρωτεΐνες και να τις οδηγείστο πρωτεόσωμα (ένα όργανο του κυττάρου πουπεριέχει ένζυμα) προς αποδόμηση και ανακύκλωσηΟ TRAF-6 αλληλεπιδρά με ένα σύμπλεγμα δύο ενζύ-μων των Ubc13 και Uev1A και καταλύει την σύνδε-ση μιας αλύσου πολυμερισμένης ουμπικουϊτίνης στομόριο του TRAF-6 καθώς επίσης και μια ελεύθερηάλυσο ουμπικουϊτίνης η οποία συνδέεται στις πρω-τεΐνες ΤΑΒ1 ΤΑΒ2 ΤΑΒ3 (TAB=TAK1 binding pro-tein όπου ΤΑΚ= TGF-β activated kinase) και τιςενεργοποιούν ώστε να φωσφορυλιώσουν τις κινά-σες ΙkB και MAP Η κινάση IκB ονομάζεται έτσι γιατί

είναι αναστολέας του παράγοντα κB (Inhibitor of κB)ο δε παράγοντας κΒ είναι πρωτεΐνη που εισέρχεταιστον πυρήνα του κυττάρου και το πλήρες όνομά τηςείναι laquonuclear factor kappa-light-chain-enhancer ofactivated B cellsraquo ή σε συντομογραφία NF-κB καιρυθμίζει την μεταγραφή του DNA Οι πρωτεΐνες ΤΑΒενεργοποιούν τις κινάσες ΙκΒ [(ΙΚΚ)-β] και MAP κινά-ση κινάση 6 ώστε οι ΙΚΚ-α και ΙΚΚ-β αλληλεπιδρούνμε την πρωτεΐνη ΝΕΜΟ (NF-κB Essential modulator)και φωσφορυλιώνουν τον παράγοντα IκΒ ο οποίοςυφίσταται αποδόμηση από το σύστημα ουμπικουϊτί-νης-πρωτεασώματος Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τηναπελευθέρωση του συμπλέγματος NF-κΒ το οποίοεισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου και ενεργο-ποιεί την έκφραση γονιδίων προφλεγμονωδών κυτ-ταροκινών όπως οι TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 Η ενεργο-ποίηση της MAP κινάσης εξrsquo άλλου ενεργοποιείέναν άλλον μεταγραφικό παράγοντα τον AP-1 (Acti-vator Protein-1) (ο οποίος είναι ένα ετεροδιμερέςάλλων πρωτεϊνών που ανήκουν στις οικογένειες τωνc-fos c-jun και άλλων οι οποίες προέρχονται απόογκογονίδια) και συμβάλλει επίσης στην μεταγραφήγονιδίων κυτταροκινών οι οποίες επάγουν τη φλεγ-μονή (Σχήμα 3-12)

Η ενεργοποίηση εξrsquo άλλου των υποδοχέων TLR7και TLR9 στα ενδοσώματα από διπλής έλικας RNAιών και βραχείες αλληλουχίες CpG DNA αντίστοιχαεπιστρατεύει την πρωτεΐνη MyD88 η οποία δημιουρ-γεί ένα μεγαλομοριακό σύμπλεγμα με τις πρωτεΐνεςIRAK-4 TRAF-6 και TRAF-3 ενεργοποιεί την IRAK-1και IKK-α και το σύμπλεγμά τους φωσφορυλιώνειτoν μεταγραφικό παράγοντα IRF7 (Interferon regula-tory factor = παράγοντας ρύθμισης ιντερφερόνης)Ο IRF7 εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί τηνέκφραση του γονιδίου της ιντερφερόνης-β (Δεν φαί-νεται στο Σχήμα 3-12)

Σηματοδότηση εξαρτημένη από TRIF

Ο TLR3 δεσμεύει διπλή έλικα RNA η οποία προέρχε-ται από ιούς οι οποίοι φαγοκυτταρώθηκαν και ευρί-σκονται στο φαγόσωμα Ο TLR3 απαιτεί μια άλληπρωτεΐνη-μετατροπέα (ή πρωτεΐνη-μετασχηματιστή)την πρωτεΐνη TRAM ώστε να ενεργοποιήσει τον πα-ράγοντα TRIF ο οποίος αλληλεπιδρά με τους παρά-γοντες TRAF3 και TRAF6 Ο TRAF3 ενεργοποιεί τιςκινάσες IKK-i και TANK-binding kinase-1(TBK-1)(όπου ΤΑΝΚ = TRAF family member-associated NF-kappa-B activator) με τελικό αποτέλεσμα την φω-σφορυλίωση των παραγόντων IRF3 και IRF7 οι οποί-οι εισέρχονται στον πυρήνα του κυττάρου και ενερ-γοποιούν την μεταγραφή γονιδίων ιντερφερονών τύ-που-Ι Οι ιντερφερόνες τύπου-Ι (α- και β- ιντερφερό-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών18

νες) θα περιγραφούν σε επόμενες παραγράφουςΑναφορικά με τον TLR4 έχει δειχθεί ότι σε χαμηλέςσυγκεντρώσεις LPSη παρουσία του μορίου CD14 εί-ναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση της σηματο-δότησης μέσω MyD88 Αντίθετα η ενεργοποίηση τηςοδού μεταγωγής σήματος μέσω TRIFαπαιτεί πάντο-τε την παρουσία CD14 και τότε ο TLR4 οδηγείται σε

ενδοκύττωση στο ενδόσωμα με τελική κατάληξη τηνενεργοποίηση του IRF3 και παραγωγή IFN-I (κυρίωςδε ιντερφερόνη-β) (Σχήμα 3-12) Πρόσφατες μελέ-τες εν τούτοις δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της ση-ματοδότησης μέσω TRIFκαι η ενδοκυττάρωση τουTLR4 είναι ανεξάρτητα γεγονότα

Οι περισσότεροι από τους ανωτέρω TLR ενεργο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 19

ΣΧΗΜΑ 3-12 Η μεταγωγή σή-ματος μέσω του υποδοχέα TLR4δυνατόν να ακολουθήσει δύοδρόμους ο ένας οδηγεί στην πα-ραγωγή κυτταροκινών φλεγμο-νής (βλέπε παρακάτω) και ο άλ-λος στην παραγωγή ιντερφερό-νης τύπου Ι Η σηματοδότηση μέσω TLR4 μπο-ρεί να ακολουθήσει δύο δρόμουςΤο ποιος δρόμος θα ενεργοποι-ηθεί εξαρτάται από την ποσότητατης πρωτεAgraveνης CD14 και την πο-σότητα της LPSστην κυκλοφορίαα) Ο δρόμος της MyD88 (myeloiddifferentiation primary responseprotein 88) οδηγεί σε παραγωγήκυτταροκινών που εξυπηρετούντην οξεία φλεγμονώδη αντίδρασηκυρίως TNF και IL-12 β) ο δρό-μος του TRAM (TRIF-related ada-ptor molecule όπου TRIF σημαί-νει TIR-domain-containing ada-pter-inducing interferon-β και TIRσημαίνει Τoll-IL-1 receptor) οδη-

γεί σε σύνθεση και ενεργοποίηση του παράγοντα IRF3 (interferon regulatory transcription factor-3) που εξυπηρετεί την παραγωγή ιντερφερό-νης-β

Όσον αφορά τον δρόμο της MyD88 (σηματοδότηση εξαρτημένη από MyD88) είναι εμφανές στο Σχήμα ότι η πρωτεAgraveνη MyD88 ενεργοποι-εί τους παράγοντες IRAK4 και IRAK1 (IRAK=intereukin-1 receptor associated kinase η ο ποία είναι μια κινάση σερίνηςθρεονίνης δηλαδήφωσφορυλιώνει το ndashΟΗ των αμινοξικών καταλοίπων σερίνης και θρεονίνης διαφόρων πρωτεϊνών) Ακολούθως ενεργοποιείται ο παράγωνTRAF6 (TRAF= Tumor necrosis factor Receptor Associated Factor) o οποίος ενεργοποιεί τους παράγοντες ΤΑΒ123 (ΤΑΒ=TAK-1 bindingprotein όπου TAK σημαίνει TGF-β activated kinase-1) και εκείνοι τον παράγοντα TAK-1 Ο TAK-1 ενεργοποιεί τον παράγοντα IKKK (=IκB ki-nase Kinase ήτοι κινάση της IκB όπου IκB=IκB Kinase = IKK το οποίο είναι ένα ένζυμο που αναστέλλει τον παράγοντα NF-κB (την πρωτεAgraveνηκB) συγκαλύπτοντας περιοχές του μορίου που θα το οδηγούσαν στον πυρήνα Η IκB (IKK) φωσφορυλιώνει την ανασταλτική IκBα η οποία υφί-σταται ουμπικουϊτίνωση (δεν εμφανίζεται στο σχήμα) και αποδομείται στο πρωτεάσωμα (εμφανίζεται στο σχήμα ως πορτοκαλί κύλινδρος) Τό-τε ο ενεργός NF-κBεισέρχεται στον πυρήνα και με άλλους συνενεργοποιητές συνδέεται σε υποκινητές των γονιδίων των κυτταροκινών TNFκαι IL-12 και ευοδώνει τη μεταγραφή τους Ο δρόμος αυτός (βέλος 1) ονομάζεται laquoπρώιμη φάση ενεργοποίησης του NFndashκBraquo

Όσον αφορά την παραγωγή IFN-I είναι γνωστό ότι πριν την ενεργοποίηση του TLR4 ο IRF3 βρίσκεται ανενεργός στο κυτταρόπλασμααλλά με την φωσφορυλίωση δύο καταλοίπων σερίνηςθρεονίνης ενεργοποιείται εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί την καταγραφή κυ-ρίως της ιντερφερόνης-β και της χυμοκίνης RANTES (Regulated on Activation Normal T Cell Expressed and Secreted) η οποία στην κωδικο-ποιημένη ονοματολογία των χυμοκινών που στηρίζεται στην ανάλυση της δομής τους ονομάζεται CCL5 Αφού πρώτα ο TLR4 εκπέμψει σήμα-τα για την πρώιμη ενεργοποίηση του NF-κB στη συνέχεια συνδέεται στην πρωτεAgraveνη TRAMη οποία είναι μια laquoπρωτεΐνη-μετατροπέαςraquo καισυνδέει τον TLR4 με την πρωτεΐνη TRIF Επειδή όμως η πρωτεΐνη TRIF επιστρατεύεται στις μεμβράνες του ενδοσώματος από τον TLR3 μετάτην σύνδεσή του με RNA διπλής έλικας η πρωτεΐνη TRAM μετατοπίζει τον TLR4 στα ενδοσώματα Αυτός ο τύπος σηματοδότησης που οδη-γεί στην επιστράτευση του μορίου TRIF ονομάζεται laquoΣηματοδότηση εξαρτημένη από TRIFraquo Πριν την ενεργοποίηση του IRF3 ενεργοποιείταιο παράγοντας TBK1 (=TANK-binding kinase όπουTANK=TRAF family member-associated NF-κB και TRAF=TNFr eceptor associated factor)Η ενεργοποίηση του TBK1 οδηγεί εκ νέου σε ενεργοποίηση του NF-κB (όψιμη ενεργοποίηση του NF-κB όπως φαίνεται στο βέλος 2)

ποιούν τη μεταγραφή και μετάφραση γονιδίων τωνκυτταροκινών της φλεγμονής ήτοι των TNF-α Ιντερ-λευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-12 και χυμοκινών όπως ηIL-8 και άλλες όπως η χυμοελκυστική πρωτεΐνη τωνμονοκυττάρων-1 (Monocyte chemoatractant protein-1 MCP-1) και η πρωτεΐνη RANTES (Regulated onActivation Normal T Expressed and Secreted) Οι χυ-μοκίνες είναι κυτταροκίνες μικρού μοριακού βάρουςοι οποίες απελευθερώνονται από διάφορους τύπουςκυττάρων όπως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα μειούς Τ-λεμφοκύτταρα σιτευτικά κύτταρα και επιθη-λιακά κύτταρα και έχουν το εξής χαρακτηριστικόΕπιστρατεύουν (έλκουν για αυτό λέγονται και χυμο-ελκυστές) άλλα κύτταρα να φθάσουν στην περιοχήτης βλάβης (εκεί όπου βρίσκεται το αρχικό κύτταροπου τις εξέπεμψε) Αυτό συμβαίνει αφού οι χυμοκί-νες συνδεθούν με υποδοχείς στην επιφάνεια τουκυττάρου που δέχεται το μήνυμά τους και τροποποι-ήσουν τον κυτταροσκελετό του κατά τέτοιο τρόποώστε το κύτταρο να αρχίσει μια αμοιβαδοειδή κίνη-ση μετακινούμενο από περιοχές χαμηλής σε περιο-χές υψηλής συγκέντρωσης χυμοκίνης ώστε να φθά-σει τελικά στο κύτταρο που αρχικά εξέπεμψε την χυ-μοκίνη δηλαδή εκεί όπου υπάρχει η αρχική βλάβητου ιστού Το Σχήμα 3-13 απεικονίζει αδρά τιςοδούς μεταγωγής σήματος μετά διέγερση διαφό-

ρων TLRκαι τον τρόπο με τον οποίο οι διάφορες ση-ματοδοτήσεις συνεργούν για να παραχθούν φλεγμο-νώδεις (αντι-βακτηριακές και αντι-ιϊκές) αποκρίσεις(Το Σχήμα 3-13 είναι μια απλούστευση και σύνοψητου Σχήματος 3-12)

Η ενεργοποίηση ιδιαίτερα του TLR-4 (Σχήμα 3-13) πυροδοτεί την έκφραση των εξής κυτταροκινώνTNF-α Ιντερλευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-8 PAF (plateletactivating factor παράγοντα ενεργοποιήσεως των αι-μοπεταλίων) και TF (tissue factor ιστικού παράγον-τα) δίνοντας έτσι έναρξη στις εξής διαδικασίεςόπως θα αναλυθούν παρακάτω α) ενεργοποίησητης πήξεως β) παραγωγή προσταγλανδινών καιλευκοτριενίων γ) ενεργοποίηση του συμπληρώμα-τος (βλέπε παρακάτω) και δ) ενεργοποίηση της χη-μειοταξίας των ουδετεροφίλων Όλοι αυτοί οι δρό-μοι οδηγούν σε ενεργοποίηση της φλεγμονής στηνουσία δε συνιστούν τη φλεγμονή (βλέπε παρακά-τω)

Ο TNF και οι λοιπές κυτταροκίνες της φλεγμονής

Ο παράγων νέκρωσης όγκων (TNF tumor necrosisfactor)Ο παράγων νέκρωσης των όγκων (TNF) που εναλ-λακτικά καλείται TNF-α ή καχεξίνη αρχικά ανιχνεύ-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών20

ΣΧΗΜΑ 3-13 Το Σχήμα3-13 είναι σύνοψη τουΣχή ματος 3-12 ΟιTLR125 και 6 χρησιμο-ποιούν την MyD88 ωςπρωτεΐνη-μετατροπέα καιενεργοποιούν τους μετα-γραφικούς παράγοντεςNF-κB και AP-1 (Activatorprotein-1) Τόσο οNF-κBόσο και ο AP-1 είναι ετε-ροδιμερή και συνίστανταιαπό διαφορετικές πρωτεΐ-νες Υπάρχουν πολλών ει-δών NF-κB και AP-1 ανά-λογα με τις πρωτεΐνες πουτους απαρτίζουν Ο TLR3χρησιμοποιεί σαν πρωτεΐ-νη-μετατροπέα την πρω-τεΐνη TRIF η οποία ενερ-γοποιεί τους μεταγραφι-κούς παράγοντες IRF3 καιIRF7 O TLR4 μπορεί ναενεργοποιήσει και τουςδύο δρόμους όπως δείχ-θηκε στο σχήμα 3-12

θηκε στον ορό ποντικών στους οποίους είχε χορη-γηθεί βάκιλος Calmette-Guerin και ενδοτοξίνη Οορός από τα ζώα αυτά είχε την ιδιότητα να προκαλείνέκρωση μεταμοσχευμένων όγκων σε ποντικούς invivo Κύρια πηγή παραγωγής του TNF είναι κυρίωςτα ενεργοποιημένα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Τοισχυρότερο ερέθισμα για την παραγωγή του TNF εί-ναι η λιποπολυσακχαρίδη (LPS) που απελευθερώνε-ται σε λοιμώξεις από gram αρνητικούς μικροοργανι-σμούς Η ιντερφερόνη-γ που παράγουν τα Τ-λεμφο-κύτταρα και τα κύτταρα φυσικοί φονείς ενισχύει τηνπαραγωγή του TNF από τα διεγερμένα με LPS μα-κροφάγα

Ο ΤΝF συντίθεται αρχικά ως μεμβρανική πρωτεΐ-νη 26KD της οποίας το αμινοτελικό άκρο είναι ενδο-κυττάριο και το καρβοξυτελικό άκρο εξωκυττάριο Ομεμβρανικός ΤΝF είναι ένα ομοτριμερές Η πρωτεο-λυτική απομάκρυνση ενός τμήματος 17 KD από κά-θε υπομονάδα δημιουργεί τη διαλυτή μορφή τουΤΝF Δημιουργείται έτσι ένα σταθερό ομοτριμερές51KD που έχει δομή τριγωνικής πυραμίδας η κάθεπλευρά της οποίας απαρτίζεται από μία υπομονάδαΥπάρχουν δύο είδη υποδοχέων του TNF ο υποδοχέ-ας τύπου Ι (55KD) και ο υποδοχέας τύπου ΙΙ (75KD)που ανιχνεύονται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα Οι πε-ρισσότερες βιολογικές δράσεις του TNF διαμεσολα-βούνται από τον υποδοχέα τύπου Ι Οι υποδοχείςτου TNF ανήκουν σε μια οικογένεια υποδοχέων πουέχουν την ιδιότητα να επάγουν ένα μεγάλο εύροςδράσεων ως απάντηση στην πρόσδεση με το συνδέ-τη τους Το κυτταροπλασματικό άκρο κάποιων απόαυτούς τους υποδοχείς περιλαμβάνει ορισμένα δο-μικά μοτίβα γνωστά ως death domains που συνδέ-ονται σε κυτταροπλασματικά μόρια σηματοδότησηςόπως τα TRADD (TNF receptor associated death do-main) FADD (Fas-associated death domain) και RIP(receptor interacting protein) Μέσω αυτών των μο-ρίων ο υποδοχέας πχ ο TNF-RI μπορεί να μεταδώ-σει αποπτωτικά αλλά και προφλεγμονώδη σήματαΟι μηχανισμοί που καθορίζουν αν στη σύνδεση τουTNF με τον υποδοχέα του θα προκληθεί ενεργοποί-ηση ή απόπτωση του κυττάρου δεν είναι επαρκώςκατανοητοί Ενα δεύτερο δομικό μοτίβο που περι-λαμβάνεται στην κυτταροπλασματική περιοχή κάποι-ων υποδοχέων της οικογενείας του TNF αλληλεπι-δρά με μια σειρά μορίων σηματοδότησης που ονο-μάζονται laquoTRAFsraquo (TNF Receptor Associated Fac-tors) με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση μετα-γραφικών παραγόντων όπως ο NF-κΒ και η πρωτεΐ-νη ενεργοποίησης AP-1 (activation protein-1) και τηναύξηση της μεταγραφής ποικίλων γονιδίων που ευο-δώνουν την φλεγμονή (Σχήμα 3-14) Τέλος ενεργο-ποιώντας την κασπάση-8 και άλλες κασπάσες δύνα-

ται να οδηγήσει το κύτταρο σε απόπτωση (Σχήμα 3-14)

Κλινικές επιπτώσεις της παρουσίας TNF

Η κυριότερη βιολογική δράση του TNF είναι η ενί-σχυση της επιστράτευσης ουδετεροφίλων και μο-νοκυττάρων στις περιοχές λοίμωξης και η ενεργο-ποίηση αυτών των κυττάρων ώστε να θανατώσουντα μικρόβια Ο TNF επιδρά στα ενδοθηλιακά κύττα-ρα των αγγείων προκαλώντας την έκφραση μορίωνπροσκόλλησης στην επιφάνειά τους όπως οι σελε-κτίνες και τα μόρια πρόσδεσης για τις λευκοκυττα-ρικές ιντεγκρίνες που επιτρέπουν την προσκόλλη-ση ουδετεροφίλων μονοκυττάρων και λεμφοκυττά-ρων στο τοίχωμα των αγγείων Ο ΤΝF διεγείρει επί-σης την έκκριση χυμοκινών από τα ενδοθηλιακάκύτταρα και τα μακροφάγα (Κεφάλαιο 2 Σχήμα 2-2) Επιπλέον ενεργοποιεί την παραγωγή IL-1 απότα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η ανεπάρκεια ή ηαδρανοποίηση του TNF ενδέχεται να οδηγήσει σεαδυναμία ελέγχου των λοιμώξεων Ο TNF φαίνεταινα παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεια των αυτοά-νοσων παθήσεων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδακαι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Σε βαριέςλοιμώξεις ο TNF παράγεται σε μεγάλες ποσότητεςεισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και δρασε απομεμακρυσμένους ιστούς και όργανα ως εν-δοκρινής παράγων Πιο συγκεκριμένα στον υποθά-λαμο επιδρά ως ενδογενές πυρετογόνο επάγον-τας την παραγωγή προσταγλανδινών και την εμφά-νιση πυρετού ενώ στα ηπατοκύτταρα αυξάνει τησύνθεση ορισμένων πρωτεϊνών οξείας φάσης όπωςτο αμυλοειδές Α και το ινοδωγόνο Η παρατεταμέ-νη αύξηση του TNF προκαλεί καχεξία μέσω κατα-στολής της όρεξης και παραγωγής λιποπρωτεϊνι-κής λιπάσης Σε περιπτώσεις παραγωγής εξαιρετι-κά υψηλών συγκεντρώσεων TNF (ge10-7Μ) διατα-ράσσεται η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και οτόνος των λείων μυικών ινών των αγγείων με συνέ-πεια την εμφάνιση κυκλοφορικής καταπληξίας Επι-πλέον ο TNF μπορεί να δημιουργήσει ενδοαγγει-ακή θρόμβωση λόγω της ικανότητός του να κα-ταργεί τις φυσιολογικές αντιπηκτικές ιδιότητες τουενδοθηλίου αυξάνοντας την έκφραση του ιστικούπαράγοντα και μειώνοντας την έκφραση της θρομ-βομοντουλίνης Από αυτή του την ιδιότητα έλαβεεξάλλου και το όνομά του καθώς μπορούσε ναπροκαλεί νέκρωση όγκων σε πειραματόζωα μέσωθρόμβωσης του αγγειακού τους δικτύου Τέλος οιυψηλές συγκεντρώσεις του TNF στην κυκλοφορίαπροκαλούν βαριά υπογλυκαιμία μη συμβατή με τηζωή λόγω αυξημένης χρησιμοποίησης της γλυκό-ζης από τους μυς και αδυναμίας του ήπατος να την

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 21

αντικαταστήσει (βλέπε Πίνακα 3-4 που περιγράφειιδιότητες κυτταροκινών με φλεγμονώδεις και αντι-φλεγμονώδεις δράσεις)

Νοσήματα του ανθρώπου που επάγονται μέσωTNF

Όπως θα αναφερθεί παρακάτω ο TNF είναι η κύριακυτταροκίνη που οδηγεί σε σηπτική καταπληξία(σηπτικό Shock) Συνεπώς ο TNF είναι υπεύθυνοςγια τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση και τησηπτική καταπληξία (βλέπε παρακάτω) Στην περί-πτωση αυτή ο TNF-α παράγεται μετά διέγερση του

TLR4 από την λιποπολυσακχαρίδη των αρνητικώνκατά Gram βακτηρίων (Σύνοψη της παθογένειαςτης νόσου θα αναφερθεί σε επόμενη παράγραφοόταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνες τηςφλεγμονής)

Η κλασσική ρευματοειδής αρθρίτιδα του ενήλι-κα είναι μια αυτοφλεγμονώδης νόσος που οφείλε-ται σε υπερπαραγωγή TNF-α στα κύτταρα των αρ-θρικών υμένων Έρευνες έδειξαν ότι ζώα διαγονι-διακά για TNF-α (όπου το γονίδιο του TNF-α είχετοποθετηθεί στους ινοβλάστες των ζώων αυτών)ανέπτυσσαν αυθόρμητα μια χρόνια φλεγμονώδηνόσο των αρθρώσεων πανομοιότυπη με την ρευμα-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών22

ΣΧΗΜΑ 3-14 Η μεταγωγή σήματος μέσω του υποδοχέα του TNF-α Όπως φαίνεται ο υποδοχέας του TNF-α είναι μια τριμοριακή πρωτεAgraveνη και συνδέεται με τον TNF-α ο οποίος επίσης είναι τριμερής με τα τρίατμήματά του να έχουν δομή μιας ανεστραμμένης πυραμίδας Σύνδεση του TNF-α στον υποδοχέα του οδηγεί σε αλλοστερική τροποποίηση τονυποδοχέα ο οποίος επιστρατεύει την πρωτεAgraveνη TRADD (TNF receptor associated death domain) και αυτή επιστρατεύει πρωτεAgraveνες που ονομά-ζονται TRAFs (TNF receptor associated factors) οι οποίες ενεργοποιούν την κινάση ΙΚΚΚ η οποία ενεργοποιεί την ΙΚΚγ υπομονάδα (ΝΕΜΟ)της ΙΚΚ κινάσης Η ενεργοποιημένη ΙΚΚ οδηγεί σε ουμπικουϊτίνωση (βλέπε Σχήμα 1-9Α) την ανασταλτική πρωτεAgraveνη ΙκΒα του NF-κB Όταν ηΙκΒα φωσφορυλιωθεί και ουμπικουϊτινωθεί καταστρέφεται στο πρωτεάσωμα και απελευθερώνεται ενεργός ο NF-κB ο οποίος εισέρχεται στονπυρήνα Η ενεργοποίηση του υποδοχέα του TNF δύναται να πυροδοτήσει και δύο ακόμη δρόμους α) Την ενεργοποίηση της αλληλουχίας τωνMAPκινασών (MAP=mitogen-activated protein) που οδηγεί σε ενεργοποίηση της κινάσης JNK (c-JunN-terminal kinases ήτοι κινάσες που δε-σμεύουν φωσφορυλιωμένη πρωτεAgraveνη c-Jun η οποία έτσι ενεργοποιείται καθώς και την πρωτεAgraveνη c-Fos το σύμπλεγμα δε των c-Jun και c-Fosαπαρτίζουν τον παράγοντα AP-1 ο οποίος επίσης εισέρχεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών β) Τηνενεργοποίηση της κασπάσης-8 η οποία ενεργοποιεί άλλες κασπάσες με τελικό αποτέλεσμα την απόπτωση

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 23

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

TNF ομοτριμερές LPS IFN-γ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης51 ΚD Τ- λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα υποθά- Έκκριση χυμοκινών IL-1 ΙL-6

σιτευτικά κύτταρα λαμος ηπατοκύτταρα ενεργοποίηση ουδετεροφίλων κύτταρα φυσικοί μύες-λίπος πυρετογόνο αντίδραση οξείας φονείς φάσης καχεξία καταπληξία

θρόμβωση υπογλυκαιμία

IL-1 IL-1α IL-1β LPS TNF μετά Μακροφάγα δενδρι- Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης πυρε-(30 ομολογία) ενεργοποίηση τικά ουδετερόφιλα υποθάλαμος ηπατο- τογόνο αντίδραση οξείας 17ΚD του φλεγμο- επιθηλιακά ενδο- κύτταρα μυελός φάσης uarrπαραγωγής PLTs και

νοσώματος θηλιακά κύτταρα οστών ουδετεροφίλων από μυελό

Χυμοκίνες 8-12KD Μικροοργανισμοί Μακροφάγα ενδοθη- Λευκοκύτταρα Χημειοταξία ενεργοποίηση μέσω πρόσδεσης λιακά ινοβλάστες λευκοκυττάρων και μετακίνησή στους TLRs Τ-λεμφοκύτταρα τους στους ιστούςTNF IL-1 αιμοπετάλια

IL-12 Ετεροδιμερής LPS λοίμωξη από Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα κύτταρα uarr IFN-γ CD4+ Τ- βοηθητικά πρωτεΐνη μία ενδοκυττάρια πα- μακροφάγα φυσικοί φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1uarrκυττα-υπομονάδα θογόνα αλληλε- Τ-λεμφοκύτταρα ροτοξικής δράσης κυττάρων 35KD και μία πιδράση CD40- φυσικών φονέων και Τ-λεμφο-40KD CD40 ligand IFN-γ κυττάρων

IFNs IFN-α (15-21KD) Νουκλεΐκά IFN-α μακροφάγα Όλα τα κύτταρα Αναστολή ιϊκού πολλαπλασιασμούτύπου Ι IFN-β (20-25KD) οξέα ιών πλασμακυτταροειδή κύτταρα φυσικοί uarrMHCI CD4+ Τ- βοηθητικά

IFN-ε IFN-κ δενδριτικά κύτταρα φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1 uarrσυγ-IFN-ω IFN-β ινοβλάστες κέντρωση λεμφοκυττάρων

στους λεμφαδένες ενεργοποί-ηση κυττάρων φυσικών φονέων

IL-10 Ομοδιμερής πρω- Λοιμώξεις από Μακροφάγα δενδρι- Κυρίως ενεργοποι- darr IL-12 IL-1 IL-6 IL-8TNF από τεΐνη 34-40KD από βακτήρια τικά κύτταρα ημένα μακροφάγα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (κάθε υπομονάδα ιούς μύκητες T-λεμφοκύτταρα και δενδριτικά darr μορίων συνδιέγερσης αποτελείται από πρωτόζωα Β-λεμφοκύτταρα κύτταρα darrMHCII darrIFN-γ IL-2 από TH1 178 αμινοξέα έλμινθες darrIL-4 IL-5 από TH2 uarrεπιβίω-στον άνθρωπο) σης και πολλαπλασιασμού Β

κυττάρων uarrπαραγωγή αντισωμάτων

IL-6 Ομοδιμερής πρω- Μικροβιακή λοίμω- Μακροφάγα ενδοθη- Β-λεμφοκύτταρα Ωρίμανση Β κυττάρων rarr παρα-τεΐνη 19-26 KD ξη τραύμα ιστική λιακά ινοβλάστες νευρικά ηπατικά γωγή αντισώματος πολλαπλα-(κάθε υπομονάδα βλάβη IL-1TNF Τ-λεμφοκύτταρα κύτταρα σιασμός κυττάρων μυελώματος αποτελείται από πλασματοκυττώματος διαφορο-212 αμινοξέα ποίηση νευρικών κυττάρων στον άνθρωπο) αντίδραση οξείας φάσης

uarrπαραγωγής ουδετεροφίλωναπό μυελόΑντιφλεγμονώδης δράση(darrΤΝF)darr Τregs

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 3: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

ιούς επίσης λιποτειχοϊκό οξύ γλυκολιπίδια και ζυ-μοζάνη από μύκητες καθώς και ιϊκό RNA σε διπλή ήμονή έλικα

Β1 ΥΑΔΠ που βρίσκονται στην κυτταροπλασμα-τική μεμβράνη και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΟι υποδοχείς αυτοί μοιάζουν με τους υποδοχείς πουβρέθηκαν στη μύγα του ξυδιού γνωστή ως δροσό-φιλα όπου και ονομάσθηκαν laquoυποδοχείς tollraquo οπότεοι αντίστοιχοι υποδοχείς στον άνθρωπο ονομάσθη-καν laquoυποδοχείς που μοιάζουν με tollraquo ή στην Αγγλι-κή laquotoll-like receptorsraquo (TLRs) Η λέξη laquotollraquo χρησιμο-ποιήθηκε διότι η δομή των μορίων αυτών θυμίζει τααψιδωτά υπόστεγα των διοδίων (toll post) η δε λέξηlaquotollraquo προέρχεται από την αρχαιολατινική λέξη laquotolo-niumraquo η οποία στην νεότερη λατινική μετετράπη σεlaquoteloniumraquo και σημαίνει το κτίριο του τελωνίου Εντούτοις και η λέξη αυτή προέρχεται από την ελληνι-κή λέξη laquoτέλοςraquo που σημαίνει laquoφόροςraquo εξ αυτής δεκαι η λέξη laquoτελώνηςraquo (ο εισπράκτορας των φόρων)Άλλοι υποδοχείς κυτταροπλασματικής επιφάνειαςείναι οι λεκτίνες τύπου C (C-type lectin receptorsCLRs) οι οποίοι συνδέουν συστατικά μυκήτων ή καιαυτολόγων ιστών Με τον όρο laquoλεκτίνες τύπου Craquoεννοούμε πρωτεϊνικές αλύσους που συνδέονται μευδατάνθρακες παρουσία ασβεστίου (εξ ου και τογράμμα C από τη λέξη Calcium) Πρωτεΐνες που

περιέχουν υπομονάδες λεκτίνης τύπου C υπάρ-χουν πολλές και εμπλέκονται σε ανοσολογικέςαπαντήσεις κατά παθογόνων σε απόπτωση κλπ

Υπάρχουν διάφοροι TLR (TLR-1 εως TLR-11) Οικυριότεροι TLR της κυτταροπλασματικής μεμβράνηςφαίνονται στο Σχήμα 3-11 Κάθε TLR δεν έχει μόνοένα συνδέτη δηλαδή έχει ειδικότητα για μοριακάπρότυπα παθογόνων και όχι για συγκεκριμένα μό-ρια Η σύνδεση ενός ΜΠΠ σε έναν TLR συνήθωςσυμβάλλει στο διμερισμό του TLR (ομοδιμερισμός ήετεροδιμερισμός) και μεταβίβαση μηνύματος στοεσωτερικό του κυττάρου που οδηγεί στην έκφρασηγονιδίων τα οποία κωδικοποιούν για κυτταροκίνες οιοποίες είναι ουσίες που ενορχηστρώνουν την ανο-σολογική απόκριση Οι συνδέτες ενός εκάστου TLRαπό τους TLR που ευρίσκονται στην κυτταρική επι-φάνεια καθώς και οι συνδέτες των CLR φαίνονταιστον Πίνακα 3-3

Γεγονότα μετά την αναγνώριση της εισβολής τουπαθογόνου ndash Η μεταγωγή σήματοςΗ αναγνώριση του παθογόνου από τους ΥΑΔΠ οδη-γεί σε μεταγωγή σήματος στον πυρήνα εκείνου τουκυττάρου το οποίο laquoαισθάνθηκεraquo το παθογόνο τοδε σήμα αυτό συμβάλλει στη μεταγραφή γονιδίωνσυγκεκριμένων κυτταροκινών οι οποίες εκκρίνονταιστο περιβάλλον του κυττάρου και ενορχηστρώνουντην φλεγμονή

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών16

ΣΧΗΜΑ 3-11 Οι Toll-like receptors (TLRs)είναι πολλών τύπων άλλοι εξ αυτών εκφρά-ζονται στην κυτταρική μεμβράνη και άλλοιστις μεμβράνες των ενδοσωμάτων Οι TLR1 245 και 6 εκφράζονται στην κυτταρι-κή μεμβράνη και συνδέουν ποικίλλα βακτηρια-κά συστατικά που αναφέρονται στο σχήμα εί-ναι δε όλα αυτά τα συστατικά δομικά πρότυπαπαθογόνων Αμέσως μετά τη σύνδεση με τοσυνδέτη τους οι TLR διμερίζονται και τότε επι-στρατεύουν ενδοκυτταρικές πρωτεAgraveνες πουσυμβάλλουν στη μεταγωγή σήματος στον πυ-ρήνα του κυττάρου Η πρωτεAgraveνη MD2 ιδιαίτε-ρα συνδέεται με τον υποδοχέα TLR4 και φαί-νεται να συμβάλλει στην σύνδεση της LPSστον TLR4 Οι TLR378 και 9 εκφράζονται στημεμβράνη του ενδοσώματος συνδέουν συνή-θως πυρηνικά οξέα ιών ή νουκλεοτίδια κυτοσί-νης και γουανίνης που συνδέονται μέσω ενόςφωσφορικού ιόντος (5mdashCmdashphosphatemdashGmdash3) τα οποία επίσης είναι θραύσματα ιϊκών πυ-ρηνικών οξέων

Α Μονοπάτια μεταγωγής σήματος μέσω των TLR τηςκυτταρικής μεμβράνης

Η λιποπρωτεΐνη γίνεται αισθητή από ετεροδιμερήTLR16 και TLR2 ενώ η LPS γίνεται αισθητή από δι-μερή συμπλέγματα TLR4MD2 (όπου MD2 = myeloiddifferentiation factor-2 με εναλλακτικό όνομα lymph-ocyte antigen 96) Η πρωτεΐνη MD2 ευαισθητοποιείτον υποδοχέα TLR4 να συνδέσει την LPS Η σύνδε-ση των TLR στους συνδέτες τους επιστρατεύει ταενδοκυττάρια μόρια MyD88 (MyD88 = myeloid diffe-rentiation primary response gene 88) και TIRAP (TI-RAP = Toll-Interleukin-1 Receptor domain AdaptorProtein) ώστε να έλθουν σε στενή επαφή με το εν-δοκυττάριο τμήμα των υποδοχέων TLR Η πρωτεΐνηTIRAP είναι μια πρωτεΐνη-μετασχηματιστής (ή πρω-τεΐνη-προσαρμογέας) η οποία laquoπροσαρμόζειraquo στηνκοινή κυτταροπλασματική υπομονάδα των υποδοχέ-ων Toll και ιντερλευκίνης-1 Η επιστράτευση των μο-ρίων TIRAP και MyD88 ενεργοποιεί ένα μονοπάτι με-

ταγωγής σήματος γνωστό ως laquoΣηματοδότηση εξαρ-τημένη από MyD88raquo Εναλλακτικά όμως η σύνδεσητου TLR4 στον συνδέτη του δύναται να επιφέρει επι-στράτευση του μορίου TRAM (TRAM = TRIF relatedadaptor protein όπου TRIF = TIR domain containingadapter inducing interferon-β και όπου TIR σημαίνειToll-Interleukin-1 Receptor domain) Με άλλα λόγια ηπρωτεΐνη TRAM είναι μια laquoπρωτεΐνη-μετατροπέαςraquo ηοποία συνδέει τον TLR4 με την πρωτεΐνη TRIF Επει-δή όμως η πρωτεΐνη TRIF επιστρατεύεται στις μεμ-βράνες του ενδοσώματος από τον TLR3 μετά τηνσύνδεσή του με RNA διπλής έλικας η πρωτεΐνηTRAM μετατοπίζει τον TLR4 στα ενδοσώματα Αυτόςο τύπος σηματοδότησης που οδηγεί στην επιστρά-τευση του μορίου TRIF ονομάζεται laquoΣηματοδότησηεξαρτημένη από TRIFraquo

Σηματοδότηση εξαρτημένη από MyD88

Η πρωτεΐνη MyD88 αποτελείται από μια υπομονάδα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-2 Πεπτιδογλυκάνη βακτηριακές λιποπρωτεḯνες λιποτειχοϊκό οξύ πορίνες

TLR-4 LPS μαννάνες μυκήτων πρωτεḯνες του ιϊκού φακέλου πολλών ιών φωσφολιπίδια παρα-σίτων πρωτεḯνες του θερμικού shock

TLR-5 Φλαγγελίνη βακτηρίων

TLR-1TLR-2 ετεροδιμερή Βακτηριακά λιποπεπτίδια και πρωτεḯνες παρασίτων οι οποίες συνδέονται σε γλυκοσυλ-φωσφατιδυλο-ινοσιτόλη

TLR-2TLR-6 ετεροδιμερή Λιποτειχοϊκό οξύ από gram (+) βακτήρια βακτηριακά λιποπεπτίδια και πεπτιδογλυκάνη

CD14συνυποδοχέας του TLR-4 ΥΑΔΠ κυτταρικής επιφανείας σε μονοκύτταρα μακροφάγα και ουδετερόφιλα Ευοδώνειτην ικανότητα του TLR-4 να συνδέει την LPS η οποία προηγουμένως συνδέεται με τηνLPS binding protein (LPS-BP) και κυκλοφορεί ως σύμπλεγμα με αυτήν Το σύμπλεγμαLPSLPS-BP προσκολλάται πάνω στο μόριο CD14 το οποίο ευρίσκεται σε σύνδεση μεκαι ενεργοποιεί τον TLR-4

TLR-11 Ένα μόριο 18kD που μοιάζει με προφιλίνη (profilin-like molecule) και βρίσκεται στο Toxo-

plasma gondii και άλλα πρωτόζωα Οι προφιλίνες είναι πρωτεΐνες που κολλούν στηνακτίνη και ρυθμίζουν τον πολυμερισμό της κατά την κίνηση του κυττάρου Η λέξη προ-έρχεται από την αγγλική λέξη laquofilamentraquo (νήμα) και σχετίζεται με την νηματοειδή εμφά-νιση της ακτίνης

Υποδοχείς λεκτίνης τύπου C [C-type lectin receptors (CLRs)] Συνδέτες των CLR

Δεκτίνη-1 Β-γλουκάνη συστατικό των μυκήτων

Δεκτίνη-2 Β-γλουκάνη συστατικό των μυκήτων

MINCLE (Macrophage inducible C-type lectin) SAP130 είναι υπομονάδα του συμπλέγματος απο-ακετυλίωσης των ιστονών και αλλη-λεπιδρά με την πρωτεΐνη SIN3A μια ρυθμιστική πρωτεΐνη μεταγραφής γονιδίων Βρί-σκεται στους μύκητες αλλά και σε αυτόλογους ιστούς

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-3 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στην κυτταροπλασματική μεμβράνηκαι οι συνδέτες τους

TIR (Toll-Interleukin-1 Receptor) και μια υπομονάδαDD μονάδα επαγωγής κυτταρικού θανάτου (DD =death domain) Η πρωτεΐνη MyD88 είναι πρωτεΐνη-μετατροπέας πολλών TLR εκτός του TLR3 Ενεργο-ποιείται μετά την σύνδεσή της με τους ενεργοποι-ημένους TLR μέσω της πρωτεΐνης TIRAM Ακολού-θως η MyD88 αλληλεπιδρά με μια κινάση σερίνης-θρεονίνης γνωστή ως IRAK-4 (IRAK = Interleukin-1Receptor Associated Kinase) Με τον όρο laquoκινάσεςσερίνης-θρεονίνηςraquo εννοούμε ένζυμα τα οποία φω-σφορυλιώνουν τις ομάδες ndashΟΗ των αμινοξέων σερί-νη και θρεονίνη Προκειμένου να επιτύχουν οι κινά-σες σερίνης-θρεονίνης την φωσφορυλίωση των ομά-δων ndashΟΗ αφαιρούν τα φωσφορικά ιόντα από μόριαATP τα οποία έτσι μετατρέπονται σε ADP Στην συ-νέχεια η κινάση IRAK-4 ενεργοποιεί άλλες κινάσεςτης ιδίας οικογένειας Τότε οι IRAK αποσυνδέονταιαπό την πρωτεΐνη MyD88 και αλληλεπιδρούν με τηνπρωτεΐνη TRAF-6 (Tumor necrosis factor ReceptorAssociated Factor 6) η οποία είναι μια laquoΕ3 πρωτεϊνι-κή λιγκάση της ουμπικουϊτίνηςraquo (Ε3 ubiquitin proteinligase) (από το λατινικό ρήμα ligāre= συνδέω ήσυγκολλώ) Οι λιγκάσες συνδέουν δύο μεγάλα πρω-τεϊνικά μόρια δημιουργώντας νέους χημικούς δε-σμούς μεταξύ τους συνήθως με υδρόλυση μικρώνχημικών ομάδων η δε υδρόλυση εξαρτάται από τοένζυμο που καταλύει την αντίδραση ή από ένα απότα δύο συγκολλώμενα μόρια το οποίο λειτουργείως ένζυμο που καταλύει την αντίδραση Η Ε3 λιγκά-ση της ουμπικουϊτίνης είναι μια πρωτεΐνη η οποίασε συνδυασμό με το ένζυμο που καταλύει την σύν-δεση μιας πρωτεΐνης στην ουμπικουϊτίνη συνδέει τηνουμπικουϊτίνη σε μια λυσίνη της πρωτεΐνης-στόχουμέσω ενός ισοπεπτιδικού δεσμού Ισοπεπτιδικός δεονομάζεται ο δεσμός μεταξύ μιας αμινο-ομάδαςμιας πρωτεΐνης και μιας καρβοξυλο-ομάδας μιας άλ-λης ο οποίος όμως δεν αναπτύσσεται στην κύριααμινοξική αλληλουχία των πρωτεϊνών αλλά σε πα-ράπλευρες αλύσους Η ουμπικουϊτίνη είναι μια πρω-τεΐνη 85kD η οποία ευρίσκεται σε όλους τουςιστούς των ευκαρυωτικών οργανισμών Η λειτουργίατης είναι να σημάνει τις πρωτεΐνες και να τις οδηγείστο πρωτεόσωμα (ένα όργανο του κυττάρου πουπεριέχει ένζυμα) προς αποδόμηση και ανακύκλωσηΟ TRAF-6 αλληλεπιδρά με ένα σύμπλεγμα δύο ενζύ-μων των Ubc13 και Uev1A και καταλύει την σύνδε-ση μιας αλύσου πολυμερισμένης ουμπικουϊτίνης στομόριο του TRAF-6 καθώς επίσης και μια ελεύθερηάλυσο ουμπικουϊτίνης η οποία συνδέεται στις πρω-τεΐνες ΤΑΒ1 ΤΑΒ2 ΤΑΒ3 (TAB=TAK1 binding pro-tein όπου ΤΑΚ= TGF-β activated kinase) και τιςενεργοποιούν ώστε να φωσφορυλιώσουν τις κινά-σες ΙkB και MAP Η κινάση IκB ονομάζεται έτσι γιατί

είναι αναστολέας του παράγοντα κB (Inhibitor of κB)ο δε παράγοντας κΒ είναι πρωτεΐνη που εισέρχεταιστον πυρήνα του κυττάρου και το πλήρες όνομά τηςείναι laquonuclear factor kappa-light-chain-enhancer ofactivated B cellsraquo ή σε συντομογραφία NF-κB καιρυθμίζει την μεταγραφή του DNA Οι πρωτεΐνες ΤΑΒενεργοποιούν τις κινάσες ΙκΒ [(ΙΚΚ)-β] και MAP κινά-ση κινάση 6 ώστε οι ΙΚΚ-α και ΙΚΚ-β αλληλεπιδρούνμε την πρωτεΐνη ΝΕΜΟ (NF-κB Essential modulator)και φωσφορυλιώνουν τον παράγοντα IκΒ ο οποίοςυφίσταται αποδόμηση από το σύστημα ουμπικουϊτί-νης-πρωτεασώματος Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τηναπελευθέρωση του συμπλέγματος NF-κΒ το οποίοεισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου και ενεργο-ποιεί την έκφραση γονιδίων προφλεγμονωδών κυτ-ταροκινών όπως οι TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 Η ενεργο-ποίηση της MAP κινάσης εξrsquo άλλου ενεργοποιείέναν άλλον μεταγραφικό παράγοντα τον AP-1 (Acti-vator Protein-1) (ο οποίος είναι ένα ετεροδιμερέςάλλων πρωτεϊνών που ανήκουν στις οικογένειες τωνc-fos c-jun και άλλων οι οποίες προέρχονται απόογκογονίδια) και συμβάλλει επίσης στην μεταγραφήγονιδίων κυτταροκινών οι οποίες επάγουν τη φλεγ-μονή (Σχήμα 3-12)

Η ενεργοποίηση εξrsquo άλλου των υποδοχέων TLR7και TLR9 στα ενδοσώματα από διπλής έλικας RNAιών και βραχείες αλληλουχίες CpG DNA αντίστοιχαεπιστρατεύει την πρωτεΐνη MyD88 η οποία δημιουρ-γεί ένα μεγαλομοριακό σύμπλεγμα με τις πρωτεΐνεςIRAK-4 TRAF-6 και TRAF-3 ενεργοποιεί την IRAK-1και IKK-α και το σύμπλεγμά τους φωσφορυλιώνειτoν μεταγραφικό παράγοντα IRF7 (Interferon regula-tory factor = παράγοντας ρύθμισης ιντερφερόνης)Ο IRF7 εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί τηνέκφραση του γονιδίου της ιντερφερόνης-β (Δεν φαί-νεται στο Σχήμα 3-12)

Σηματοδότηση εξαρτημένη από TRIF

Ο TLR3 δεσμεύει διπλή έλικα RNA η οποία προέρχε-ται από ιούς οι οποίοι φαγοκυτταρώθηκαν και ευρί-σκονται στο φαγόσωμα Ο TLR3 απαιτεί μια άλληπρωτεΐνη-μετατροπέα (ή πρωτεΐνη-μετασχηματιστή)την πρωτεΐνη TRAM ώστε να ενεργοποιήσει τον πα-ράγοντα TRIF ο οποίος αλληλεπιδρά με τους παρά-γοντες TRAF3 και TRAF6 Ο TRAF3 ενεργοποιεί τιςκινάσες IKK-i και TANK-binding kinase-1(TBK-1)(όπου ΤΑΝΚ = TRAF family member-associated NF-kappa-B activator) με τελικό αποτέλεσμα την φω-σφορυλίωση των παραγόντων IRF3 και IRF7 οι οποί-οι εισέρχονται στον πυρήνα του κυττάρου και ενερ-γοποιούν την μεταγραφή γονιδίων ιντερφερονών τύ-που-Ι Οι ιντερφερόνες τύπου-Ι (α- και β- ιντερφερό-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών18

νες) θα περιγραφούν σε επόμενες παραγράφουςΑναφορικά με τον TLR4 έχει δειχθεί ότι σε χαμηλέςσυγκεντρώσεις LPSη παρουσία του μορίου CD14 εί-ναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση της σηματο-δότησης μέσω MyD88 Αντίθετα η ενεργοποίηση τηςοδού μεταγωγής σήματος μέσω TRIFαπαιτεί πάντο-τε την παρουσία CD14 και τότε ο TLR4 οδηγείται σε

ενδοκύττωση στο ενδόσωμα με τελική κατάληξη τηνενεργοποίηση του IRF3 και παραγωγή IFN-I (κυρίωςδε ιντερφερόνη-β) (Σχήμα 3-12) Πρόσφατες μελέ-τες εν τούτοις δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της ση-ματοδότησης μέσω TRIFκαι η ενδοκυττάρωση τουTLR4 είναι ανεξάρτητα γεγονότα

Οι περισσότεροι από τους ανωτέρω TLR ενεργο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 19

ΣΧΗΜΑ 3-12 Η μεταγωγή σή-ματος μέσω του υποδοχέα TLR4δυνατόν να ακολουθήσει δύοδρόμους ο ένας οδηγεί στην πα-ραγωγή κυτταροκινών φλεγμο-νής (βλέπε παρακάτω) και ο άλ-λος στην παραγωγή ιντερφερό-νης τύπου Ι Η σηματοδότηση μέσω TLR4 μπο-ρεί να ακολουθήσει δύο δρόμουςΤο ποιος δρόμος θα ενεργοποι-ηθεί εξαρτάται από την ποσότητατης πρωτεAgraveνης CD14 και την πο-σότητα της LPSστην κυκλοφορίαα) Ο δρόμος της MyD88 (myeloiddifferentiation primary responseprotein 88) οδηγεί σε παραγωγήκυτταροκινών που εξυπηρετούντην οξεία φλεγμονώδη αντίδρασηκυρίως TNF και IL-12 β) ο δρό-μος του TRAM (TRIF-related ada-ptor molecule όπου TRIF σημαί-νει TIR-domain-containing ada-pter-inducing interferon-β και TIRσημαίνει Τoll-IL-1 receptor) οδη-

γεί σε σύνθεση και ενεργοποίηση του παράγοντα IRF3 (interferon regulatory transcription factor-3) που εξυπηρετεί την παραγωγή ιντερφερό-νης-β

Όσον αφορά τον δρόμο της MyD88 (σηματοδότηση εξαρτημένη από MyD88) είναι εμφανές στο Σχήμα ότι η πρωτεAgraveνη MyD88 ενεργοποι-εί τους παράγοντες IRAK4 και IRAK1 (IRAK=intereukin-1 receptor associated kinase η ο ποία είναι μια κινάση σερίνηςθρεονίνης δηλαδήφωσφορυλιώνει το ndashΟΗ των αμινοξικών καταλοίπων σερίνης και θρεονίνης διαφόρων πρωτεϊνών) Ακολούθως ενεργοποιείται ο παράγωνTRAF6 (TRAF= Tumor necrosis factor Receptor Associated Factor) o οποίος ενεργοποιεί τους παράγοντες ΤΑΒ123 (ΤΑΒ=TAK-1 bindingprotein όπου TAK σημαίνει TGF-β activated kinase-1) και εκείνοι τον παράγοντα TAK-1 Ο TAK-1 ενεργοποιεί τον παράγοντα IKKK (=IκB ki-nase Kinase ήτοι κινάση της IκB όπου IκB=IκB Kinase = IKK το οποίο είναι ένα ένζυμο που αναστέλλει τον παράγοντα NF-κB (την πρωτεAgraveνηκB) συγκαλύπτοντας περιοχές του μορίου που θα το οδηγούσαν στον πυρήνα Η IκB (IKK) φωσφορυλιώνει την ανασταλτική IκBα η οποία υφί-σταται ουμπικουϊτίνωση (δεν εμφανίζεται στο σχήμα) και αποδομείται στο πρωτεάσωμα (εμφανίζεται στο σχήμα ως πορτοκαλί κύλινδρος) Τό-τε ο ενεργός NF-κBεισέρχεται στον πυρήνα και με άλλους συνενεργοποιητές συνδέεται σε υποκινητές των γονιδίων των κυτταροκινών TNFκαι IL-12 και ευοδώνει τη μεταγραφή τους Ο δρόμος αυτός (βέλος 1) ονομάζεται laquoπρώιμη φάση ενεργοποίησης του NFndashκBraquo

Όσον αφορά την παραγωγή IFN-I είναι γνωστό ότι πριν την ενεργοποίηση του TLR4 ο IRF3 βρίσκεται ανενεργός στο κυτταρόπλασμααλλά με την φωσφορυλίωση δύο καταλοίπων σερίνηςθρεονίνης ενεργοποιείται εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί την καταγραφή κυ-ρίως της ιντερφερόνης-β και της χυμοκίνης RANTES (Regulated on Activation Normal T Cell Expressed and Secreted) η οποία στην κωδικο-ποιημένη ονοματολογία των χυμοκινών που στηρίζεται στην ανάλυση της δομής τους ονομάζεται CCL5 Αφού πρώτα ο TLR4 εκπέμψει σήμα-τα για την πρώιμη ενεργοποίηση του NF-κB στη συνέχεια συνδέεται στην πρωτεAgraveνη TRAMη οποία είναι μια laquoπρωτεΐνη-μετατροπέαςraquo καισυνδέει τον TLR4 με την πρωτεΐνη TRIF Επειδή όμως η πρωτεΐνη TRIF επιστρατεύεται στις μεμβράνες του ενδοσώματος από τον TLR3 μετάτην σύνδεσή του με RNA διπλής έλικας η πρωτεΐνη TRAM μετατοπίζει τον TLR4 στα ενδοσώματα Αυτός ο τύπος σηματοδότησης που οδη-γεί στην επιστράτευση του μορίου TRIF ονομάζεται laquoΣηματοδότηση εξαρτημένη από TRIFraquo Πριν την ενεργοποίηση του IRF3 ενεργοποιείταιο παράγοντας TBK1 (=TANK-binding kinase όπουTANK=TRAF family member-associated NF-κB και TRAF=TNFr eceptor associated factor)Η ενεργοποίηση του TBK1 οδηγεί εκ νέου σε ενεργοποίηση του NF-κB (όψιμη ενεργοποίηση του NF-κB όπως φαίνεται στο βέλος 2)

ποιούν τη μεταγραφή και μετάφραση γονιδίων τωνκυτταροκινών της φλεγμονής ήτοι των TNF-α Ιντερ-λευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-12 και χυμοκινών όπως ηIL-8 και άλλες όπως η χυμοελκυστική πρωτεΐνη τωνμονοκυττάρων-1 (Monocyte chemoatractant protein-1 MCP-1) και η πρωτεΐνη RANTES (Regulated onActivation Normal T Expressed and Secreted) Οι χυ-μοκίνες είναι κυτταροκίνες μικρού μοριακού βάρουςοι οποίες απελευθερώνονται από διάφορους τύπουςκυττάρων όπως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα μειούς Τ-λεμφοκύτταρα σιτευτικά κύτταρα και επιθη-λιακά κύτταρα και έχουν το εξής χαρακτηριστικόΕπιστρατεύουν (έλκουν για αυτό λέγονται και χυμο-ελκυστές) άλλα κύτταρα να φθάσουν στην περιοχήτης βλάβης (εκεί όπου βρίσκεται το αρχικό κύτταροπου τις εξέπεμψε) Αυτό συμβαίνει αφού οι χυμοκί-νες συνδεθούν με υποδοχείς στην επιφάνεια τουκυττάρου που δέχεται το μήνυμά τους και τροποποι-ήσουν τον κυτταροσκελετό του κατά τέτοιο τρόποώστε το κύτταρο να αρχίσει μια αμοιβαδοειδή κίνη-ση μετακινούμενο από περιοχές χαμηλής σε περιο-χές υψηλής συγκέντρωσης χυμοκίνης ώστε να φθά-σει τελικά στο κύτταρο που αρχικά εξέπεμψε την χυ-μοκίνη δηλαδή εκεί όπου υπάρχει η αρχική βλάβητου ιστού Το Σχήμα 3-13 απεικονίζει αδρά τιςοδούς μεταγωγής σήματος μετά διέγερση διαφό-

ρων TLRκαι τον τρόπο με τον οποίο οι διάφορες ση-ματοδοτήσεις συνεργούν για να παραχθούν φλεγμο-νώδεις (αντι-βακτηριακές και αντι-ιϊκές) αποκρίσεις(Το Σχήμα 3-13 είναι μια απλούστευση και σύνοψητου Σχήματος 3-12)

Η ενεργοποίηση ιδιαίτερα του TLR-4 (Σχήμα 3-13) πυροδοτεί την έκφραση των εξής κυτταροκινώνTNF-α Ιντερλευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-8 PAF (plateletactivating factor παράγοντα ενεργοποιήσεως των αι-μοπεταλίων) και TF (tissue factor ιστικού παράγον-τα) δίνοντας έτσι έναρξη στις εξής διαδικασίεςόπως θα αναλυθούν παρακάτω α) ενεργοποίησητης πήξεως β) παραγωγή προσταγλανδινών καιλευκοτριενίων γ) ενεργοποίηση του συμπληρώμα-τος (βλέπε παρακάτω) και δ) ενεργοποίηση της χη-μειοταξίας των ουδετεροφίλων Όλοι αυτοί οι δρό-μοι οδηγούν σε ενεργοποίηση της φλεγμονής στηνουσία δε συνιστούν τη φλεγμονή (βλέπε παρακά-τω)

Ο TNF και οι λοιπές κυτταροκίνες της φλεγμονής

Ο παράγων νέκρωσης όγκων (TNF tumor necrosisfactor)Ο παράγων νέκρωσης των όγκων (TNF) που εναλ-λακτικά καλείται TNF-α ή καχεξίνη αρχικά ανιχνεύ-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών20

ΣΧΗΜΑ 3-13 Το Σχήμα3-13 είναι σύνοψη τουΣχή ματος 3-12 ΟιTLR125 και 6 χρησιμο-ποιούν την MyD88 ωςπρωτεΐνη-μετατροπέα καιενεργοποιούν τους μετα-γραφικούς παράγοντεςNF-κB και AP-1 (Activatorprotein-1) Τόσο οNF-κBόσο και ο AP-1 είναι ετε-ροδιμερή και συνίστανταιαπό διαφορετικές πρωτεΐ-νες Υπάρχουν πολλών ει-δών NF-κB και AP-1 ανά-λογα με τις πρωτεΐνες πουτους απαρτίζουν Ο TLR3χρησιμοποιεί σαν πρωτεΐ-νη-μετατροπέα την πρω-τεΐνη TRIF η οποία ενερ-γοποιεί τους μεταγραφι-κούς παράγοντες IRF3 καιIRF7 O TLR4 μπορεί ναενεργοποιήσει και τουςδύο δρόμους όπως δείχ-θηκε στο σχήμα 3-12

θηκε στον ορό ποντικών στους οποίους είχε χορη-γηθεί βάκιλος Calmette-Guerin και ενδοτοξίνη Οορός από τα ζώα αυτά είχε την ιδιότητα να προκαλείνέκρωση μεταμοσχευμένων όγκων σε ποντικούς invivo Κύρια πηγή παραγωγής του TNF είναι κυρίωςτα ενεργοποιημένα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Τοισχυρότερο ερέθισμα για την παραγωγή του TNF εί-ναι η λιποπολυσακχαρίδη (LPS) που απελευθερώνε-ται σε λοιμώξεις από gram αρνητικούς μικροοργανι-σμούς Η ιντερφερόνη-γ που παράγουν τα Τ-λεμφο-κύτταρα και τα κύτταρα φυσικοί φονείς ενισχύει τηνπαραγωγή του TNF από τα διεγερμένα με LPS μα-κροφάγα

Ο ΤΝF συντίθεται αρχικά ως μεμβρανική πρωτεΐ-νη 26KD της οποίας το αμινοτελικό άκρο είναι ενδο-κυττάριο και το καρβοξυτελικό άκρο εξωκυττάριο Ομεμβρανικός ΤΝF είναι ένα ομοτριμερές Η πρωτεο-λυτική απομάκρυνση ενός τμήματος 17 KD από κά-θε υπομονάδα δημιουργεί τη διαλυτή μορφή τουΤΝF Δημιουργείται έτσι ένα σταθερό ομοτριμερές51KD που έχει δομή τριγωνικής πυραμίδας η κάθεπλευρά της οποίας απαρτίζεται από μία υπομονάδαΥπάρχουν δύο είδη υποδοχέων του TNF ο υποδοχέ-ας τύπου Ι (55KD) και ο υποδοχέας τύπου ΙΙ (75KD)που ανιχνεύονται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα Οι πε-ρισσότερες βιολογικές δράσεις του TNF διαμεσολα-βούνται από τον υποδοχέα τύπου Ι Οι υποδοχείςτου TNF ανήκουν σε μια οικογένεια υποδοχέων πουέχουν την ιδιότητα να επάγουν ένα μεγάλο εύροςδράσεων ως απάντηση στην πρόσδεση με το συνδέ-τη τους Το κυτταροπλασματικό άκρο κάποιων απόαυτούς τους υποδοχείς περιλαμβάνει ορισμένα δο-μικά μοτίβα γνωστά ως death domains που συνδέ-ονται σε κυτταροπλασματικά μόρια σηματοδότησηςόπως τα TRADD (TNF receptor associated death do-main) FADD (Fas-associated death domain) και RIP(receptor interacting protein) Μέσω αυτών των μο-ρίων ο υποδοχέας πχ ο TNF-RI μπορεί να μεταδώ-σει αποπτωτικά αλλά και προφλεγμονώδη σήματαΟι μηχανισμοί που καθορίζουν αν στη σύνδεση τουTNF με τον υποδοχέα του θα προκληθεί ενεργοποί-ηση ή απόπτωση του κυττάρου δεν είναι επαρκώςκατανοητοί Ενα δεύτερο δομικό μοτίβο που περι-λαμβάνεται στην κυτταροπλασματική περιοχή κάποι-ων υποδοχέων της οικογενείας του TNF αλληλεπι-δρά με μια σειρά μορίων σηματοδότησης που ονο-μάζονται laquoTRAFsraquo (TNF Receptor Associated Fac-tors) με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση μετα-γραφικών παραγόντων όπως ο NF-κΒ και η πρωτεΐ-νη ενεργοποίησης AP-1 (activation protein-1) και τηναύξηση της μεταγραφής ποικίλων γονιδίων που ευο-δώνουν την φλεγμονή (Σχήμα 3-14) Τέλος ενεργο-ποιώντας την κασπάση-8 και άλλες κασπάσες δύνα-

ται να οδηγήσει το κύτταρο σε απόπτωση (Σχήμα 3-14)

Κλινικές επιπτώσεις της παρουσίας TNF

Η κυριότερη βιολογική δράση του TNF είναι η ενί-σχυση της επιστράτευσης ουδετεροφίλων και μο-νοκυττάρων στις περιοχές λοίμωξης και η ενεργο-ποίηση αυτών των κυττάρων ώστε να θανατώσουντα μικρόβια Ο TNF επιδρά στα ενδοθηλιακά κύττα-ρα των αγγείων προκαλώντας την έκφραση μορίωνπροσκόλλησης στην επιφάνειά τους όπως οι σελε-κτίνες και τα μόρια πρόσδεσης για τις λευκοκυττα-ρικές ιντεγκρίνες που επιτρέπουν την προσκόλλη-ση ουδετεροφίλων μονοκυττάρων και λεμφοκυττά-ρων στο τοίχωμα των αγγείων Ο ΤΝF διεγείρει επί-σης την έκκριση χυμοκινών από τα ενδοθηλιακάκύτταρα και τα μακροφάγα (Κεφάλαιο 2 Σχήμα 2-2) Επιπλέον ενεργοποιεί την παραγωγή IL-1 απότα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η ανεπάρκεια ή ηαδρανοποίηση του TNF ενδέχεται να οδηγήσει σεαδυναμία ελέγχου των λοιμώξεων Ο TNF φαίνεταινα παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεια των αυτοά-νοσων παθήσεων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδακαι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Σε βαριέςλοιμώξεις ο TNF παράγεται σε μεγάλες ποσότητεςεισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και δρασε απομεμακρυσμένους ιστούς και όργανα ως εν-δοκρινής παράγων Πιο συγκεκριμένα στον υποθά-λαμο επιδρά ως ενδογενές πυρετογόνο επάγον-τας την παραγωγή προσταγλανδινών και την εμφά-νιση πυρετού ενώ στα ηπατοκύτταρα αυξάνει τησύνθεση ορισμένων πρωτεϊνών οξείας φάσης όπωςτο αμυλοειδές Α και το ινοδωγόνο Η παρατεταμέ-νη αύξηση του TNF προκαλεί καχεξία μέσω κατα-στολής της όρεξης και παραγωγής λιποπρωτεϊνι-κής λιπάσης Σε περιπτώσεις παραγωγής εξαιρετι-κά υψηλών συγκεντρώσεων TNF (ge10-7Μ) διατα-ράσσεται η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και οτόνος των λείων μυικών ινών των αγγείων με συνέ-πεια την εμφάνιση κυκλοφορικής καταπληξίας Επι-πλέον ο TNF μπορεί να δημιουργήσει ενδοαγγει-ακή θρόμβωση λόγω της ικανότητός του να κα-ταργεί τις φυσιολογικές αντιπηκτικές ιδιότητες τουενδοθηλίου αυξάνοντας την έκφραση του ιστικούπαράγοντα και μειώνοντας την έκφραση της θρομ-βομοντουλίνης Από αυτή του την ιδιότητα έλαβεεξάλλου και το όνομά του καθώς μπορούσε ναπροκαλεί νέκρωση όγκων σε πειραματόζωα μέσωθρόμβωσης του αγγειακού τους δικτύου Τέλος οιυψηλές συγκεντρώσεις του TNF στην κυκλοφορίαπροκαλούν βαριά υπογλυκαιμία μη συμβατή με τηζωή λόγω αυξημένης χρησιμοποίησης της γλυκό-ζης από τους μυς και αδυναμίας του ήπατος να την

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 21

αντικαταστήσει (βλέπε Πίνακα 3-4 που περιγράφειιδιότητες κυτταροκινών με φλεγμονώδεις και αντι-φλεγμονώδεις δράσεις)

Νοσήματα του ανθρώπου που επάγονται μέσωTNF

Όπως θα αναφερθεί παρακάτω ο TNF είναι η κύριακυτταροκίνη που οδηγεί σε σηπτική καταπληξία(σηπτικό Shock) Συνεπώς ο TNF είναι υπεύθυνοςγια τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση και τησηπτική καταπληξία (βλέπε παρακάτω) Στην περί-πτωση αυτή ο TNF-α παράγεται μετά διέγερση του

TLR4 από την λιποπολυσακχαρίδη των αρνητικώνκατά Gram βακτηρίων (Σύνοψη της παθογένειαςτης νόσου θα αναφερθεί σε επόμενη παράγραφοόταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνες τηςφλεγμονής)

Η κλασσική ρευματοειδής αρθρίτιδα του ενήλι-κα είναι μια αυτοφλεγμονώδης νόσος που οφείλε-ται σε υπερπαραγωγή TNF-α στα κύτταρα των αρ-θρικών υμένων Έρευνες έδειξαν ότι ζώα διαγονι-διακά για TNF-α (όπου το γονίδιο του TNF-α είχετοποθετηθεί στους ινοβλάστες των ζώων αυτών)ανέπτυσσαν αυθόρμητα μια χρόνια φλεγμονώδηνόσο των αρθρώσεων πανομοιότυπη με την ρευμα-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών22

ΣΧΗΜΑ 3-14 Η μεταγωγή σήματος μέσω του υποδοχέα του TNF-α Όπως φαίνεται ο υποδοχέας του TNF-α είναι μια τριμοριακή πρωτεAgraveνη και συνδέεται με τον TNF-α ο οποίος επίσης είναι τριμερής με τα τρίατμήματά του να έχουν δομή μιας ανεστραμμένης πυραμίδας Σύνδεση του TNF-α στον υποδοχέα του οδηγεί σε αλλοστερική τροποποίηση τονυποδοχέα ο οποίος επιστρατεύει την πρωτεAgraveνη TRADD (TNF receptor associated death domain) και αυτή επιστρατεύει πρωτεAgraveνες που ονομά-ζονται TRAFs (TNF receptor associated factors) οι οποίες ενεργοποιούν την κινάση ΙΚΚΚ η οποία ενεργοποιεί την ΙΚΚγ υπομονάδα (ΝΕΜΟ)της ΙΚΚ κινάσης Η ενεργοποιημένη ΙΚΚ οδηγεί σε ουμπικουϊτίνωση (βλέπε Σχήμα 1-9Α) την ανασταλτική πρωτεAgraveνη ΙκΒα του NF-κB Όταν ηΙκΒα φωσφορυλιωθεί και ουμπικουϊτινωθεί καταστρέφεται στο πρωτεάσωμα και απελευθερώνεται ενεργός ο NF-κB ο οποίος εισέρχεται στονπυρήνα Η ενεργοποίηση του υποδοχέα του TNF δύναται να πυροδοτήσει και δύο ακόμη δρόμους α) Την ενεργοποίηση της αλληλουχίας τωνMAPκινασών (MAP=mitogen-activated protein) που οδηγεί σε ενεργοποίηση της κινάσης JNK (c-JunN-terminal kinases ήτοι κινάσες που δε-σμεύουν φωσφορυλιωμένη πρωτεAgraveνη c-Jun η οποία έτσι ενεργοποιείται καθώς και την πρωτεAgraveνη c-Fos το σύμπλεγμα δε των c-Jun και c-Fosαπαρτίζουν τον παράγοντα AP-1 ο οποίος επίσης εισέρχεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών β) Τηνενεργοποίηση της κασπάσης-8 η οποία ενεργοποιεί άλλες κασπάσες με τελικό αποτέλεσμα την απόπτωση

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 23

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

TNF ομοτριμερές LPS IFN-γ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης51 ΚD Τ- λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα υποθά- Έκκριση χυμοκινών IL-1 ΙL-6

σιτευτικά κύτταρα λαμος ηπατοκύτταρα ενεργοποίηση ουδετεροφίλων κύτταρα φυσικοί μύες-λίπος πυρετογόνο αντίδραση οξείας φονείς φάσης καχεξία καταπληξία

θρόμβωση υπογλυκαιμία

IL-1 IL-1α IL-1β LPS TNF μετά Μακροφάγα δενδρι- Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης πυρε-(30 ομολογία) ενεργοποίηση τικά ουδετερόφιλα υποθάλαμος ηπατο- τογόνο αντίδραση οξείας 17ΚD του φλεγμο- επιθηλιακά ενδο- κύτταρα μυελός φάσης uarrπαραγωγής PLTs και

νοσώματος θηλιακά κύτταρα οστών ουδετεροφίλων από μυελό

Χυμοκίνες 8-12KD Μικροοργανισμοί Μακροφάγα ενδοθη- Λευκοκύτταρα Χημειοταξία ενεργοποίηση μέσω πρόσδεσης λιακά ινοβλάστες λευκοκυττάρων και μετακίνησή στους TLRs Τ-λεμφοκύτταρα τους στους ιστούςTNF IL-1 αιμοπετάλια

IL-12 Ετεροδιμερής LPS λοίμωξη από Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα κύτταρα uarr IFN-γ CD4+ Τ- βοηθητικά πρωτεΐνη μία ενδοκυττάρια πα- μακροφάγα φυσικοί φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1uarrκυττα-υπομονάδα θογόνα αλληλε- Τ-λεμφοκύτταρα ροτοξικής δράσης κυττάρων 35KD και μία πιδράση CD40- φυσικών φονέων και Τ-λεμφο-40KD CD40 ligand IFN-γ κυττάρων

IFNs IFN-α (15-21KD) Νουκλεΐκά IFN-α μακροφάγα Όλα τα κύτταρα Αναστολή ιϊκού πολλαπλασιασμούτύπου Ι IFN-β (20-25KD) οξέα ιών πλασμακυτταροειδή κύτταρα φυσικοί uarrMHCI CD4+ Τ- βοηθητικά

IFN-ε IFN-κ δενδριτικά κύτταρα φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1 uarrσυγ-IFN-ω IFN-β ινοβλάστες κέντρωση λεμφοκυττάρων

στους λεμφαδένες ενεργοποί-ηση κυττάρων φυσικών φονέων

IL-10 Ομοδιμερής πρω- Λοιμώξεις από Μακροφάγα δενδρι- Κυρίως ενεργοποι- darr IL-12 IL-1 IL-6 IL-8TNF από τεΐνη 34-40KD από βακτήρια τικά κύτταρα ημένα μακροφάγα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (κάθε υπομονάδα ιούς μύκητες T-λεμφοκύτταρα και δενδριτικά darr μορίων συνδιέγερσης αποτελείται από πρωτόζωα Β-λεμφοκύτταρα κύτταρα darrMHCII darrIFN-γ IL-2 από TH1 178 αμινοξέα έλμινθες darrIL-4 IL-5 από TH2 uarrεπιβίω-στον άνθρωπο) σης και πολλαπλασιασμού Β

κυττάρων uarrπαραγωγή αντισωμάτων

IL-6 Ομοδιμερής πρω- Μικροβιακή λοίμω- Μακροφάγα ενδοθη- Β-λεμφοκύτταρα Ωρίμανση Β κυττάρων rarr παρα-τεΐνη 19-26 KD ξη τραύμα ιστική λιακά ινοβλάστες νευρικά ηπατικά γωγή αντισώματος πολλαπλα-(κάθε υπομονάδα βλάβη IL-1TNF Τ-λεμφοκύτταρα κύτταρα σιασμός κυττάρων μυελώματος αποτελείται από πλασματοκυττώματος διαφορο-212 αμινοξέα ποίηση νευρικών κυττάρων στον άνθρωπο) αντίδραση οξείας φάσης

uarrπαραγωγής ουδετεροφίλωναπό μυελόΑντιφλεγμονώδης δράση(darrΤΝF)darr Τregs

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 4: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

Α Μονοπάτια μεταγωγής σήματος μέσω των TLR τηςκυτταρικής μεμβράνης

Η λιποπρωτεΐνη γίνεται αισθητή από ετεροδιμερήTLR16 και TLR2 ενώ η LPS γίνεται αισθητή από δι-μερή συμπλέγματα TLR4MD2 (όπου MD2 = myeloiddifferentiation factor-2 με εναλλακτικό όνομα lymph-ocyte antigen 96) Η πρωτεΐνη MD2 ευαισθητοποιείτον υποδοχέα TLR4 να συνδέσει την LPS Η σύνδε-ση των TLR στους συνδέτες τους επιστρατεύει ταενδοκυττάρια μόρια MyD88 (MyD88 = myeloid diffe-rentiation primary response gene 88) και TIRAP (TI-RAP = Toll-Interleukin-1 Receptor domain AdaptorProtein) ώστε να έλθουν σε στενή επαφή με το εν-δοκυττάριο τμήμα των υποδοχέων TLR Η πρωτεΐνηTIRAP είναι μια πρωτεΐνη-μετασχηματιστής (ή πρω-τεΐνη-προσαρμογέας) η οποία laquoπροσαρμόζειraquo στηνκοινή κυτταροπλασματική υπομονάδα των υποδοχέ-ων Toll και ιντερλευκίνης-1 Η επιστράτευση των μο-ρίων TIRAP και MyD88 ενεργοποιεί ένα μονοπάτι με-

ταγωγής σήματος γνωστό ως laquoΣηματοδότηση εξαρ-τημένη από MyD88raquo Εναλλακτικά όμως η σύνδεσητου TLR4 στον συνδέτη του δύναται να επιφέρει επι-στράτευση του μορίου TRAM (TRAM = TRIF relatedadaptor protein όπου TRIF = TIR domain containingadapter inducing interferon-β και όπου TIR σημαίνειToll-Interleukin-1 Receptor domain) Με άλλα λόγια ηπρωτεΐνη TRAM είναι μια laquoπρωτεΐνη-μετατροπέαςraquo ηοποία συνδέει τον TLR4 με την πρωτεΐνη TRIF Επει-δή όμως η πρωτεΐνη TRIF επιστρατεύεται στις μεμ-βράνες του ενδοσώματος από τον TLR3 μετά τηνσύνδεσή του με RNA διπλής έλικας η πρωτεΐνηTRAM μετατοπίζει τον TLR4 στα ενδοσώματα Αυτόςο τύπος σηματοδότησης που οδηγεί στην επιστρά-τευση του μορίου TRIF ονομάζεται laquoΣηματοδότησηεξαρτημένη από TRIFraquo

Σηματοδότηση εξαρτημένη από MyD88

Η πρωτεΐνη MyD88 αποτελείται από μια υπομονάδα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-2 Πεπτιδογλυκάνη βακτηριακές λιποπρωτεḯνες λιποτειχοϊκό οξύ πορίνες

TLR-4 LPS μαννάνες μυκήτων πρωτεḯνες του ιϊκού φακέλου πολλών ιών φωσφολιπίδια παρα-σίτων πρωτεḯνες του θερμικού shock

TLR-5 Φλαγγελίνη βακτηρίων

TLR-1TLR-2 ετεροδιμερή Βακτηριακά λιποπεπτίδια και πρωτεḯνες παρασίτων οι οποίες συνδέονται σε γλυκοσυλ-φωσφατιδυλο-ινοσιτόλη

TLR-2TLR-6 ετεροδιμερή Λιποτειχοϊκό οξύ από gram (+) βακτήρια βακτηριακά λιποπεπτίδια και πεπτιδογλυκάνη

CD14συνυποδοχέας του TLR-4 ΥΑΔΠ κυτταρικής επιφανείας σε μονοκύτταρα μακροφάγα και ουδετερόφιλα Ευοδώνειτην ικανότητα του TLR-4 να συνδέει την LPS η οποία προηγουμένως συνδέεται με τηνLPS binding protein (LPS-BP) και κυκλοφορεί ως σύμπλεγμα με αυτήν Το σύμπλεγμαLPSLPS-BP προσκολλάται πάνω στο μόριο CD14 το οποίο ευρίσκεται σε σύνδεση μεκαι ενεργοποιεί τον TLR-4

TLR-11 Ένα μόριο 18kD που μοιάζει με προφιλίνη (profilin-like molecule) και βρίσκεται στο Toxo-

plasma gondii και άλλα πρωτόζωα Οι προφιλίνες είναι πρωτεΐνες που κολλούν στηνακτίνη και ρυθμίζουν τον πολυμερισμό της κατά την κίνηση του κυττάρου Η λέξη προ-έρχεται από την αγγλική λέξη laquofilamentraquo (νήμα) και σχετίζεται με την νηματοειδή εμφά-νιση της ακτίνης

Υποδοχείς λεκτίνης τύπου C [C-type lectin receptors (CLRs)] Συνδέτες των CLR

Δεκτίνη-1 Β-γλουκάνη συστατικό των μυκήτων

Δεκτίνη-2 Β-γλουκάνη συστατικό των μυκήτων

MINCLE (Macrophage inducible C-type lectin) SAP130 είναι υπομονάδα του συμπλέγματος απο-ακετυλίωσης των ιστονών και αλλη-λεπιδρά με την πρωτεΐνη SIN3A μια ρυθμιστική πρωτεΐνη μεταγραφής γονιδίων Βρί-σκεται στους μύκητες αλλά και σε αυτόλογους ιστούς

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-3 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στην κυτταροπλασματική μεμβράνηκαι οι συνδέτες τους

TIR (Toll-Interleukin-1 Receptor) και μια υπομονάδαDD μονάδα επαγωγής κυτταρικού θανάτου (DD =death domain) Η πρωτεΐνη MyD88 είναι πρωτεΐνη-μετατροπέας πολλών TLR εκτός του TLR3 Ενεργο-ποιείται μετά την σύνδεσή της με τους ενεργοποι-ημένους TLR μέσω της πρωτεΐνης TIRAM Ακολού-θως η MyD88 αλληλεπιδρά με μια κινάση σερίνης-θρεονίνης γνωστή ως IRAK-4 (IRAK = Interleukin-1Receptor Associated Kinase) Με τον όρο laquoκινάσεςσερίνης-θρεονίνηςraquo εννοούμε ένζυμα τα οποία φω-σφορυλιώνουν τις ομάδες ndashΟΗ των αμινοξέων σερί-νη και θρεονίνη Προκειμένου να επιτύχουν οι κινά-σες σερίνης-θρεονίνης την φωσφορυλίωση των ομά-δων ndashΟΗ αφαιρούν τα φωσφορικά ιόντα από μόριαATP τα οποία έτσι μετατρέπονται σε ADP Στην συ-νέχεια η κινάση IRAK-4 ενεργοποιεί άλλες κινάσεςτης ιδίας οικογένειας Τότε οι IRAK αποσυνδέονταιαπό την πρωτεΐνη MyD88 και αλληλεπιδρούν με τηνπρωτεΐνη TRAF-6 (Tumor necrosis factor ReceptorAssociated Factor 6) η οποία είναι μια laquoΕ3 πρωτεϊνι-κή λιγκάση της ουμπικουϊτίνηςraquo (Ε3 ubiquitin proteinligase) (από το λατινικό ρήμα ligāre= συνδέω ήσυγκολλώ) Οι λιγκάσες συνδέουν δύο μεγάλα πρω-τεϊνικά μόρια δημιουργώντας νέους χημικούς δε-σμούς μεταξύ τους συνήθως με υδρόλυση μικρώνχημικών ομάδων η δε υδρόλυση εξαρτάται από τοένζυμο που καταλύει την αντίδραση ή από ένα απότα δύο συγκολλώμενα μόρια το οποίο λειτουργείως ένζυμο που καταλύει την αντίδραση Η Ε3 λιγκά-ση της ουμπικουϊτίνης είναι μια πρωτεΐνη η οποίασε συνδυασμό με το ένζυμο που καταλύει την σύν-δεση μιας πρωτεΐνης στην ουμπικουϊτίνη συνδέει τηνουμπικουϊτίνη σε μια λυσίνη της πρωτεΐνης-στόχουμέσω ενός ισοπεπτιδικού δεσμού Ισοπεπτιδικός δεονομάζεται ο δεσμός μεταξύ μιας αμινο-ομάδαςμιας πρωτεΐνης και μιας καρβοξυλο-ομάδας μιας άλ-λης ο οποίος όμως δεν αναπτύσσεται στην κύριααμινοξική αλληλουχία των πρωτεϊνών αλλά σε πα-ράπλευρες αλύσους Η ουμπικουϊτίνη είναι μια πρω-τεΐνη 85kD η οποία ευρίσκεται σε όλους τουςιστούς των ευκαρυωτικών οργανισμών Η λειτουργίατης είναι να σημάνει τις πρωτεΐνες και να τις οδηγείστο πρωτεόσωμα (ένα όργανο του κυττάρου πουπεριέχει ένζυμα) προς αποδόμηση και ανακύκλωσηΟ TRAF-6 αλληλεπιδρά με ένα σύμπλεγμα δύο ενζύ-μων των Ubc13 και Uev1A και καταλύει την σύνδε-ση μιας αλύσου πολυμερισμένης ουμπικουϊτίνης στομόριο του TRAF-6 καθώς επίσης και μια ελεύθερηάλυσο ουμπικουϊτίνης η οποία συνδέεται στις πρω-τεΐνες ΤΑΒ1 ΤΑΒ2 ΤΑΒ3 (TAB=TAK1 binding pro-tein όπου ΤΑΚ= TGF-β activated kinase) και τιςενεργοποιούν ώστε να φωσφορυλιώσουν τις κινά-σες ΙkB και MAP Η κινάση IκB ονομάζεται έτσι γιατί

είναι αναστολέας του παράγοντα κB (Inhibitor of κB)ο δε παράγοντας κΒ είναι πρωτεΐνη που εισέρχεταιστον πυρήνα του κυττάρου και το πλήρες όνομά τηςείναι laquonuclear factor kappa-light-chain-enhancer ofactivated B cellsraquo ή σε συντομογραφία NF-κB καιρυθμίζει την μεταγραφή του DNA Οι πρωτεΐνες ΤΑΒενεργοποιούν τις κινάσες ΙκΒ [(ΙΚΚ)-β] και MAP κινά-ση κινάση 6 ώστε οι ΙΚΚ-α και ΙΚΚ-β αλληλεπιδρούνμε την πρωτεΐνη ΝΕΜΟ (NF-κB Essential modulator)και φωσφορυλιώνουν τον παράγοντα IκΒ ο οποίοςυφίσταται αποδόμηση από το σύστημα ουμπικουϊτί-νης-πρωτεασώματος Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τηναπελευθέρωση του συμπλέγματος NF-κΒ το οποίοεισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου και ενεργο-ποιεί την έκφραση γονιδίων προφλεγμονωδών κυτ-ταροκινών όπως οι TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 Η ενεργο-ποίηση της MAP κινάσης εξrsquo άλλου ενεργοποιείέναν άλλον μεταγραφικό παράγοντα τον AP-1 (Acti-vator Protein-1) (ο οποίος είναι ένα ετεροδιμερέςάλλων πρωτεϊνών που ανήκουν στις οικογένειες τωνc-fos c-jun και άλλων οι οποίες προέρχονται απόογκογονίδια) και συμβάλλει επίσης στην μεταγραφήγονιδίων κυτταροκινών οι οποίες επάγουν τη φλεγ-μονή (Σχήμα 3-12)

Η ενεργοποίηση εξrsquo άλλου των υποδοχέων TLR7και TLR9 στα ενδοσώματα από διπλής έλικας RNAιών και βραχείες αλληλουχίες CpG DNA αντίστοιχαεπιστρατεύει την πρωτεΐνη MyD88 η οποία δημιουρ-γεί ένα μεγαλομοριακό σύμπλεγμα με τις πρωτεΐνεςIRAK-4 TRAF-6 και TRAF-3 ενεργοποιεί την IRAK-1και IKK-α και το σύμπλεγμά τους φωσφορυλιώνειτoν μεταγραφικό παράγοντα IRF7 (Interferon regula-tory factor = παράγοντας ρύθμισης ιντερφερόνης)Ο IRF7 εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί τηνέκφραση του γονιδίου της ιντερφερόνης-β (Δεν φαί-νεται στο Σχήμα 3-12)

Σηματοδότηση εξαρτημένη από TRIF

Ο TLR3 δεσμεύει διπλή έλικα RNA η οποία προέρχε-ται από ιούς οι οποίοι φαγοκυτταρώθηκαν και ευρί-σκονται στο φαγόσωμα Ο TLR3 απαιτεί μια άλληπρωτεΐνη-μετατροπέα (ή πρωτεΐνη-μετασχηματιστή)την πρωτεΐνη TRAM ώστε να ενεργοποιήσει τον πα-ράγοντα TRIF ο οποίος αλληλεπιδρά με τους παρά-γοντες TRAF3 και TRAF6 Ο TRAF3 ενεργοποιεί τιςκινάσες IKK-i και TANK-binding kinase-1(TBK-1)(όπου ΤΑΝΚ = TRAF family member-associated NF-kappa-B activator) με τελικό αποτέλεσμα την φω-σφορυλίωση των παραγόντων IRF3 και IRF7 οι οποί-οι εισέρχονται στον πυρήνα του κυττάρου και ενερ-γοποιούν την μεταγραφή γονιδίων ιντερφερονών τύ-που-Ι Οι ιντερφερόνες τύπου-Ι (α- και β- ιντερφερό-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών18

νες) θα περιγραφούν σε επόμενες παραγράφουςΑναφορικά με τον TLR4 έχει δειχθεί ότι σε χαμηλέςσυγκεντρώσεις LPSη παρουσία του μορίου CD14 εί-ναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση της σηματο-δότησης μέσω MyD88 Αντίθετα η ενεργοποίηση τηςοδού μεταγωγής σήματος μέσω TRIFαπαιτεί πάντο-τε την παρουσία CD14 και τότε ο TLR4 οδηγείται σε

ενδοκύττωση στο ενδόσωμα με τελική κατάληξη τηνενεργοποίηση του IRF3 και παραγωγή IFN-I (κυρίωςδε ιντερφερόνη-β) (Σχήμα 3-12) Πρόσφατες μελέ-τες εν τούτοις δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της ση-ματοδότησης μέσω TRIFκαι η ενδοκυττάρωση τουTLR4 είναι ανεξάρτητα γεγονότα

Οι περισσότεροι από τους ανωτέρω TLR ενεργο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 19

ΣΧΗΜΑ 3-12 Η μεταγωγή σή-ματος μέσω του υποδοχέα TLR4δυνατόν να ακολουθήσει δύοδρόμους ο ένας οδηγεί στην πα-ραγωγή κυτταροκινών φλεγμο-νής (βλέπε παρακάτω) και ο άλ-λος στην παραγωγή ιντερφερό-νης τύπου Ι Η σηματοδότηση μέσω TLR4 μπο-ρεί να ακολουθήσει δύο δρόμουςΤο ποιος δρόμος θα ενεργοποι-ηθεί εξαρτάται από την ποσότητατης πρωτεAgraveνης CD14 και την πο-σότητα της LPSστην κυκλοφορίαα) Ο δρόμος της MyD88 (myeloiddifferentiation primary responseprotein 88) οδηγεί σε παραγωγήκυτταροκινών που εξυπηρετούντην οξεία φλεγμονώδη αντίδρασηκυρίως TNF και IL-12 β) ο δρό-μος του TRAM (TRIF-related ada-ptor molecule όπου TRIF σημαί-νει TIR-domain-containing ada-pter-inducing interferon-β και TIRσημαίνει Τoll-IL-1 receptor) οδη-

γεί σε σύνθεση και ενεργοποίηση του παράγοντα IRF3 (interferon regulatory transcription factor-3) που εξυπηρετεί την παραγωγή ιντερφερό-νης-β

Όσον αφορά τον δρόμο της MyD88 (σηματοδότηση εξαρτημένη από MyD88) είναι εμφανές στο Σχήμα ότι η πρωτεAgraveνη MyD88 ενεργοποι-εί τους παράγοντες IRAK4 και IRAK1 (IRAK=intereukin-1 receptor associated kinase η ο ποία είναι μια κινάση σερίνηςθρεονίνης δηλαδήφωσφορυλιώνει το ndashΟΗ των αμινοξικών καταλοίπων σερίνης και θρεονίνης διαφόρων πρωτεϊνών) Ακολούθως ενεργοποιείται ο παράγωνTRAF6 (TRAF= Tumor necrosis factor Receptor Associated Factor) o οποίος ενεργοποιεί τους παράγοντες ΤΑΒ123 (ΤΑΒ=TAK-1 bindingprotein όπου TAK σημαίνει TGF-β activated kinase-1) και εκείνοι τον παράγοντα TAK-1 Ο TAK-1 ενεργοποιεί τον παράγοντα IKKK (=IκB ki-nase Kinase ήτοι κινάση της IκB όπου IκB=IκB Kinase = IKK το οποίο είναι ένα ένζυμο που αναστέλλει τον παράγοντα NF-κB (την πρωτεAgraveνηκB) συγκαλύπτοντας περιοχές του μορίου που θα το οδηγούσαν στον πυρήνα Η IκB (IKK) φωσφορυλιώνει την ανασταλτική IκBα η οποία υφί-σταται ουμπικουϊτίνωση (δεν εμφανίζεται στο σχήμα) και αποδομείται στο πρωτεάσωμα (εμφανίζεται στο σχήμα ως πορτοκαλί κύλινδρος) Τό-τε ο ενεργός NF-κBεισέρχεται στον πυρήνα και με άλλους συνενεργοποιητές συνδέεται σε υποκινητές των γονιδίων των κυτταροκινών TNFκαι IL-12 και ευοδώνει τη μεταγραφή τους Ο δρόμος αυτός (βέλος 1) ονομάζεται laquoπρώιμη φάση ενεργοποίησης του NFndashκBraquo

Όσον αφορά την παραγωγή IFN-I είναι γνωστό ότι πριν την ενεργοποίηση του TLR4 ο IRF3 βρίσκεται ανενεργός στο κυτταρόπλασμααλλά με την φωσφορυλίωση δύο καταλοίπων σερίνηςθρεονίνης ενεργοποιείται εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί την καταγραφή κυ-ρίως της ιντερφερόνης-β και της χυμοκίνης RANTES (Regulated on Activation Normal T Cell Expressed and Secreted) η οποία στην κωδικο-ποιημένη ονοματολογία των χυμοκινών που στηρίζεται στην ανάλυση της δομής τους ονομάζεται CCL5 Αφού πρώτα ο TLR4 εκπέμψει σήμα-τα για την πρώιμη ενεργοποίηση του NF-κB στη συνέχεια συνδέεται στην πρωτεAgraveνη TRAMη οποία είναι μια laquoπρωτεΐνη-μετατροπέαςraquo καισυνδέει τον TLR4 με την πρωτεΐνη TRIF Επειδή όμως η πρωτεΐνη TRIF επιστρατεύεται στις μεμβράνες του ενδοσώματος από τον TLR3 μετάτην σύνδεσή του με RNA διπλής έλικας η πρωτεΐνη TRAM μετατοπίζει τον TLR4 στα ενδοσώματα Αυτός ο τύπος σηματοδότησης που οδη-γεί στην επιστράτευση του μορίου TRIF ονομάζεται laquoΣηματοδότηση εξαρτημένη από TRIFraquo Πριν την ενεργοποίηση του IRF3 ενεργοποιείταιο παράγοντας TBK1 (=TANK-binding kinase όπουTANK=TRAF family member-associated NF-κB και TRAF=TNFr eceptor associated factor)Η ενεργοποίηση του TBK1 οδηγεί εκ νέου σε ενεργοποίηση του NF-κB (όψιμη ενεργοποίηση του NF-κB όπως φαίνεται στο βέλος 2)

ποιούν τη μεταγραφή και μετάφραση γονιδίων τωνκυτταροκινών της φλεγμονής ήτοι των TNF-α Ιντερ-λευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-12 και χυμοκινών όπως ηIL-8 και άλλες όπως η χυμοελκυστική πρωτεΐνη τωνμονοκυττάρων-1 (Monocyte chemoatractant protein-1 MCP-1) και η πρωτεΐνη RANTES (Regulated onActivation Normal T Expressed and Secreted) Οι χυ-μοκίνες είναι κυτταροκίνες μικρού μοριακού βάρουςοι οποίες απελευθερώνονται από διάφορους τύπουςκυττάρων όπως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα μειούς Τ-λεμφοκύτταρα σιτευτικά κύτταρα και επιθη-λιακά κύτταρα και έχουν το εξής χαρακτηριστικόΕπιστρατεύουν (έλκουν για αυτό λέγονται και χυμο-ελκυστές) άλλα κύτταρα να φθάσουν στην περιοχήτης βλάβης (εκεί όπου βρίσκεται το αρχικό κύτταροπου τις εξέπεμψε) Αυτό συμβαίνει αφού οι χυμοκί-νες συνδεθούν με υποδοχείς στην επιφάνεια τουκυττάρου που δέχεται το μήνυμά τους και τροποποι-ήσουν τον κυτταροσκελετό του κατά τέτοιο τρόποώστε το κύτταρο να αρχίσει μια αμοιβαδοειδή κίνη-ση μετακινούμενο από περιοχές χαμηλής σε περιο-χές υψηλής συγκέντρωσης χυμοκίνης ώστε να φθά-σει τελικά στο κύτταρο που αρχικά εξέπεμψε την χυ-μοκίνη δηλαδή εκεί όπου υπάρχει η αρχική βλάβητου ιστού Το Σχήμα 3-13 απεικονίζει αδρά τιςοδούς μεταγωγής σήματος μετά διέγερση διαφό-

ρων TLRκαι τον τρόπο με τον οποίο οι διάφορες ση-ματοδοτήσεις συνεργούν για να παραχθούν φλεγμο-νώδεις (αντι-βακτηριακές και αντι-ιϊκές) αποκρίσεις(Το Σχήμα 3-13 είναι μια απλούστευση και σύνοψητου Σχήματος 3-12)

Η ενεργοποίηση ιδιαίτερα του TLR-4 (Σχήμα 3-13) πυροδοτεί την έκφραση των εξής κυτταροκινώνTNF-α Ιντερλευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-8 PAF (plateletactivating factor παράγοντα ενεργοποιήσεως των αι-μοπεταλίων) και TF (tissue factor ιστικού παράγον-τα) δίνοντας έτσι έναρξη στις εξής διαδικασίεςόπως θα αναλυθούν παρακάτω α) ενεργοποίησητης πήξεως β) παραγωγή προσταγλανδινών καιλευκοτριενίων γ) ενεργοποίηση του συμπληρώμα-τος (βλέπε παρακάτω) και δ) ενεργοποίηση της χη-μειοταξίας των ουδετεροφίλων Όλοι αυτοί οι δρό-μοι οδηγούν σε ενεργοποίηση της φλεγμονής στηνουσία δε συνιστούν τη φλεγμονή (βλέπε παρακά-τω)

Ο TNF και οι λοιπές κυτταροκίνες της φλεγμονής

Ο παράγων νέκρωσης όγκων (TNF tumor necrosisfactor)Ο παράγων νέκρωσης των όγκων (TNF) που εναλ-λακτικά καλείται TNF-α ή καχεξίνη αρχικά ανιχνεύ-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών20

ΣΧΗΜΑ 3-13 Το Σχήμα3-13 είναι σύνοψη τουΣχή ματος 3-12 ΟιTLR125 και 6 χρησιμο-ποιούν την MyD88 ωςπρωτεΐνη-μετατροπέα καιενεργοποιούν τους μετα-γραφικούς παράγοντεςNF-κB και AP-1 (Activatorprotein-1) Τόσο οNF-κBόσο και ο AP-1 είναι ετε-ροδιμερή και συνίστανταιαπό διαφορετικές πρωτεΐ-νες Υπάρχουν πολλών ει-δών NF-κB και AP-1 ανά-λογα με τις πρωτεΐνες πουτους απαρτίζουν Ο TLR3χρησιμοποιεί σαν πρωτεΐ-νη-μετατροπέα την πρω-τεΐνη TRIF η οποία ενερ-γοποιεί τους μεταγραφι-κούς παράγοντες IRF3 καιIRF7 O TLR4 μπορεί ναενεργοποιήσει και τουςδύο δρόμους όπως δείχ-θηκε στο σχήμα 3-12

θηκε στον ορό ποντικών στους οποίους είχε χορη-γηθεί βάκιλος Calmette-Guerin και ενδοτοξίνη Οορός από τα ζώα αυτά είχε την ιδιότητα να προκαλείνέκρωση μεταμοσχευμένων όγκων σε ποντικούς invivo Κύρια πηγή παραγωγής του TNF είναι κυρίωςτα ενεργοποιημένα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Τοισχυρότερο ερέθισμα για την παραγωγή του TNF εί-ναι η λιποπολυσακχαρίδη (LPS) που απελευθερώνε-ται σε λοιμώξεις από gram αρνητικούς μικροοργανι-σμούς Η ιντερφερόνη-γ που παράγουν τα Τ-λεμφο-κύτταρα και τα κύτταρα φυσικοί φονείς ενισχύει τηνπαραγωγή του TNF από τα διεγερμένα με LPS μα-κροφάγα

Ο ΤΝF συντίθεται αρχικά ως μεμβρανική πρωτεΐ-νη 26KD της οποίας το αμινοτελικό άκρο είναι ενδο-κυττάριο και το καρβοξυτελικό άκρο εξωκυττάριο Ομεμβρανικός ΤΝF είναι ένα ομοτριμερές Η πρωτεο-λυτική απομάκρυνση ενός τμήματος 17 KD από κά-θε υπομονάδα δημιουργεί τη διαλυτή μορφή τουΤΝF Δημιουργείται έτσι ένα σταθερό ομοτριμερές51KD που έχει δομή τριγωνικής πυραμίδας η κάθεπλευρά της οποίας απαρτίζεται από μία υπομονάδαΥπάρχουν δύο είδη υποδοχέων του TNF ο υποδοχέ-ας τύπου Ι (55KD) και ο υποδοχέας τύπου ΙΙ (75KD)που ανιχνεύονται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα Οι πε-ρισσότερες βιολογικές δράσεις του TNF διαμεσολα-βούνται από τον υποδοχέα τύπου Ι Οι υποδοχείςτου TNF ανήκουν σε μια οικογένεια υποδοχέων πουέχουν την ιδιότητα να επάγουν ένα μεγάλο εύροςδράσεων ως απάντηση στην πρόσδεση με το συνδέ-τη τους Το κυτταροπλασματικό άκρο κάποιων απόαυτούς τους υποδοχείς περιλαμβάνει ορισμένα δο-μικά μοτίβα γνωστά ως death domains που συνδέ-ονται σε κυτταροπλασματικά μόρια σηματοδότησηςόπως τα TRADD (TNF receptor associated death do-main) FADD (Fas-associated death domain) και RIP(receptor interacting protein) Μέσω αυτών των μο-ρίων ο υποδοχέας πχ ο TNF-RI μπορεί να μεταδώ-σει αποπτωτικά αλλά και προφλεγμονώδη σήματαΟι μηχανισμοί που καθορίζουν αν στη σύνδεση τουTNF με τον υποδοχέα του θα προκληθεί ενεργοποί-ηση ή απόπτωση του κυττάρου δεν είναι επαρκώςκατανοητοί Ενα δεύτερο δομικό μοτίβο που περι-λαμβάνεται στην κυτταροπλασματική περιοχή κάποι-ων υποδοχέων της οικογενείας του TNF αλληλεπι-δρά με μια σειρά μορίων σηματοδότησης που ονο-μάζονται laquoTRAFsraquo (TNF Receptor Associated Fac-tors) με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση μετα-γραφικών παραγόντων όπως ο NF-κΒ και η πρωτεΐ-νη ενεργοποίησης AP-1 (activation protein-1) και τηναύξηση της μεταγραφής ποικίλων γονιδίων που ευο-δώνουν την φλεγμονή (Σχήμα 3-14) Τέλος ενεργο-ποιώντας την κασπάση-8 και άλλες κασπάσες δύνα-

ται να οδηγήσει το κύτταρο σε απόπτωση (Σχήμα 3-14)

Κλινικές επιπτώσεις της παρουσίας TNF

Η κυριότερη βιολογική δράση του TNF είναι η ενί-σχυση της επιστράτευσης ουδετεροφίλων και μο-νοκυττάρων στις περιοχές λοίμωξης και η ενεργο-ποίηση αυτών των κυττάρων ώστε να θανατώσουντα μικρόβια Ο TNF επιδρά στα ενδοθηλιακά κύττα-ρα των αγγείων προκαλώντας την έκφραση μορίωνπροσκόλλησης στην επιφάνειά τους όπως οι σελε-κτίνες και τα μόρια πρόσδεσης για τις λευκοκυττα-ρικές ιντεγκρίνες που επιτρέπουν την προσκόλλη-ση ουδετεροφίλων μονοκυττάρων και λεμφοκυττά-ρων στο τοίχωμα των αγγείων Ο ΤΝF διεγείρει επί-σης την έκκριση χυμοκινών από τα ενδοθηλιακάκύτταρα και τα μακροφάγα (Κεφάλαιο 2 Σχήμα 2-2) Επιπλέον ενεργοποιεί την παραγωγή IL-1 απότα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η ανεπάρκεια ή ηαδρανοποίηση του TNF ενδέχεται να οδηγήσει σεαδυναμία ελέγχου των λοιμώξεων Ο TNF φαίνεταινα παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεια των αυτοά-νοσων παθήσεων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδακαι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Σε βαριέςλοιμώξεις ο TNF παράγεται σε μεγάλες ποσότητεςεισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και δρασε απομεμακρυσμένους ιστούς και όργανα ως εν-δοκρινής παράγων Πιο συγκεκριμένα στον υποθά-λαμο επιδρά ως ενδογενές πυρετογόνο επάγον-τας την παραγωγή προσταγλανδινών και την εμφά-νιση πυρετού ενώ στα ηπατοκύτταρα αυξάνει τησύνθεση ορισμένων πρωτεϊνών οξείας φάσης όπωςτο αμυλοειδές Α και το ινοδωγόνο Η παρατεταμέ-νη αύξηση του TNF προκαλεί καχεξία μέσω κατα-στολής της όρεξης και παραγωγής λιποπρωτεϊνι-κής λιπάσης Σε περιπτώσεις παραγωγής εξαιρετι-κά υψηλών συγκεντρώσεων TNF (ge10-7Μ) διατα-ράσσεται η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και οτόνος των λείων μυικών ινών των αγγείων με συνέ-πεια την εμφάνιση κυκλοφορικής καταπληξίας Επι-πλέον ο TNF μπορεί να δημιουργήσει ενδοαγγει-ακή θρόμβωση λόγω της ικανότητός του να κα-ταργεί τις φυσιολογικές αντιπηκτικές ιδιότητες τουενδοθηλίου αυξάνοντας την έκφραση του ιστικούπαράγοντα και μειώνοντας την έκφραση της θρομ-βομοντουλίνης Από αυτή του την ιδιότητα έλαβεεξάλλου και το όνομά του καθώς μπορούσε ναπροκαλεί νέκρωση όγκων σε πειραματόζωα μέσωθρόμβωσης του αγγειακού τους δικτύου Τέλος οιυψηλές συγκεντρώσεις του TNF στην κυκλοφορίαπροκαλούν βαριά υπογλυκαιμία μη συμβατή με τηζωή λόγω αυξημένης χρησιμοποίησης της γλυκό-ζης από τους μυς και αδυναμίας του ήπατος να την

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 21

αντικαταστήσει (βλέπε Πίνακα 3-4 που περιγράφειιδιότητες κυτταροκινών με φλεγμονώδεις και αντι-φλεγμονώδεις δράσεις)

Νοσήματα του ανθρώπου που επάγονται μέσωTNF

Όπως θα αναφερθεί παρακάτω ο TNF είναι η κύριακυτταροκίνη που οδηγεί σε σηπτική καταπληξία(σηπτικό Shock) Συνεπώς ο TNF είναι υπεύθυνοςγια τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση και τησηπτική καταπληξία (βλέπε παρακάτω) Στην περί-πτωση αυτή ο TNF-α παράγεται μετά διέγερση του

TLR4 από την λιποπολυσακχαρίδη των αρνητικώνκατά Gram βακτηρίων (Σύνοψη της παθογένειαςτης νόσου θα αναφερθεί σε επόμενη παράγραφοόταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνες τηςφλεγμονής)

Η κλασσική ρευματοειδής αρθρίτιδα του ενήλι-κα είναι μια αυτοφλεγμονώδης νόσος που οφείλε-ται σε υπερπαραγωγή TNF-α στα κύτταρα των αρ-θρικών υμένων Έρευνες έδειξαν ότι ζώα διαγονι-διακά για TNF-α (όπου το γονίδιο του TNF-α είχετοποθετηθεί στους ινοβλάστες των ζώων αυτών)ανέπτυσσαν αυθόρμητα μια χρόνια φλεγμονώδηνόσο των αρθρώσεων πανομοιότυπη με την ρευμα-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών22

ΣΧΗΜΑ 3-14 Η μεταγωγή σήματος μέσω του υποδοχέα του TNF-α Όπως φαίνεται ο υποδοχέας του TNF-α είναι μια τριμοριακή πρωτεAgraveνη και συνδέεται με τον TNF-α ο οποίος επίσης είναι τριμερής με τα τρίατμήματά του να έχουν δομή μιας ανεστραμμένης πυραμίδας Σύνδεση του TNF-α στον υποδοχέα του οδηγεί σε αλλοστερική τροποποίηση τονυποδοχέα ο οποίος επιστρατεύει την πρωτεAgraveνη TRADD (TNF receptor associated death domain) και αυτή επιστρατεύει πρωτεAgraveνες που ονομά-ζονται TRAFs (TNF receptor associated factors) οι οποίες ενεργοποιούν την κινάση ΙΚΚΚ η οποία ενεργοποιεί την ΙΚΚγ υπομονάδα (ΝΕΜΟ)της ΙΚΚ κινάσης Η ενεργοποιημένη ΙΚΚ οδηγεί σε ουμπικουϊτίνωση (βλέπε Σχήμα 1-9Α) την ανασταλτική πρωτεAgraveνη ΙκΒα του NF-κB Όταν ηΙκΒα φωσφορυλιωθεί και ουμπικουϊτινωθεί καταστρέφεται στο πρωτεάσωμα και απελευθερώνεται ενεργός ο NF-κB ο οποίος εισέρχεται στονπυρήνα Η ενεργοποίηση του υποδοχέα του TNF δύναται να πυροδοτήσει και δύο ακόμη δρόμους α) Την ενεργοποίηση της αλληλουχίας τωνMAPκινασών (MAP=mitogen-activated protein) που οδηγεί σε ενεργοποίηση της κινάσης JNK (c-JunN-terminal kinases ήτοι κινάσες που δε-σμεύουν φωσφορυλιωμένη πρωτεAgraveνη c-Jun η οποία έτσι ενεργοποιείται καθώς και την πρωτεAgraveνη c-Fos το σύμπλεγμα δε των c-Jun και c-Fosαπαρτίζουν τον παράγοντα AP-1 ο οποίος επίσης εισέρχεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών β) Τηνενεργοποίηση της κασπάσης-8 η οποία ενεργοποιεί άλλες κασπάσες με τελικό αποτέλεσμα την απόπτωση

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 23

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

TNF ομοτριμερές LPS IFN-γ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης51 ΚD Τ- λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα υποθά- Έκκριση χυμοκινών IL-1 ΙL-6

σιτευτικά κύτταρα λαμος ηπατοκύτταρα ενεργοποίηση ουδετεροφίλων κύτταρα φυσικοί μύες-λίπος πυρετογόνο αντίδραση οξείας φονείς φάσης καχεξία καταπληξία

θρόμβωση υπογλυκαιμία

IL-1 IL-1α IL-1β LPS TNF μετά Μακροφάγα δενδρι- Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης πυρε-(30 ομολογία) ενεργοποίηση τικά ουδετερόφιλα υποθάλαμος ηπατο- τογόνο αντίδραση οξείας 17ΚD του φλεγμο- επιθηλιακά ενδο- κύτταρα μυελός φάσης uarrπαραγωγής PLTs και

νοσώματος θηλιακά κύτταρα οστών ουδετεροφίλων από μυελό

Χυμοκίνες 8-12KD Μικροοργανισμοί Μακροφάγα ενδοθη- Λευκοκύτταρα Χημειοταξία ενεργοποίηση μέσω πρόσδεσης λιακά ινοβλάστες λευκοκυττάρων και μετακίνησή στους TLRs Τ-λεμφοκύτταρα τους στους ιστούςTNF IL-1 αιμοπετάλια

IL-12 Ετεροδιμερής LPS λοίμωξη από Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα κύτταρα uarr IFN-γ CD4+ Τ- βοηθητικά πρωτεΐνη μία ενδοκυττάρια πα- μακροφάγα φυσικοί φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1uarrκυττα-υπομονάδα θογόνα αλληλε- Τ-λεμφοκύτταρα ροτοξικής δράσης κυττάρων 35KD και μία πιδράση CD40- φυσικών φονέων και Τ-λεμφο-40KD CD40 ligand IFN-γ κυττάρων

IFNs IFN-α (15-21KD) Νουκλεΐκά IFN-α μακροφάγα Όλα τα κύτταρα Αναστολή ιϊκού πολλαπλασιασμούτύπου Ι IFN-β (20-25KD) οξέα ιών πλασμακυτταροειδή κύτταρα φυσικοί uarrMHCI CD4+ Τ- βοηθητικά

IFN-ε IFN-κ δενδριτικά κύτταρα φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1 uarrσυγ-IFN-ω IFN-β ινοβλάστες κέντρωση λεμφοκυττάρων

στους λεμφαδένες ενεργοποί-ηση κυττάρων φυσικών φονέων

IL-10 Ομοδιμερής πρω- Λοιμώξεις από Μακροφάγα δενδρι- Κυρίως ενεργοποι- darr IL-12 IL-1 IL-6 IL-8TNF από τεΐνη 34-40KD από βακτήρια τικά κύτταρα ημένα μακροφάγα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (κάθε υπομονάδα ιούς μύκητες T-λεμφοκύτταρα και δενδριτικά darr μορίων συνδιέγερσης αποτελείται από πρωτόζωα Β-λεμφοκύτταρα κύτταρα darrMHCII darrIFN-γ IL-2 από TH1 178 αμινοξέα έλμινθες darrIL-4 IL-5 από TH2 uarrεπιβίω-στον άνθρωπο) σης και πολλαπλασιασμού Β

κυττάρων uarrπαραγωγή αντισωμάτων

IL-6 Ομοδιμερής πρω- Μικροβιακή λοίμω- Μακροφάγα ενδοθη- Β-λεμφοκύτταρα Ωρίμανση Β κυττάρων rarr παρα-τεΐνη 19-26 KD ξη τραύμα ιστική λιακά ινοβλάστες νευρικά ηπατικά γωγή αντισώματος πολλαπλα-(κάθε υπομονάδα βλάβη IL-1TNF Τ-λεμφοκύτταρα κύτταρα σιασμός κυττάρων μυελώματος αποτελείται από πλασματοκυττώματος διαφορο-212 αμινοξέα ποίηση νευρικών κυττάρων στον άνθρωπο) αντίδραση οξείας φάσης

uarrπαραγωγής ουδετεροφίλωναπό μυελόΑντιφλεγμονώδης δράση(darrΤΝF)darr Τregs

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 5: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

TIR (Toll-Interleukin-1 Receptor) και μια υπομονάδαDD μονάδα επαγωγής κυτταρικού θανάτου (DD =death domain) Η πρωτεΐνη MyD88 είναι πρωτεΐνη-μετατροπέας πολλών TLR εκτός του TLR3 Ενεργο-ποιείται μετά την σύνδεσή της με τους ενεργοποι-ημένους TLR μέσω της πρωτεΐνης TIRAM Ακολού-θως η MyD88 αλληλεπιδρά με μια κινάση σερίνης-θρεονίνης γνωστή ως IRAK-4 (IRAK = Interleukin-1Receptor Associated Kinase) Με τον όρο laquoκινάσεςσερίνης-θρεονίνηςraquo εννοούμε ένζυμα τα οποία φω-σφορυλιώνουν τις ομάδες ndashΟΗ των αμινοξέων σερί-νη και θρεονίνη Προκειμένου να επιτύχουν οι κινά-σες σερίνης-θρεονίνης την φωσφορυλίωση των ομά-δων ndashΟΗ αφαιρούν τα φωσφορικά ιόντα από μόριαATP τα οποία έτσι μετατρέπονται σε ADP Στην συ-νέχεια η κινάση IRAK-4 ενεργοποιεί άλλες κινάσεςτης ιδίας οικογένειας Τότε οι IRAK αποσυνδέονταιαπό την πρωτεΐνη MyD88 και αλληλεπιδρούν με τηνπρωτεΐνη TRAF-6 (Tumor necrosis factor ReceptorAssociated Factor 6) η οποία είναι μια laquoΕ3 πρωτεϊνι-κή λιγκάση της ουμπικουϊτίνηςraquo (Ε3 ubiquitin proteinligase) (από το λατινικό ρήμα ligāre= συνδέω ήσυγκολλώ) Οι λιγκάσες συνδέουν δύο μεγάλα πρω-τεϊνικά μόρια δημιουργώντας νέους χημικούς δε-σμούς μεταξύ τους συνήθως με υδρόλυση μικρώνχημικών ομάδων η δε υδρόλυση εξαρτάται από τοένζυμο που καταλύει την αντίδραση ή από ένα απότα δύο συγκολλώμενα μόρια το οποίο λειτουργείως ένζυμο που καταλύει την αντίδραση Η Ε3 λιγκά-ση της ουμπικουϊτίνης είναι μια πρωτεΐνη η οποίασε συνδυασμό με το ένζυμο που καταλύει την σύν-δεση μιας πρωτεΐνης στην ουμπικουϊτίνη συνδέει τηνουμπικουϊτίνη σε μια λυσίνη της πρωτεΐνης-στόχουμέσω ενός ισοπεπτιδικού δεσμού Ισοπεπτιδικός δεονομάζεται ο δεσμός μεταξύ μιας αμινο-ομάδαςμιας πρωτεΐνης και μιας καρβοξυλο-ομάδας μιας άλ-λης ο οποίος όμως δεν αναπτύσσεται στην κύριααμινοξική αλληλουχία των πρωτεϊνών αλλά σε πα-ράπλευρες αλύσους Η ουμπικουϊτίνη είναι μια πρω-τεΐνη 85kD η οποία ευρίσκεται σε όλους τουςιστούς των ευκαρυωτικών οργανισμών Η λειτουργίατης είναι να σημάνει τις πρωτεΐνες και να τις οδηγείστο πρωτεόσωμα (ένα όργανο του κυττάρου πουπεριέχει ένζυμα) προς αποδόμηση και ανακύκλωσηΟ TRAF-6 αλληλεπιδρά με ένα σύμπλεγμα δύο ενζύ-μων των Ubc13 και Uev1A και καταλύει την σύνδε-ση μιας αλύσου πολυμερισμένης ουμπικουϊτίνης στομόριο του TRAF-6 καθώς επίσης και μια ελεύθερηάλυσο ουμπικουϊτίνης η οποία συνδέεται στις πρω-τεΐνες ΤΑΒ1 ΤΑΒ2 ΤΑΒ3 (TAB=TAK1 binding pro-tein όπου ΤΑΚ= TGF-β activated kinase) και τιςενεργοποιούν ώστε να φωσφορυλιώσουν τις κινά-σες ΙkB και MAP Η κινάση IκB ονομάζεται έτσι γιατί

είναι αναστολέας του παράγοντα κB (Inhibitor of κB)ο δε παράγοντας κΒ είναι πρωτεΐνη που εισέρχεταιστον πυρήνα του κυττάρου και το πλήρες όνομά τηςείναι laquonuclear factor kappa-light-chain-enhancer ofactivated B cellsraquo ή σε συντομογραφία NF-κB καιρυθμίζει την μεταγραφή του DNA Οι πρωτεΐνες ΤΑΒενεργοποιούν τις κινάσες ΙκΒ [(ΙΚΚ)-β] και MAP κινά-ση κινάση 6 ώστε οι ΙΚΚ-α και ΙΚΚ-β αλληλεπιδρούνμε την πρωτεΐνη ΝΕΜΟ (NF-κB Essential modulator)και φωσφορυλιώνουν τον παράγοντα IκΒ ο οποίοςυφίσταται αποδόμηση από το σύστημα ουμπικουϊτί-νης-πρωτεασώματος Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τηναπελευθέρωση του συμπλέγματος NF-κΒ το οποίοεισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου και ενεργο-ποιεί την έκφραση γονιδίων προφλεγμονωδών κυτ-ταροκινών όπως οι TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 Η ενεργο-ποίηση της MAP κινάσης εξrsquo άλλου ενεργοποιείέναν άλλον μεταγραφικό παράγοντα τον AP-1 (Acti-vator Protein-1) (ο οποίος είναι ένα ετεροδιμερέςάλλων πρωτεϊνών που ανήκουν στις οικογένειες τωνc-fos c-jun και άλλων οι οποίες προέρχονται απόογκογονίδια) και συμβάλλει επίσης στην μεταγραφήγονιδίων κυτταροκινών οι οποίες επάγουν τη φλεγ-μονή (Σχήμα 3-12)

Η ενεργοποίηση εξrsquo άλλου των υποδοχέων TLR7και TLR9 στα ενδοσώματα από διπλής έλικας RNAιών και βραχείες αλληλουχίες CpG DNA αντίστοιχαεπιστρατεύει την πρωτεΐνη MyD88 η οποία δημιουρ-γεί ένα μεγαλομοριακό σύμπλεγμα με τις πρωτεΐνεςIRAK-4 TRAF-6 και TRAF-3 ενεργοποιεί την IRAK-1και IKK-α και το σύμπλεγμά τους φωσφορυλιώνειτoν μεταγραφικό παράγοντα IRF7 (Interferon regula-tory factor = παράγοντας ρύθμισης ιντερφερόνης)Ο IRF7 εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί τηνέκφραση του γονιδίου της ιντερφερόνης-β (Δεν φαί-νεται στο Σχήμα 3-12)

Σηματοδότηση εξαρτημένη από TRIF

Ο TLR3 δεσμεύει διπλή έλικα RNA η οποία προέρχε-ται από ιούς οι οποίοι φαγοκυτταρώθηκαν και ευρί-σκονται στο φαγόσωμα Ο TLR3 απαιτεί μια άλληπρωτεΐνη-μετατροπέα (ή πρωτεΐνη-μετασχηματιστή)την πρωτεΐνη TRAM ώστε να ενεργοποιήσει τον πα-ράγοντα TRIF ο οποίος αλληλεπιδρά με τους παρά-γοντες TRAF3 και TRAF6 Ο TRAF3 ενεργοποιεί τιςκινάσες IKK-i και TANK-binding kinase-1(TBK-1)(όπου ΤΑΝΚ = TRAF family member-associated NF-kappa-B activator) με τελικό αποτέλεσμα την φω-σφορυλίωση των παραγόντων IRF3 και IRF7 οι οποί-οι εισέρχονται στον πυρήνα του κυττάρου και ενερ-γοποιούν την μεταγραφή γονιδίων ιντερφερονών τύ-που-Ι Οι ιντερφερόνες τύπου-Ι (α- και β- ιντερφερό-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών18

νες) θα περιγραφούν σε επόμενες παραγράφουςΑναφορικά με τον TLR4 έχει δειχθεί ότι σε χαμηλέςσυγκεντρώσεις LPSη παρουσία του μορίου CD14 εί-ναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση της σηματο-δότησης μέσω MyD88 Αντίθετα η ενεργοποίηση τηςοδού μεταγωγής σήματος μέσω TRIFαπαιτεί πάντο-τε την παρουσία CD14 και τότε ο TLR4 οδηγείται σε

ενδοκύττωση στο ενδόσωμα με τελική κατάληξη τηνενεργοποίηση του IRF3 και παραγωγή IFN-I (κυρίωςδε ιντερφερόνη-β) (Σχήμα 3-12) Πρόσφατες μελέ-τες εν τούτοις δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της ση-ματοδότησης μέσω TRIFκαι η ενδοκυττάρωση τουTLR4 είναι ανεξάρτητα γεγονότα

Οι περισσότεροι από τους ανωτέρω TLR ενεργο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 19

ΣΧΗΜΑ 3-12 Η μεταγωγή σή-ματος μέσω του υποδοχέα TLR4δυνατόν να ακολουθήσει δύοδρόμους ο ένας οδηγεί στην πα-ραγωγή κυτταροκινών φλεγμο-νής (βλέπε παρακάτω) και ο άλ-λος στην παραγωγή ιντερφερό-νης τύπου Ι Η σηματοδότηση μέσω TLR4 μπο-ρεί να ακολουθήσει δύο δρόμουςΤο ποιος δρόμος θα ενεργοποι-ηθεί εξαρτάται από την ποσότητατης πρωτεAgraveνης CD14 και την πο-σότητα της LPSστην κυκλοφορίαα) Ο δρόμος της MyD88 (myeloiddifferentiation primary responseprotein 88) οδηγεί σε παραγωγήκυτταροκινών που εξυπηρετούντην οξεία φλεγμονώδη αντίδρασηκυρίως TNF και IL-12 β) ο δρό-μος του TRAM (TRIF-related ada-ptor molecule όπου TRIF σημαί-νει TIR-domain-containing ada-pter-inducing interferon-β και TIRσημαίνει Τoll-IL-1 receptor) οδη-

γεί σε σύνθεση και ενεργοποίηση του παράγοντα IRF3 (interferon regulatory transcription factor-3) που εξυπηρετεί την παραγωγή ιντερφερό-νης-β

Όσον αφορά τον δρόμο της MyD88 (σηματοδότηση εξαρτημένη από MyD88) είναι εμφανές στο Σχήμα ότι η πρωτεAgraveνη MyD88 ενεργοποι-εί τους παράγοντες IRAK4 και IRAK1 (IRAK=intereukin-1 receptor associated kinase η ο ποία είναι μια κινάση σερίνηςθρεονίνης δηλαδήφωσφορυλιώνει το ndashΟΗ των αμινοξικών καταλοίπων σερίνης και θρεονίνης διαφόρων πρωτεϊνών) Ακολούθως ενεργοποιείται ο παράγωνTRAF6 (TRAF= Tumor necrosis factor Receptor Associated Factor) o οποίος ενεργοποιεί τους παράγοντες ΤΑΒ123 (ΤΑΒ=TAK-1 bindingprotein όπου TAK σημαίνει TGF-β activated kinase-1) και εκείνοι τον παράγοντα TAK-1 Ο TAK-1 ενεργοποιεί τον παράγοντα IKKK (=IκB ki-nase Kinase ήτοι κινάση της IκB όπου IκB=IκB Kinase = IKK το οποίο είναι ένα ένζυμο που αναστέλλει τον παράγοντα NF-κB (την πρωτεAgraveνηκB) συγκαλύπτοντας περιοχές του μορίου που θα το οδηγούσαν στον πυρήνα Η IκB (IKK) φωσφορυλιώνει την ανασταλτική IκBα η οποία υφί-σταται ουμπικουϊτίνωση (δεν εμφανίζεται στο σχήμα) και αποδομείται στο πρωτεάσωμα (εμφανίζεται στο σχήμα ως πορτοκαλί κύλινδρος) Τό-τε ο ενεργός NF-κBεισέρχεται στον πυρήνα και με άλλους συνενεργοποιητές συνδέεται σε υποκινητές των γονιδίων των κυτταροκινών TNFκαι IL-12 και ευοδώνει τη μεταγραφή τους Ο δρόμος αυτός (βέλος 1) ονομάζεται laquoπρώιμη φάση ενεργοποίησης του NFndashκBraquo

Όσον αφορά την παραγωγή IFN-I είναι γνωστό ότι πριν την ενεργοποίηση του TLR4 ο IRF3 βρίσκεται ανενεργός στο κυτταρόπλασμααλλά με την φωσφορυλίωση δύο καταλοίπων σερίνηςθρεονίνης ενεργοποιείται εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί την καταγραφή κυ-ρίως της ιντερφερόνης-β και της χυμοκίνης RANTES (Regulated on Activation Normal T Cell Expressed and Secreted) η οποία στην κωδικο-ποιημένη ονοματολογία των χυμοκινών που στηρίζεται στην ανάλυση της δομής τους ονομάζεται CCL5 Αφού πρώτα ο TLR4 εκπέμψει σήμα-τα για την πρώιμη ενεργοποίηση του NF-κB στη συνέχεια συνδέεται στην πρωτεAgraveνη TRAMη οποία είναι μια laquoπρωτεΐνη-μετατροπέαςraquo καισυνδέει τον TLR4 με την πρωτεΐνη TRIF Επειδή όμως η πρωτεΐνη TRIF επιστρατεύεται στις μεμβράνες του ενδοσώματος από τον TLR3 μετάτην σύνδεσή του με RNA διπλής έλικας η πρωτεΐνη TRAM μετατοπίζει τον TLR4 στα ενδοσώματα Αυτός ο τύπος σηματοδότησης που οδη-γεί στην επιστράτευση του μορίου TRIF ονομάζεται laquoΣηματοδότηση εξαρτημένη από TRIFraquo Πριν την ενεργοποίηση του IRF3 ενεργοποιείταιο παράγοντας TBK1 (=TANK-binding kinase όπουTANK=TRAF family member-associated NF-κB και TRAF=TNFr eceptor associated factor)Η ενεργοποίηση του TBK1 οδηγεί εκ νέου σε ενεργοποίηση του NF-κB (όψιμη ενεργοποίηση του NF-κB όπως φαίνεται στο βέλος 2)

ποιούν τη μεταγραφή και μετάφραση γονιδίων τωνκυτταροκινών της φλεγμονής ήτοι των TNF-α Ιντερ-λευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-12 και χυμοκινών όπως ηIL-8 και άλλες όπως η χυμοελκυστική πρωτεΐνη τωνμονοκυττάρων-1 (Monocyte chemoatractant protein-1 MCP-1) και η πρωτεΐνη RANTES (Regulated onActivation Normal T Expressed and Secreted) Οι χυ-μοκίνες είναι κυτταροκίνες μικρού μοριακού βάρουςοι οποίες απελευθερώνονται από διάφορους τύπουςκυττάρων όπως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα μειούς Τ-λεμφοκύτταρα σιτευτικά κύτταρα και επιθη-λιακά κύτταρα και έχουν το εξής χαρακτηριστικόΕπιστρατεύουν (έλκουν για αυτό λέγονται και χυμο-ελκυστές) άλλα κύτταρα να φθάσουν στην περιοχήτης βλάβης (εκεί όπου βρίσκεται το αρχικό κύτταροπου τις εξέπεμψε) Αυτό συμβαίνει αφού οι χυμοκί-νες συνδεθούν με υποδοχείς στην επιφάνεια τουκυττάρου που δέχεται το μήνυμά τους και τροποποι-ήσουν τον κυτταροσκελετό του κατά τέτοιο τρόποώστε το κύτταρο να αρχίσει μια αμοιβαδοειδή κίνη-ση μετακινούμενο από περιοχές χαμηλής σε περιο-χές υψηλής συγκέντρωσης χυμοκίνης ώστε να φθά-σει τελικά στο κύτταρο που αρχικά εξέπεμψε την χυ-μοκίνη δηλαδή εκεί όπου υπάρχει η αρχική βλάβητου ιστού Το Σχήμα 3-13 απεικονίζει αδρά τιςοδούς μεταγωγής σήματος μετά διέγερση διαφό-

ρων TLRκαι τον τρόπο με τον οποίο οι διάφορες ση-ματοδοτήσεις συνεργούν για να παραχθούν φλεγμο-νώδεις (αντι-βακτηριακές και αντι-ιϊκές) αποκρίσεις(Το Σχήμα 3-13 είναι μια απλούστευση και σύνοψητου Σχήματος 3-12)

Η ενεργοποίηση ιδιαίτερα του TLR-4 (Σχήμα 3-13) πυροδοτεί την έκφραση των εξής κυτταροκινώνTNF-α Ιντερλευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-8 PAF (plateletactivating factor παράγοντα ενεργοποιήσεως των αι-μοπεταλίων) και TF (tissue factor ιστικού παράγον-τα) δίνοντας έτσι έναρξη στις εξής διαδικασίεςόπως θα αναλυθούν παρακάτω α) ενεργοποίησητης πήξεως β) παραγωγή προσταγλανδινών καιλευκοτριενίων γ) ενεργοποίηση του συμπληρώμα-τος (βλέπε παρακάτω) και δ) ενεργοποίηση της χη-μειοταξίας των ουδετεροφίλων Όλοι αυτοί οι δρό-μοι οδηγούν σε ενεργοποίηση της φλεγμονής στηνουσία δε συνιστούν τη φλεγμονή (βλέπε παρακά-τω)

Ο TNF και οι λοιπές κυτταροκίνες της φλεγμονής

Ο παράγων νέκρωσης όγκων (TNF tumor necrosisfactor)Ο παράγων νέκρωσης των όγκων (TNF) που εναλ-λακτικά καλείται TNF-α ή καχεξίνη αρχικά ανιχνεύ-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών20

ΣΧΗΜΑ 3-13 Το Σχήμα3-13 είναι σύνοψη τουΣχή ματος 3-12 ΟιTLR125 και 6 χρησιμο-ποιούν την MyD88 ωςπρωτεΐνη-μετατροπέα καιενεργοποιούν τους μετα-γραφικούς παράγοντεςNF-κB και AP-1 (Activatorprotein-1) Τόσο οNF-κBόσο και ο AP-1 είναι ετε-ροδιμερή και συνίστανταιαπό διαφορετικές πρωτεΐ-νες Υπάρχουν πολλών ει-δών NF-κB και AP-1 ανά-λογα με τις πρωτεΐνες πουτους απαρτίζουν Ο TLR3χρησιμοποιεί σαν πρωτεΐ-νη-μετατροπέα την πρω-τεΐνη TRIF η οποία ενερ-γοποιεί τους μεταγραφι-κούς παράγοντες IRF3 καιIRF7 O TLR4 μπορεί ναενεργοποιήσει και τουςδύο δρόμους όπως δείχ-θηκε στο σχήμα 3-12

θηκε στον ορό ποντικών στους οποίους είχε χορη-γηθεί βάκιλος Calmette-Guerin και ενδοτοξίνη Οορός από τα ζώα αυτά είχε την ιδιότητα να προκαλείνέκρωση μεταμοσχευμένων όγκων σε ποντικούς invivo Κύρια πηγή παραγωγής του TNF είναι κυρίωςτα ενεργοποιημένα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Τοισχυρότερο ερέθισμα για την παραγωγή του TNF εί-ναι η λιποπολυσακχαρίδη (LPS) που απελευθερώνε-ται σε λοιμώξεις από gram αρνητικούς μικροοργανι-σμούς Η ιντερφερόνη-γ που παράγουν τα Τ-λεμφο-κύτταρα και τα κύτταρα φυσικοί φονείς ενισχύει τηνπαραγωγή του TNF από τα διεγερμένα με LPS μα-κροφάγα

Ο ΤΝF συντίθεται αρχικά ως μεμβρανική πρωτεΐ-νη 26KD της οποίας το αμινοτελικό άκρο είναι ενδο-κυττάριο και το καρβοξυτελικό άκρο εξωκυττάριο Ομεμβρανικός ΤΝF είναι ένα ομοτριμερές Η πρωτεο-λυτική απομάκρυνση ενός τμήματος 17 KD από κά-θε υπομονάδα δημιουργεί τη διαλυτή μορφή τουΤΝF Δημιουργείται έτσι ένα σταθερό ομοτριμερές51KD που έχει δομή τριγωνικής πυραμίδας η κάθεπλευρά της οποίας απαρτίζεται από μία υπομονάδαΥπάρχουν δύο είδη υποδοχέων του TNF ο υποδοχέ-ας τύπου Ι (55KD) και ο υποδοχέας τύπου ΙΙ (75KD)που ανιχνεύονται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα Οι πε-ρισσότερες βιολογικές δράσεις του TNF διαμεσολα-βούνται από τον υποδοχέα τύπου Ι Οι υποδοχείςτου TNF ανήκουν σε μια οικογένεια υποδοχέων πουέχουν την ιδιότητα να επάγουν ένα μεγάλο εύροςδράσεων ως απάντηση στην πρόσδεση με το συνδέ-τη τους Το κυτταροπλασματικό άκρο κάποιων απόαυτούς τους υποδοχείς περιλαμβάνει ορισμένα δο-μικά μοτίβα γνωστά ως death domains που συνδέ-ονται σε κυτταροπλασματικά μόρια σηματοδότησηςόπως τα TRADD (TNF receptor associated death do-main) FADD (Fas-associated death domain) και RIP(receptor interacting protein) Μέσω αυτών των μο-ρίων ο υποδοχέας πχ ο TNF-RI μπορεί να μεταδώ-σει αποπτωτικά αλλά και προφλεγμονώδη σήματαΟι μηχανισμοί που καθορίζουν αν στη σύνδεση τουTNF με τον υποδοχέα του θα προκληθεί ενεργοποί-ηση ή απόπτωση του κυττάρου δεν είναι επαρκώςκατανοητοί Ενα δεύτερο δομικό μοτίβο που περι-λαμβάνεται στην κυτταροπλασματική περιοχή κάποι-ων υποδοχέων της οικογενείας του TNF αλληλεπι-δρά με μια σειρά μορίων σηματοδότησης που ονο-μάζονται laquoTRAFsraquo (TNF Receptor Associated Fac-tors) με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση μετα-γραφικών παραγόντων όπως ο NF-κΒ και η πρωτεΐ-νη ενεργοποίησης AP-1 (activation protein-1) και τηναύξηση της μεταγραφής ποικίλων γονιδίων που ευο-δώνουν την φλεγμονή (Σχήμα 3-14) Τέλος ενεργο-ποιώντας την κασπάση-8 και άλλες κασπάσες δύνα-

ται να οδηγήσει το κύτταρο σε απόπτωση (Σχήμα 3-14)

Κλινικές επιπτώσεις της παρουσίας TNF

Η κυριότερη βιολογική δράση του TNF είναι η ενί-σχυση της επιστράτευσης ουδετεροφίλων και μο-νοκυττάρων στις περιοχές λοίμωξης και η ενεργο-ποίηση αυτών των κυττάρων ώστε να θανατώσουντα μικρόβια Ο TNF επιδρά στα ενδοθηλιακά κύττα-ρα των αγγείων προκαλώντας την έκφραση μορίωνπροσκόλλησης στην επιφάνειά τους όπως οι σελε-κτίνες και τα μόρια πρόσδεσης για τις λευκοκυττα-ρικές ιντεγκρίνες που επιτρέπουν την προσκόλλη-ση ουδετεροφίλων μονοκυττάρων και λεμφοκυττά-ρων στο τοίχωμα των αγγείων Ο ΤΝF διεγείρει επί-σης την έκκριση χυμοκινών από τα ενδοθηλιακάκύτταρα και τα μακροφάγα (Κεφάλαιο 2 Σχήμα 2-2) Επιπλέον ενεργοποιεί την παραγωγή IL-1 απότα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η ανεπάρκεια ή ηαδρανοποίηση του TNF ενδέχεται να οδηγήσει σεαδυναμία ελέγχου των λοιμώξεων Ο TNF φαίνεταινα παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεια των αυτοά-νοσων παθήσεων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδακαι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Σε βαριέςλοιμώξεις ο TNF παράγεται σε μεγάλες ποσότητεςεισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και δρασε απομεμακρυσμένους ιστούς και όργανα ως εν-δοκρινής παράγων Πιο συγκεκριμένα στον υποθά-λαμο επιδρά ως ενδογενές πυρετογόνο επάγον-τας την παραγωγή προσταγλανδινών και την εμφά-νιση πυρετού ενώ στα ηπατοκύτταρα αυξάνει τησύνθεση ορισμένων πρωτεϊνών οξείας φάσης όπωςτο αμυλοειδές Α και το ινοδωγόνο Η παρατεταμέ-νη αύξηση του TNF προκαλεί καχεξία μέσω κατα-στολής της όρεξης και παραγωγής λιποπρωτεϊνι-κής λιπάσης Σε περιπτώσεις παραγωγής εξαιρετι-κά υψηλών συγκεντρώσεων TNF (ge10-7Μ) διατα-ράσσεται η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και οτόνος των λείων μυικών ινών των αγγείων με συνέ-πεια την εμφάνιση κυκλοφορικής καταπληξίας Επι-πλέον ο TNF μπορεί να δημιουργήσει ενδοαγγει-ακή θρόμβωση λόγω της ικανότητός του να κα-ταργεί τις φυσιολογικές αντιπηκτικές ιδιότητες τουενδοθηλίου αυξάνοντας την έκφραση του ιστικούπαράγοντα και μειώνοντας την έκφραση της θρομ-βομοντουλίνης Από αυτή του την ιδιότητα έλαβεεξάλλου και το όνομά του καθώς μπορούσε ναπροκαλεί νέκρωση όγκων σε πειραματόζωα μέσωθρόμβωσης του αγγειακού τους δικτύου Τέλος οιυψηλές συγκεντρώσεις του TNF στην κυκλοφορίαπροκαλούν βαριά υπογλυκαιμία μη συμβατή με τηζωή λόγω αυξημένης χρησιμοποίησης της γλυκό-ζης από τους μυς και αδυναμίας του ήπατος να την

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 21

αντικαταστήσει (βλέπε Πίνακα 3-4 που περιγράφειιδιότητες κυτταροκινών με φλεγμονώδεις και αντι-φλεγμονώδεις δράσεις)

Νοσήματα του ανθρώπου που επάγονται μέσωTNF

Όπως θα αναφερθεί παρακάτω ο TNF είναι η κύριακυτταροκίνη που οδηγεί σε σηπτική καταπληξία(σηπτικό Shock) Συνεπώς ο TNF είναι υπεύθυνοςγια τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση και τησηπτική καταπληξία (βλέπε παρακάτω) Στην περί-πτωση αυτή ο TNF-α παράγεται μετά διέγερση του

TLR4 από την λιποπολυσακχαρίδη των αρνητικώνκατά Gram βακτηρίων (Σύνοψη της παθογένειαςτης νόσου θα αναφερθεί σε επόμενη παράγραφοόταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνες τηςφλεγμονής)

Η κλασσική ρευματοειδής αρθρίτιδα του ενήλι-κα είναι μια αυτοφλεγμονώδης νόσος που οφείλε-ται σε υπερπαραγωγή TNF-α στα κύτταρα των αρ-θρικών υμένων Έρευνες έδειξαν ότι ζώα διαγονι-διακά για TNF-α (όπου το γονίδιο του TNF-α είχετοποθετηθεί στους ινοβλάστες των ζώων αυτών)ανέπτυσσαν αυθόρμητα μια χρόνια φλεγμονώδηνόσο των αρθρώσεων πανομοιότυπη με την ρευμα-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών22

ΣΧΗΜΑ 3-14 Η μεταγωγή σήματος μέσω του υποδοχέα του TNF-α Όπως φαίνεται ο υποδοχέας του TNF-α είναι μια τριμοριακή πρωτεAgraveνη και συνδέεται με τον TNF-α ο οποίος επίσης είναι τριμερής με τα τρίατμήματά του να έχουν δομή μιας ανεστραμμένης πυραμίδας Σύνδεση του TNF-α στον υποδοχέα του οδηγεί σε αλλοστερική τροποποίηση τονυποδοχέα ο οποίος επιστρατεύει την πρωτεAgraveνη TRADD (TNF receptor associated death domain) και αυτή επιστρατεύει πρωτεAgraveνες που ονομά-ζονται TRAFs (TNF receptor associated factors) οι οποίες ενεργοποιούν την κινάση ΙΚΚΚ η οποία ενεργοποιεί την ΙΚΚγ υπομονάδα (ΝΕΜΟ)της ΙΚΚ κινάσης Η ενεργοποιημένη ΙΚΚ οδηγεί σε ουμπικουϊτίνωση (βλέπε Σχήμα 1-9Α) την ανασταλτική πρωτεAgraveνη ΙκΒα του NF-κB Όταν ηΙκΒα φωσφορυλιωθεί και ουμπικουϊτινωθεί καταστρέφεται στο πρωτεάσωμα και απελευθερώνεται ενεργός ο NF-κB ο οποίος εισέρχεται στονπυρήνα Η ενεργοποίηση του υποδοχέα του TNF δύναται να πυροδοτήσει και δύο ακόμη δρόμους α) Την ενεργοποίηση της αλληλουχίας τωνMAPκινασών (MAP=mitogen-activated protein) που οδηγεί σε ενεργοποίηση της κινάσης JNK (c-JunN-terminal kinases ήτοι κινάσες που δε-σμεύουν φωσφορυλιωμένη πρωτεAgraveνη c-Jun η οποία έτσι ενεργοποιείται καθώς και την πρωτεAgraveνη c-Fos το σύμπλεγμα δε των c-Jun και c-Fosαπαρτίζουν τον παράγοντα AP-1 ο οποίος επίσης εισέρχεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών β) Τηνενεργοποίηση της κασπάσης-8 η οποία ενεργοποιεί άλλες κασπάσες με τελικό αποτέλεσμα την απόπτωση

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 23

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

TNF ομοτριμερές LPS IFN-γ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης51 ΚD Τ- λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα υποθά- Έκκριση χυμοκινών IL-1 ΙL-6

σιτευτικά κύτταρα λαμος ηπατοκύτταρα ενεργοποίηση ουδετεροφίλων κύτταρα φυσικοί μύες-λίπος πυρετογόνο αντίδραση οξείας φονείς φάσης καχεξία καταπληξία

θρόμβωση υπογλυκαιμία

IL-1 IL-1α IL-1β LPS TNF μετά Μακροφάγα δενδρι- Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης πυρε-(30 ομολογία) ενεργοποίηση τικά ουδετερόφιλα υποθάλαμος ηπατο- τογόνο αντίδραση οξείας 17ΚD του φλεγμο- επιθηλιακά ενδο- κύτταρα μυελός φάσης uarrπαραγωγής PLTs και

νοσώματος θηλιακά κύτταρα οστών ουδετεροφίλων από μυελό

Χυμοκίνες 8-12KD Μικροοργανισμοί Μακροφάγα ενδοθη- Λευκοκύτταρα Χημειοταξία ενεργοποίηση μέσω πρόσδεσης λιακά ινοβλάστες λευκοκυττάρων και μετακίνησή στους TLRs Τ-λεμφοκύτταρα τους στους ιστούςTNF IL-1 αιμοπετάλια

IL-12 Ετεροδιμερής LPS λοίμωξη από Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα κύτταρα uarr IFN-γ CD4+ Τ- βοηθητικά πρωτεΐνη μία ενδοκυττάρια πα- μακροφάγα φυσικοί φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1uarrκυττα-υπομονάδα θογόνα αλληλε- Τ-λεμφοκύτταρα ροτοξικής δράσης κυττάρων 35KD και μία πιδράση CD40- φυσικών φονέων και Τ-λεμφο-40KD CD40 ligand IFN-γ κυττάρων

IFNs IFN-α (15-21KD) Νουκλεΐκά IFN-α μακροφάγα Όλα τα κύτταρα Αναστολή ιϊκού πολλαπλασιασμούτύπου Ι IFN-β (20-25KD) οξέα ιών πλασμακυτταροειδή κύτταρα φυσικοί uarrMHCI CD4+ Τ- βοηθητικά

IFN-ε IFN-κ δενδριτικά κύτταρα φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1 uarrσυγ-IFN-ω IFN-β ινοβλάστες κέντρωση λεμφοκυττάρων

στους λεμφαδένες ενεργοποί-ηση κυττάρων φυσικών φονέων

IL-10 Ομοδιμερής πρω- Λοιμώξεις από Μακροφάγα δενδρι- Κυρίως ενεργοποι- darr IL-12 IL-1 IL-6 IL-8TNF από τεΐνη 34-40KD από βακτήρια τικά κύτταρα ημένα μακροφάγα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (κάθε υπομονάδα ιούς μύκητες T-λεμφοκύτταρα και δενδριτικά darr μορίων συνδιέγερσης αποτελείται από πρωτόζωα Β-λεμφοκύτταρα κύτταρα darrMHCII darrIFN-γ IL-2 από TH1 178 αμινοξέα έλμινθες darrIL-4 IL-5 από TH2 uarrεπιβίω-στον άνθρωπο) σης και πολλαπλασιασμού Β

κυττάρων uarrπαραγωγή αντισωμάτων

IL-6 Ομοδιμερής πρω- Μικροβιακή λοίμω- Μακροφάγα ενδοθη- Β-λεμφοκύτταρα Ωρίμανση Β κυττάρων rarr παρα-τεΐνη 19-26 KD ξη τραύμα ιστική λιακά ινοβλάστες νευρικά ηπατικά γωγή αντισώματος πολλαπλα-(κάθε υπομονάδα βλάβη IL-1TNF Τ-λεμφοκύτταρα κύτταρα σιασμός κυττάρων μυελώματος αποτελείται από πλασματοκυττώματος διαφορο-212 αμινοξέα ποίηση νευρικών κυττάρων στον άνθρωπο) αντίδραση οξείας φάσης

uarrπαραγωγής ουδετεροφίλωναπό μυελόΑντιφλεγμονώδης δράση(darrΤΝF)darr Τregs

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 6: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

νες) θα περιγραφούν σε επόμενες παραγράφουςΑναφορικά με τον TLR4 έχει δειχθεί ότι σε χαμηλέςσυγκεντρώσεις LPSη παρουσία του μορίου CD14 εί-ναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση της σηματο-δότησης μέσω MyD88 Αντίθετα η ενεργοποίηση τηςοδού μεταγωγής σήματος μέσω TRIFαπαιτεί πάντο-τε την παρουσία CD14 και τότε ο TLR4 οδηγείται σε

ενδοκύττωση στο ενδόσωμα με τελική κατάληξη τηνενεργοποίηση του IRF3 και παραγωγή IFN-I (κυρίωςδε ιντερφερόνη-β) (Σχήμα 3-12) Πρόσφατες μελέ-τες εν τούτοις δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της ση-ματοδότησης μέσω TRIFκαι η ενδοκυττάρωση τουTLR4 είναι ανεξάρτητα γεγονότα

Οι περισσότεροι από τους ανωτέρω TLR ενεργο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 19

ΣΧΗΜΑ 3-12 Η μεταγωγή σή-ματος μέσω του υποδοχέα TLR4δυνατόν να ακολουθήσει δύοδρόμους ο ένας οδηγεί στην πα-ραγωγή κυτταροκινών φλεγμο-νής (βλέπε παρακάτω) και ο άλ-λος στην παραγωγή ιντερφερό-νης τύπου Ι Η σηματοδότηση μέσω TLR4 μπο-ρεί να ακολουθήσει δύο δρόμουςΤο ποιος δρόμος θα ενεργοποι-ηθεί εξαρτάται από την ποσότητατης πρωτεAgraveνης CD14 και την πο-σότητα της LPSστην κυκλοφορίαα) Ο δρόμος της MyD88 (myeloiddifferentiation primary responseprotein 88) οδηγεί σε παραγωγήκυτταροκινών που εξυπηρετούντην οξεία φλεγμονώδη αντίδρασηκυρίως TNF και IL-12 β) ο δρό-μος του TRAM (TRIF-related ada-ptor molecule όπου TRIF σημαί-νει TIR-domain-containing ada-pter-inducing interferon-β και TIRσημαίνει Τoll-IL-1 receptor) οδη-

γεί σε σύνθεση και ενεργοποίηση του παράγοντα IRF3 (interferon regulatory transcription factor-3) που εξυπηρετεί την παραγωγή ιντερφερό-νης-β

Όσον αφορά τον δρόμο της MyD88 (σηματοδότηση εξαρτημένη από MyD88) είναι εμφανές στο Σχήμα ότι η πρωτεAgraveνη MyD88 ενεργοποι-εί τους παράγοντες IRAK4 και IRAK1 (IRAK=intereukin-1 receptor associated kinase η ο ποία είναι μια κινάση σερίνηςθρεονίνης δηλαδήφωσφορυλιώνει το ndashΟΗ των αμινοξικών καταλοίπων σερίνης και θρεονίνης διαφόρων πρωτεϊνών) Ακολούθως ενεργοποιείται ο παράγωνTRAF6 (TRAF= Tumor necrosis factor Receptor Associated Factor) o οποίος ενεργοποιεί τους παράγοντες ΤΑΒ123 (ΤΑΒ=TAK-1 bindingprotein όπου TAK σημαίνει TGF-β activated kinase-1) και εκείνοι τον παράγοντα TAK-1 Ο TAK-1 ενεργοποιεί τον παράγοντα IKKK (=IκB ki-nase Kinase ήτοι κινάση της IκB όπου IκB=IκB Kinase = IKK το οποίο είναι ένα ένζυμο που αναστέλλει τον παράγοντα NF-κB (την πρωτεAgraveνηκB) συγκαλύπτοντας περιοχές του μορίου που θα το οδηγούσαν στον πυρήνα Η IκB (IKK) φωσφορυλιώνει την ανασταλτική IκBα η οποία υφί-σταται ουμπικουϊτίνωση (δεν εμφανίζεται στο σχήμα) και αποδομείται στο πρωτεάσωμα (εμφανίζεται στο σχήμα ως πορτοκαλί κύλινδρος) Τό-τε ο ενεργός NF-κBεισέρχεται στον πυρήνα και με άλλους συνενεργοποιητές συνδέεται σε υποκινητές των γονιδίων των κυτταροκινών TNFκαι IL-12 και ευοδώνει τη μεταγραφή τους Ο δρόμος αυτός (βέλος 1) ονομάζεται laquoπρώιμη φάση ενεργοποίησης του NFndashκBraquo

Όσον αφορά την παραγωγή IFN-I είναι γνωστό ότι πριν την ενεργοποίηση του TLR4 ο IRF3 βρίσκεται ανενεργός στο κυτταρόπλασμααλλά με την φωσφορυλίωση δύο καταλοίπων σερίνηςθρεονίνης ενεργοποιείται εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί την καταγραφή κυ-ρίως της ιντερφερόνης-β και της χυμοκίνης RANTES (Regulated on Activation Normal T Cell Expressed and Secreted) η οποία στην κωδικο-ποιημένη ονοματολογία των χυμοκινών που στηρίζεται στην ανάλυση της δομής τους ονομάζεται CCL5 Αφού πρώτα ο TLR4 εκπέμψει σήμα-τα για την πρώιμη ενεργοποίηση του NF-κB στη συνέχεια συνδέεται στην πρωτεAgraveνη TRAMη οποία είναι μια laquoπρωτεΐνη-μετατροπέαςraquo καισυνδέει τον TLR4 με την πρωτεΐνη TRIF Επειδή όμως η πρωτεΐνη TRIF επιστρατεύεται στις μεμβράνες του ενδοσώματος από τον TLR3 μετάτην σύνδεσή του με RNA διπλής έλικας η πρωτεΐνη TRAM μετατοπίζει τον TLR4 στα ενδοσώματα Αυτός ο τύπος σηματοδότησης που οδη-γεί στην επιστράτευση του μορίου TRIF ονομάζεται laquoΣηματοδότηση εξαρτημένη από TRIFraquo Πριν την ενεργοποίηση του IRF3 ενεργοποιείταιο παράγοντας TBK1 (=TANK-binding kinase όπουTANK=TRAF family member-associated NF-κB και TRAF=TNFr eceptor associated factor)Η ενεργοποίηση του TBK1 οδηγεί εκ νέου σε ενεργοποίηση του NF-κB (όψιμη ενεργοποίηση του NF-κB όπως φαίνεται στο βέλος 2)

ποιούν τη μεταγραφή και μετάφραση γονιδίων τωνκυτταροκινών της φλεγμονής ήτοι των TNF-α Ιντερ-λευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-12 και χυμοκινών όπως ηIL-8 και άλλες όπως η χυμοελκυστική πρωτεΐνη τωνμονοκυττάρων-1 (Monocyte chemoatractant protein-1 MCP-1) και η πρωτεΐνη RANTES (Regulated onActivation Normal T Expressed and Secreted) Οι χυ-μοκίνες είναι κυτταροκίνες μικρού μοριακού βάρουςοι οποίες απελευθερώνονται από διάφορους τύπουςκυττάρων όπως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα μειούς Τ-λεμφοκύτταρα σιτευτικά κύτταρα και επιθη-λιακά κύτταρα και έχουν το εξής χαρακτηριστικόΕπιστρατεύουν (έλκουν για αυτό λέγονται και χυμο-ελκυστές) άλλα κύτταρα να φθάσουν στην περιοχήτης βλάβης (εκεί όπου βρίσκεται το αρχικό κύτταροπου τις εξέπεμψε) Αυτό συμβαίνει αφού οι χυμοκί-νες συνδεθούν με υποδοχείς στην επιφάνεια τουκυττάρου που δέχεται το μήνυμά τους και τροποποι-ήσουν τον κυτταροσκελετό του κατά τέτοιο τρόποώστε το κύτταρο να αρχίσει μια αμοιβαδοειδή κίνη-ση μετακινούμενο από περιοχές χαμηλής σε περιο-χές υψηλής συγκέντρωσης χυμοκίνης ώστε να φθά-σει τελικά στο κύτταρο που αρχικά εξέπεμψε την χυ-μοκίνη δηλαδή εκεί όπου υπάρχει η αρχική βλάβητου ιστού Το Σχήμα 3-13 απεικονίζει αδρά τιςοδούς μεταγωγής σήματος μετά διέγερση διαφό-

ρων TLRκαι τον τρόπο με τον οποίο οι διάφορες ση-ματοδοτήσεις συνεργούν για να παραχθούν φλεγμο-νώδεις (αντι-βακτηριακές και αντι-ιϊκές) αποκρίσεις(Το Σχήμα 3-13 είναι μια απλούστευση και σύνοψητου Σχήματος 3-12)

Η ενεργοποίηση ιδιαίτερα του TLR-4 (Σχήμα 3-13) πυροδοτεί την έκφραση των εξής κυτταροκινώνTNF-α Ιντερλευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-8 PAF (plateletactivating factor παράγοντα ενεργοποιήσεως των αι-μοπεταλίων) και TF (tissue factor ιστικού παράγον-τα) δίνοντας έτσι έναρξη στις εξής διαδικασίεςόπως θα αναλυθούν παρακάτω α) ενεργοποίησητης πήξεως β) παραγωγή προσταγλανδινών καιλευκοτριενίων γ) ενεργοποίηση του συμπληρώμα-τος (βλέπε παρακάτω) και δ) ενεργοποίηση της χη-μειοταξίας των ουδετεροφίλων Όλοι αυτοί οι δρό-μοι οδηγούν σε ενεργοποίηση της φλεγμονής στηνουσία δε συνιστούν τη φλεγμονή (βλέπε παρακά-τω)

Ο TNF και οι λοιπές κυτταροκίνες της φλεγμονής

Ο παράγων νέκρωσης όγκων (TNF tumor necrosisfactor)Ο παράγων νέκρωσης των όγκων (TNF) που εναλ-λακτικά καλείται TNF-α ή καχεξίνη αρχικά ανιχνεύ-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών20

ΣΧΗΜΑ 3-13 Το Σχήμα3-13 είναι σύνοψη τουΣχή ματος 3-12 ΟιTLR125 και 6 χρησιμο-ποιούν την MyD88 ωςπρωτεΐνη-μετατροπέα καιενεργοποιούν τους μετα-γραφικούς παράγοντεςNF-κB και AP-1 (Activatorprotein-1) Τόσο οNF-κBόσο και ο AP-1 είναι ετε-ροδιμερή και συνίστανταιαπό διαφορετικές πρωτεΐ-νες Υπάρχουν πολλών ει-δών NF-κB και AP-1 ανά-λογα με τις πρωτεΐνες πουτους απαρτίζουν Ο TLR3χρησιμοποιεί σαν πρωτεΐ-νη-μετατροπέα την πρω-τεΐνη TRIF η οποία ενερ-γοποιεί τους μεταγραφι-κούς παράγοντες IRF3 καιIRF7 O TLR4 μπορεί ναενεργοποιήσει και τουςδύο δρόμους όπως δείχ-θηκε στο σχήμα 3-12

θηκε στον ορό ποντικών στους οποίους είχε χορη-γηθεί βάκιλος Calmette-Guerin και ενδοτοξίνη Οορός από τα ζώα αυτά είχε την ιδιότητα να προκαλείνέκρωση μεταμοσχευμένων όγκων σε ποντικούς invivo Κύρια πηγή παραγωγής του TNF είναι κυρίωςτα ενεργοποιημένα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Τοισχυρότερο ερέθισμα για την παραγωγή του TNF εί-ναι η λιποπολυσακχαρίδη (LPS) που απελευθερώνε-ται σε λοιμώξεις από gram αρνητικούς μικροοργανι-σμούς Η ιντερφερόνη-γ που παράγουν τα Τ-λεμφο-κύτταρα και τα κύτταρα φυσικοί φονείς ενισχύει τηνπαραγωγή του TNF από τα διεγερμένα με LPS μα-κροφάγα

Ο ΤΝF συντίθεται αρχικά ως μεμβρανική πρωτεΐ-νη 26KD της οποίας το αμινοτελικό άκρο είναι ενδο-κυττάριο και το καρβοξυτελικό άκρο εξωκυττάριο Ομεμβρανικός ΤΝF είναι ένα ομοτριμερές Η πρωτεο-λυτική απομάκρυνση ενός τμήματος 17 KD από κά-θε υπομονάδα δημιουργεί τη διαλυτή μορφή τουΤΝF Δημιουργείται έτσι ένα σταθερό ομοτριμερές51KD που έχει δομή τριγωνικής πυραμίδας η κάθεπλευρά της οποίας απαρτίζεται από μία υπομονάδαΥπάρχουν δύο είδη υποδοχέων του TNF ο υποδοχέ-ας τύπου Ι (55KD) και ο υποδοχέας τύπου ΙΙ (75KD)που ανιχνεύονται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα Οι πε-ρισσότερες βιολογικές δράσεις του TNF διαμεσολα-βούνται από τον υποδοχέα τύπου Ι Οι υποδοχείςτου TNF ανήκουν σε μια οικογένεια υποδοχέων πουέχουν την ιδιότητα να επάγουν ένα μεγάλο εύροςδράσεων ως απάντηση στην πρόσδεση με το συνδέ-τη τους Το κυτταροπλασματικό άκρο κάποιων απόαυτούς τους υποδοχείς περιλαμβάνει ορισμένα δο-μικά μοτίβα γνωστά ως death domains που συνδέ-ονται σε κυτταροπλασματικά μόρια σηματοδότησηςόπως τα TRADD (TNF receptor associated death do-main) FADD (Fas-associated death domain) και RIP(receptor interacting protein) Μέσω αυτών των μο-ρίων ο υποδοχέας πχ ο TNF-RI μπορεί να μεταδώ-σει αποπτωτικά αλλά και προφλεγμονώδη σήματαΟι μηχανισμοί που καθορίζουν αν στη σύνδεση τουTNF με τον υποδοχέα του θα προκληθεί ενεργοποί-ηση ή απόπτωση του κυττάρου δεν είναι επαρκώςκατανοητοί Ενα δεύτερο δομικό μοτίβο που περι-λαμβάνεται στην κυτταροπλασματική περιοχή κάποι-ων υποδοχέων της οικογενείας του TNF αλληλεπι-δρά με μια σειρά μορίων σηματοδότησης που ονο-μάζονται laquoTRAFsraquo (TNF Receptor Associated Fac-tors) με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση μετα-γραφικών παραγόντων όπως ο NF-κΒ και η πρωτεΐ-νη ενεργοποίησης AP-1 (activation protein-1) και τηναύξηση της μεταγραφής ποικίλων γονιδίων που ευο-δώνουν την φλεγμονή (Σχήμα 3-14) Τέλος ενεργο-ποιώντας την κασπάση-8 και άλλες κασπάσες δύνα-

ται να οδηγήσει το κύτταρο σε απόπτωση (Σχήμα 3-14)

Κλινικές επιπτώσεις της παρουσίας TNF

Η κυριότερη βιολογική δράση του TNF είναι η ενί-σχυση της επιστράτευσης ουδετεροφίλων και μο-νοκυττάρων στις περιοχές λοίμωξης και η ενεργο-ποίηση αυτών των κυττάρων ώστε να θανατώσουντα μικρόβια Ο TNF επιδρά στα ενδοθηλιακά κύττα-ρα των αγγείων προκαλώντας την έκφραση μορίωνπροσκόλλησης στην επιφάνειά τους όπως οι σελε-κτίνες και τα μόρια πρόσδεσης για τις λευκοκυττα-ρικές ιντεγκρίνες που επιτρέπουν την προσκόλλη-ση ουδετεροφίλων μονοκυττάρων και λεμφοκυττά-ρων στο τοίχωμα των αγγείων Ο ΤΝF διεγείρει επί-σης την έκκριση χυμοκινών από τα ενδοθηλιακάκύτταρα και τα μακροφάγα (Κεφάλαιο 2 Σχήμα 2-2) Επιπλέον ενεργοποιεί την παραγωγή IL-1 απότα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η ανεπάρκεια ή ηαδρανοποίηση του TNF ενδέχεται να οδηγήσει σεαδυναμία ελέγχου των λοιμώξεων Ο TNF φαίνεταινα παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεια των αυτοά-νοσων παθήσεων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδακαι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Σε βαριέςλοιμώξεις ο TNF παράγεται σε μεγάλες ποσότητεςεισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και δρασε απομεμακρυσμένους ιστούς και όργανα ως εν-δοκρινής παράγων Πιο συγκεκριμένα στον υποθά-λαμο επιδρά ως ενδογενές πυρετογόνο επάγον-τας την παραγωγή προσταγλανδινών και την εμφά-νιση πυρετού ενώ στα ηπατοκύτταρα αυξάνει τησύνθεση ορισμένων πρωτεϊνών οξείας φάσης όπωςτο αμυλοειδές Α και το ινοδωγόνο Η παρατεταμέ-νη αύξηση του TNF προκαλεί καχεξία μέσω κατα-στολής της όρεξης και παραγωγής λιποπρωτεϊνι-κής λιπάσης Σε περιπτώσεις παραγωγής εξαιρετι-κά υψηλών συγκεντρώσεων TNF (ge10-7Μ) διατα-ράσσεται η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και οτόνος των λείων μυικών ινών των αγγείων με συνέ-πεια την εμφάνιση κυκλοφορικής καταπληξίας Επι-πλέον ο TNF μπορεί να δημιουργήσει ενδοαγγει-ακή θρόμβωση λόγω της ικανότητός του να κα-ταργεί τις φυσιολογικές αντιπηκτικές ιδιότητες τουενδοθηλίου αυξάνοντας την έκφραση του ιστικούπαράγοντα και μειώνοντας την έκφραση της θρομ-βομοντουλίνης Από αυτή του την ιδιότητα έλαβεεξάλλου και το όνομά του καθώς μπορούσε ναπροκαλεί νέκρωση όγκων σε πειραματόζωα μέσωθρόμβωσης του αγγειακού τους δικτύου Τέλος οιυψηλές συγκεντρώσεις του TNF στην κυκλοφορίαπροκαλούν βαριά υπογλυκαιμία μη συμβατή με τηζωή λόγω αυξημένης χρησιμοποίησης της γλυκό-ζης από τους μυς και αδυναμίας του ήπατος να την

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 21

αντικαταστήσει (βλέπε Πίνακα 3-4 που περιγράφειιδιότητες κυτταροκινών με φλεγμονώδεις και αντι-φλεγμονώδεις δράσεις)

Νοσήματα του ανθρώπου που επάγονται μέσωTNF

Όπως θα αναφερθεί παρακάτω ο TNF είναι η κύριακυτταροκίνη που οδηγεί σε σηπτική καταπληξία(σηπτικό Shock) Συνεπώς ο TNF είναι υπεύθυνοςγια τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση και τησηπτική καταπληξία (βλέπε παρακάτω) Στην περί-πτωση αυτή ο TNF-α παράγεται μετά διέγερση του

TLR4 από την λιποπολυσακχαρίδη των αρνητικώνκατά Gram βακτηρίων (Σύνοψη της παθογένειαςτης νόσου θα αναφερθεί σε επόμενη παράγραφοόταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνες τηςφλεγμονής)

Η κλασσική ρευματοειδής αρθρίτιδα του ενήλι-κα είναι μια αυτοφλεγμονώδης νόσος που οφείλε-ται σε υπερπαραγωγή TNF-α στα κύτταρα των αρ-θρικών υμένων Έρευνες έδειξαν ότι ζώα διαγονι-διακά για TNF-α (όπου το γονίδιο του TNF-α είχετοποθετηθεί στους ινοβλάστες των ζώων αυτών)ανέπτυσσαν αυθόρμητα μια χρόνια φλεγμονώδηνόσο των αρθρώσεων πανομοιότυπη με την ρευμα-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών22

ΣΧΗΜΑ 3-14 Η μεταγωγή σήματος μέσω του υποδοχέα του TNF-α Όπως φαίνεται ο υποδοχέας του TNF-α είναι μια τριμοριακή πρωτεAgraveνη και συνδέεται με τον TNF-α ο οποίος επίσης είναι τριμερής με τα τρίατμήματά του να έχουν δομή μιας ανεστραμμένης πυραμίδας Σύνδεση του TNF-α στον υποδοχέα του οδηγεί σε αλλοστερική τροποποίηση τονυποδοχέα ο οποίος επιστρατεύει την πρωτεAgraveνη TRADD (TNF receptor associated death domain) και αυτή επιστρατεύει πρωτεAgraveνες που ονομά-ζονται TRAFs (TNF receptor associated factors) οι οποίες ενεργοποιούν την κινάση ΙΚΚΚ η οποία ενεργοποιεί την ΙΚΚγ υπομονάδα (ΝΕΜΟ)της ΙΚΚ κινάσης Η ενεργοποιημένη ΙΚΚ οδηγεί σε ουμπικουϊτίνωση (βλέπε Σχήμα 1-9Α) την ανασταλτική πρωτεAgraveνη ΙκΒα του NF-κB Όταν ηΙκΒα φωσφορυλιωθεί και ουμπικουϊτινωθεί καταστρέφεται στο πρωτεάσωμα και απελευθερώνεται ενεργός ο NF-κB ο οποίος εισέρχεται στονπυρήνα Η ενεργοποίηση του υποδοχέα του TNF δύναται να πυροδοτήσει και δύο ακόμη δρόμους α) Την ενεργοποίηση της αλληλουχίας τωνMAPκινασών (MAP=mitogen-activated protein) που οδηγεί σε ενεργοποίηση της κινάσης JNK (c-JunN-terminal kinases ήτοι κινάσες που δε-σμεύουν φωσφορυλιωμένη πρωτεAgraveνη c-Jun η οποία έτσι ενεργοποιείται καθώς και την πρωτεAgraveνη c-Fos το σύμπλεγμα δε των c-Jun και c-Fosαπαρτίζουν τον παράγοντα AP-1 ο οποίος επίσης εισέρχεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών β) Τηνενεργοποίηση της κασπάσης-8 η οποία ενεργοποιεί άλλες κασπάσες με τελικό αποτέλεσμα την απόπτωση

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 23

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

TNF ομοτριμερές LPS IFN-γ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης51 ΚD Τ- λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα υποθά- Έκκριση χυμοκινών IL-1 ΙL-6

σιτευτικά κύτταρα λαμος ηπατοκύτταρα ενεργοποίηση ουδετεροφίλων κύτταρα φυσικοί μύες-λίπος πυρετογόνο αντίδραση οξείας φονείς φάσης καχεξία καταπληξία

θρόμβωση υπογλυκαιμία

IL-1 IL-1α IL-1β LPS TNF μετά Μακροφάγα δενδρι- Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης πυρε-(30 ομολογία) ενεργοποίηση τικά ουδετερόφιλα υποθάλαμος ηπατο- τογόνο αντίδραση οξείας 17ΚD του φλεγμο- επιθηλιακά ενδο- κύτταρα μυελός φάσης uarrπαραγωγής PLTs και

νοσώματος θηλιακά κύτταρα οστών ουδετεροφίλων από μυελό

Χυμοκίνες 8-12KD Μικροοργανισμοί Μακροφάγα ενδοθη- Λευκοκύτταρα Χημειοταξία ενεργοποίηση μέσω πρόσδεσης λιακά ινοβλάστες λευκοκυττάρων και μετακίνησή στους TLRs Τ-λεμφοκύτταρα τους στους ιστούςTNF IL-1 αιμοπετάλια

IL-12 Ετεροδιμερής LPS λοίμωξη από Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα κύτταρα uarr IFN-γ CD4+ Τ- βοηθητικά πρωτεΐνη μία ενδοκυττάρια πα- μακροφάγα φυσικοί φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1uarrκυττα-υπομονάδα θογόνα αλληλε- Τ-λεμφοκύτταρα ροτοξικής δράσης κυττάρων 35KD και μία πιδράση CD40- φυσικών φονέων και Τ-λεμφο-40KD CD40 ligand IFN-γ κυττάρων

IFNs IFN-α (15-21KD) Νουκλεΐκά IFN-α μακροφάγα Όλα τα κύτταρα Αναστολή ιϊκού πολλαπλασιασμούτύπου Ι IFN-β (20-25KD) οξέα ιών πλασμακυτταροειδή κύτταρα φυσικοί uarrMHCI CD4+ Τ- βοηθητικά

IFN-ε IFN-κ δενδριτικά κύτταρα φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1 uarrσυγ-IFN-ω IFN-β ινοβλάστες κέντρωση λεμφοκυττάρων

στους λεμφαδένες ενεργοποί-ηση κυττάρων φυσικών φονέων

IL-10 Ομοδιμερής πρω- Λοιμώξεις από Μακροφάγα δενδρι- Κυρίως ενεργοποι- darr IL-12 IL-1 IL-6 IL-8TNF από τεΐνη 34-40KD από βακτήρια τικά κύτταρα ημένα μακροφάγα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (κάθε υπομονάδα ιούς μύκητες T-λεμφοκύτταρα και δενδριτικά darr μορίων συνδιέγερσης αποτελείται από πρωτόζωα Β-λεμφοκύτταρα κύτταρα darrMHCII darrIFN-γ IL-2 από TH1 178 αμινοξέα έλμινθες darrIL-4 IL-5 από TH2 uarrεπιβίω-στον άνθρωπο) σης και πολλαπλασιασμού Β

κυττάρων uarrπαραγωγή αντισωμάτων

IL-6 Ομοδιμερής πρω- Μικροβιακή λοίμω- Μακροφάγα ενδοθη- Β-λεμφοκύτταρα Ωρίμανση Β κυττάρων rarr παρα-τεΐνη 19-26 KD ξη τραύμα ιστική λιακά ινοβλάστες νευρικά ηπατικά γωγή αντισώματος πολλαπλα-(κάθε υπομονάδα βλάβη IL-1TNF Τ-λεμφοκύτταρα κύτταρα σιασμός κυττάρων μυελώματος αποτελείται από πλασματοκυττώματος διαφορο-212 αμινοξέα ποίηση νευρικών κυττάρων στον άνθρωπο) αντίδραση οξείας φάσης

uarrπαραγωγής ουδετεροφίλωναπό μυελόΑντιφλεγμονώδης δράση(darrΤΝF)darr Τregs

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 7: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

ποιούν τη μεταγραφή και μετάφραση γονιδίων τωνκυτταροκινών της φλεγμονής ήτοι των TNF-α Ιντερ-λευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-12 και χυμοκινών όπως ηIL-8 και άλλες όπως η χυμοελκυστική πρωτεΐνη τωνμονοκυττάρων-1 (Monocyte chemoatractant protein-1 MCP-1) και η πρωτεΐνη RANTES (Regulated onActivation Normal T Expressed and Secreted) Οι χυ-μοκίνες είναι κυτταροκίνες μικρού μοριακού βάρουςοι οποίες απελευθερώνονται από διάφορους τύπουςκυττάρων όπως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα μειούς Τ-λεμφοκύτταρα σιτευτικά κύτταρα και επιθη-λιακά κύτταρα και έχουν το εξής χαρακτηριστικόΕπιστρατεύουν (έλκουν για αυτό λέγονται και χυμο-ελκυστές) άλλα κύτταρα να φθάσουν στην περιοχήτης βλάβης (εκεί όπου βρίσκεται το αρχικό κύτταροπου τις εξέπεμψε) Αυτό συμβαίνει αφού οι χυμοκί-νες συνδεθούν με υποδοχείς στην επιφάνεια τουκυττάρου που δέχεται το μήνυμά τους και τροποποι-ήσουν τον κυτταροσκελετό του κατά τέτοιο τρόποώστε το κύτταρο να αρχίσει μια αμοιβαδοειδή κίνη-ση μετακινούμενο από περιοχές χαμηλής σε περιο-χές υψηλής συγκέντρωσης χυμοκίνης ώστε να φθά-σει τελικά στο κύτταρο που αρχικά εξέπεμψε την χυ-μοκίνη δηλαδή εκεί όπου υπάρχει η αρχική βλάβητου ιστού Το Σχήμα 3-13 απεικονίζει αδρά τιςοδούς μεταγωγής σήματος μετά διέγερση διαφό-

ρων TLRκαι τον τρόπο με τον οποίο οι διάφορες ση-ματοδοτήσεις συνεργούν για να παραχθούν φλεγμο-νώδεις (αντι-βακτηριακές και αντι-ιϊκές) αποκρίσεις(Το Σχήμα 3-13 είναι μια απλούστευση και σύνοψητου Σχήματος 3-12)

Η ενεργοποίηση ιδιαίτερα του TLR-4 (Σχήμα 3-13) πυροδοτεί την έκφραση των εξής κυτταροκινώνTNF-α Ιντερλευκίνης-1 (IL-1) IL-6 IL-8 PAF (plateletactivating factor παράγοντα ενεργοποιήσεως των αι-μοπεταλίων) και TF (tissue factor ιστικού παράγον-τα) δίνοντας έτσι έναρξη στις εξής διαδικασίεςόπως θα αναλυθούν παρακάτω α) ενεργοποίησητης πήξεως β) παραγωγή προσταγλανδινών καιλευκοτριενίων γ) ενεργοποίηση του συμπληρώμα-τος (βλέπε παρακάτω) και δ) ενεργοποίηση της χη-μειοταξίας των ουδετεροφίλων Όλοι αυτοί οι δρό-μοι οδηγούν σε ενεργοποίηση της φλεγμονής στηνουσία δε συνιστούν τη φλεγμονή (βλέπε παρακά-τω)

Ο TNF και οι λοιπές κυτταροκίνες της φλεγμονής

Ο παράγων νέκρωσης όγκων (TNF tumor necrosisfactor)Ο παράγων νέκρωσης των όγκων (TNF) που εναλ-λακτικά καλείται TNF-α ή καχεξίνη αρχικά ανιχνεύ-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών20

ΣΧΗΜΑ 3-13 Το Σχήμα3-13 είναι σύνοψη τουΣχή ματος 3-12 ΟιTLR125 και 6 χρησιμο-ποιούν την MyD88 ωςπρωτεΐνη-μετατροπέα καιενεργοποιούν τους μετα-γραφικούς παράγοντεςNF-κB και AP-1 (Activatorprotein-1) Τόσο οNF-κBόσο και ο AP-1 είναι ετε-ροδιμερή και συνίστανταιαπό διαφορετικές πρωτεΐ-νες Υπάρχουν πολλών ει-δών NF-κB και AP-1 ανά-λογα με τις πρωτεΐνες πουτους απαρτίζουν Ο TLR3χρησιμοποιεί σαν πρωτεΐ-νη-μετατροπέα την πρω-τεΐνη TRIF η οποία ενερ-γοποιεί τους μεταγραφι-κούς παράγοντες IRF3 καιIRF7 O TLR4 μπορεί ναενεργοποιήσει και τουςδύο δρόμους όπως δείχ-θηκε στο σχήμα 3-12

θηκε στον ορό ποντικών στους οποίους είχε χορη-γηθεί βάκιλος Calmette-Guerin και ενδοτοξίνη Οορός από τα ζώα αυτά είχε την ιδιότητα να προκαλείνέκρωση μεταμοσχευμένων όγκων σε ποντικούς invivo Κύρια πηγή παραγωγής του TNF είναι κυρίωςτα ενεργοποιημένα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Τοισχυρότερο ερέθισμα για την παραγωγή του TNF εί-ναι η λιποπολυσακχαρίδη (LPS) που απελευθερώνε-ται σε λοιμώξεις από gram αρνητικούς μικροοργανι-σμούς Η ιντερφερόνη-γ που παράγουν τα Τ-λεμφο-κύτταρα και τα κύτταρα φυσικοί φονείς ενισχύει τηνπαραγωγή του TNF από τα διεγερμένα με LPS μα-κροφάγα

Ο ΤΝF συντίθεται αρχικά ως μεμβρανική πρωτεΐ-νη 26KD της οποίας το αμινοτελικό άκρο είναι ενδο-κυττάριο και το καρβοξυτελικό άκρο εξωκυττάριο Ομεμβρανικός ΤΝF είναι ένα ομοτριμερές Η πρωτεο-λυτική απομάκρυνση ενός τμήματος 17 KD από κά-θε υπομονάδα δημιουργεί τη διαλυτή μορφή τουΤΝF Δημιουργείται έτσι ένα σταθερό ομοτριμερές51KD που έχει δομή τριγωνικής πυραμίδας η κάθεπλευρά της οποίας απαρτίζεται από μία υπομονάδαΥπάρχουν δύο είδη υποδοχέων του TNF ο υποδοχέ-ας τύπου Ι (55KD) και ο υποδοχέας τύπου ΙΙ (75KD)που ανιχνεύονται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα Οι πε-ρισσότερες βιολογικές δράσεις του TNF διαμεσολα-βούνται από τον υποδοχέα τύπου Ι Οι υποδοχείςτου TNF ανήκουν σε μια οικογένεια υποδοχέων πουέχουν την ιδιότητα να επάγουν ένα μεγάλο εύροςδράσεων ως απάντηση στην πρόσδεση με το συνδέ-τη τους Το κυτταροπλασματικό άκρο κάποιων απόαυτούς τους υποδοχείς περιλαμβάνει ορισμένα δο-μικά μοτίβα γνωστά ως death domains που συνδέ-ονται σε κυτταροπλασματικά μόρια σηματοδότησηςόπως τα TRADD (TNF receptor associated death do-main) FADD (Fas-associated death domain) και RIP(receptor interacting protein) Μέσω αυτών των μο-ρίων ο υποδοχέας πχ ο TNF-RI μπορεί να μεταδώ-σει αποπτωτικά αλλά και προφλεγμονώδη σήματαΟι μηχανισμοί που καθορίζουν αν στη σύνδεση τουTNF με τον υποδοχέα του θα προκληθεί ενεργοποί-ηση ή απόπτωση του κυττάρου δεν είναι επαρκώςκατανοητοί Ενα δεύτερο δομικό μοτίβο που περι-λαμβάνεται στην κυτταροπλασματική περιοχή κάποι-ων υποδοχέων της οικογενείας του TNF αλληλεπι-δρά με μια σειρά μορίων σηματοδότησης που ονο-μάζονται laquoTRAFsraquo (TNF Receptor Associated Fac-tors) με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση μετα-γραφικών παραγόντων όπως ο NF-κΒ και η πρωτεΐ-νη ενεργοποίησης AP-1 (activation protein-1) και τηναύξηση της μεταγραφής ποικίλων γονιδίων που ευο-δώνουν την φλεγμονή (Σχήμα 3-14) Τέλος ενεργο-ποιώντας την κασπάση-8 και άλλες κασπάσες δύνα-

ται να οδηγήσει το κύτταρο σε απόπτωση (Σχήμα 3-14)

Κλινικές επιπτώσεις της παρουσίας TNF

Η κυριότερη βιολογική δράση του TNF είναι η ενί-σχυση της επιστράτευσης ουδετεροφίλων και μο-νοκυττάρων στις περιοχές λοίμωξης και η ενεργο-ποίηση αυτών των κυττάρων ώστε να θανατώσουντα μικρόβια Ο TNF επιδρά στα ενδοθηλιακά κύττα-ρα των αγγείων προκαλώντας την έκφραση μορίωνπροσκόλλησης στην επιφάνειά τους όπως οι σελε-κτίνες και τα μόρια πρόσδεσης για τις λευκοκυττα-ρικές ιντεγκρίνες που επιτρέπουν την προσκόλλη-ση ουδετεροφίλων μονοκυττάρων και λεμφοκυττά-ρων στο τοίχωμα των αγγείων Ο ΤΝF διεγείρει επί-σης την έκκριση χυμοκινών από τα ενδοθηλιακάκύτταρα και τα μακροφάγα (Κεφάλαιο 2 Σχήμα 2-2) Επιπλέον ενεργοποιεί την παραγωγή IL-1 απότα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η ανεπάρκεια ή ηαδρανοποίηση του TNF ενδέχεται να οδηγήσει σεαδυναμία ελέγχου των λοιμώξεων Ο TNF φαίνεταινα παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεια των αυτοά-νοσων παθήσεων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδακαι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Σε βαριέςλοιμώξεις ο TNF παράγεται σε μεγάλες ποσότητεςεισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και δρασε απομεμακρυσμένους ιστούς και όργανα ως εν-δοκρινής παράγων Πιο συγκεκριμένα στον υποθά-λαμο επιδρά ως ενδογενές πυρετογόνο επάγον-τας την παραγωγή προσταγλανδινών και την εμφά-νιση πυρετού ενώ στα ηπατοκύτταρα αυξάνει τησύνθεση ορισμένων πρωτεϊνών οξείας φάσης όπωςτο αμυλοειδές Α και το ινοδωγόνο Η παρατεταμέ-νη αύξηση του TNF προκαλεί καχεξία μέσω κατα-στολής της όρεξης και παραγωγής λιποπρωτεϊνι-κής λιπάσης Σε περιπτώσεις παραγωγής εξαιρετι-κά υψηλών συγκεντρώσεων TNF (ge10-7Μ) διατα-ράσσεται η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και οτόνος των λείων μυικών ινών των αγγείων με συνέ-πεια την εμφάνιση κυκλοφορικής καταπληξίας Επι-πλέον ο TNF μπορεί να δημιουργήσει ενδοαγγει-ακή θρόμβωση λόγω της ικανότητός του να κα-ταργεί τις φυσιολογικές αντιπηκτικές ιδιότητες τουενδοθηλίου αυξάνοντας την έκφραση του ιστικούπαράγοντα και μειώνοντας την έκφραση της θρομ-βομοντουλίνης Από αυτή του την ιδιότητα έλαβεεξάλλου και το όνομά του καθώς μπορούσε ναπροκαλεί νέκρωση όγκων σε πειραματόζωα μέσωθρόμβωσης του αγγειακού τους δικτύου Τέλος οιυψηλές συγκεντρώσεις του TNF στην κυκλοφορίαπροκαλούν βαριά υπογλυκαιμία μη συμβατή με τηζωή λόγω αυξημένης χρησιμοποίησης της γλυκό-ζης από τους μυς και αδυναμίας του ήπατος να την

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 21

αντικαταστήσει (βλέπε Πίνακα 3-4 που περιγράφειιδιότητες κυτταροκινών με φλεγμονώδεις και αντι-φλεγμονώδεις δράσεις)

Νοσήματα του ανθρώπου που επάγονται μέσωTNF

Όπως θα αναφερθεί παρακάτω ο TNF είναι η κύριακυτταροκίνη που οδηγεί σε σηπτική καταπληξία(σηπτικό Shock) Συνεπώς ο TNF είναι υπεύθυνοςγια τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση και τησηπτική καταπληξία (βλέπε παρακάτω) Στην περί-πτωση αυτή ο TNF-α παράγεται μετά διέγερση του

TLR4 από την λιποπολυσακχαρίδη των αρνητικώνκατά Gram βακτηρίων (Σύνοψη της παθογένειαςτης νόσου θα αναφερθεί σε επόμενη παράγραφοόταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνες τηςφλεγμονής)

Η κλασσική ρευματοειδής αρθρίτιδα του ενήλι-κα είναι μια αυτοφλεγμονώδης νόσος που οφείλε-ται σε υπερπαραγωγή TNF-α στα κύτταρα των αρ-θρικών υμένων Έρευνες έδειξαν ότι ζώα διαγονι-διακά για TNF-α (όπου το γονίδιο του TNF-α είχετοποθετηθεί στους ινοβλάστες των ζώων αυτών)ανέπτυσσαν αυθόρμητα μια χρόνια φλεγμονώδηνόσο των αρθρώσεων πανομοιότυπη με την ρευμα-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών22

ΣΧΗΜΑ 3-14 Η μεταγωγή σήματος μέσω του υποδοχέα του TNF-α Όπως φαίνεται ο υποδοχέας του TNF-α είναι μια τριμοριακή πρωτεAgraveνη και συνδέεται με τον TNF-α ο οποίος επίσης είναι τριμερής με τα τρίατμήματά του να έχουν δομή μιας ανεστραμμένης πυραμίδας Σύνδεση του TNF-α στον υποδοχέα του οδηγεί σε αλλοστερική τροποποίηση τονυποδοχέα ο οποίος επιστρατεύει την πρωτεAgraveνη TRADD (TNF receptor associated death domain) και αυτή επιστρατεύει πρωτεAgraveνες που ονομά-ζονται TRAFs (TNF receptor associated factors) οι οποίες ενεργοποιούν την κινάση ΙΚΚΚ η οποία ενεργοποιεί την ΙΚΚγ υπομονάδα (ΝΕΜΟ)της ΙΚΚ κινάσης Η ενεργοποιημένη ΙΚΚ οδηγεί σε ουμπικουϊτίνωση (βλέπε Σχήμα 1-9Α) την ανασταλτική πρωτεAgraveνη ΙκΒα του NF-κB Όταν ηΙκΒα φωσφορυλιωθεί και ουμπικουϊτινωθεί καταστρέφεται στο πρωτεάσωμα και απελευθερώνεται ενεργός ο NF-κB ο οποίος εισέρχεται στονπυρήνα Η ενεργοποίηση του υποδοχέα του TNF δύναται να πυροδοτήσει και δύο ακόμη δρόμους α) Την ενεργοποίηση της αλληλουχίας τωνMAPκινασών (MAP=mitogen-activated protein) που οδηγεί σε ενεργοποίηση της κινάσης JNK (c-JunN-terminal kinases ήτοι κινάσες που δε-σμεύουν φωσφορυλιωμένη πρωτεAgraveνη c-Jun η οποία έτσι ενεργοποιείται καθώς και την πρωτεAgraveνη c-Fos το σύμπλεγμα δε των c-Jun και c-Fosαπαρτίζουν τον παράγοντα AP-1 ο οποίος επίσης εισέρχεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών β) Τηνενεργοποίηση της κασπάσης-8 η οποία ενεργοποιεί άλλες κασπάσες με τελικό αποτέλεσμα την απόπτωση

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 23

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

TNF ομοτριμερές LPS IFN-γ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης51 ΚD Τ- λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα υποθά- Έκκριση χυμοκινών IL-1 ΙL-6

σιτευτικά κύτταρα λαμος ηπατοκύτταρα ενεργοποίηση ουδετεροφίλων κύτταρα φυσικοί μύες-λίπος πυρετογόνο αντίδραση οξείας φονείς φάσης καχεξία καταπληξία

θρόμβωση υπογλυκαιμία

IL-1 IL-1α IL-1β LPS TNF μετά Μακροφάγα δενδρι- Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης πυρε-(30 ομολογία) ενεργοποίηση τικά ουδετερόφιλα υποθάλαμος ηπατο- τογόνο αντίδραση οξείας 17ΚD του φλεγμο- επιθηλιακά ενδο- κύτταρα μυελός φάσης uarrπαραγωγής PLTs και

νοσώματος θηλιακά κύτταρα οστών ουδετεροφίλων από μυελό

Χυμοκίνες 8-12KD Μικροοργανισμοί Μακροφάγα ενδοθη- Λευκοκύτταρα Χημειοταξία ενεργοποίηση μέσω πρόσδεσης λιακά ινοβλάστες λευκοκυττάρων και μετακίνησή στους TLRs Τ-λεμφοκύτταρα τους στους ιστούςTNF IL-1 αιμοπετάλια

IL-12 Ετεροδιμερής LPS λοίμωξη από Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα κύτταρα uarr IFN-γ CD4+ Τ- βοηθητικά πρωτεΐνη μία ενδοκυττάρια πα- μακροφάγα φυσικοί φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1uarrκυττα-υπομονάδα θογόνα αλληλε- Τ-λεμφοκύτταρα ροτοξικής δράσης κυττάρων 35KD και μία πιδράση CD40- φυσικών φονέων και Τ-λεμφο-40KD CD40 ligand IFN-γ κυττάρων

IFNs IFN-α (15-21KD) Νουκλεΐκά IFN-α μακροφάγα Όλα τα κύτταρα Αναστολή ιϊκού πολλαπλασιασμούτύπου Ι IFN-β (20-25KD) οξέα ιών πλασμακυτταροειδή κύτταρα φυσικοί uarrMHCI CD4+ Τ- βοηθητικά

IFN-ε IFN-κ δενδριτικά κύτταρα φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1 uarrσυγ-IFN-ω IFN-β ινοβλάστες κέντρωση λεμφοκυττάρων

στους λεμφαδένες ενεργοποί-ηση κυττάρων φυσικών φονέων

IL-10 Ομοδιμερής πρω- Λοιμώξεις από Μακροφάγα δενδρι- Κυρίως ενεργοποι- darr IL-12 IL-1 IL-6 IL-8TNF από τεΐνη 34-40KD από βακτήρια τικά κύτταρα ημένα μακροφάγα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (κάθε υπομονάδα ιούς μύκητες T-λεμφοκύτταρα και δενδριτικά darr μορίων συνδιέγερσης αποτελείται από πρωτόζωα Β-λεμφοκύτταρα κύτταρα darrMHCII darrIFN-γ IL-2 από TH1 178 αμινοξέα έλμινθες darrIL-4 IL-5 από TH2 uarrεπιβίω-στον άνθρωπο) σης και πολλαπλασιασμού Β

κυττάρων uarrπαραγωγή αντισωμάτων

IL-6 Ομοδιμερής πρω- Μικροβιακή λοίμω- Μακροφάγα ενδοθη- Β-λεμφοκύτταρα Ωρίμανση Β κυττάρων rarr παρα-τεΐνη 19-26 KD ξη τραύμα ιστική λιακά ινοβλάστες νευρικά ηπατικά γωγή αντισώματος πολλαπλα-(κάθε υπομονάδα βλάβη IL-1TNF Τ-λεμφοκύτταρα κύτταρα σιασμός κυττάρων μυελώματος αποτελείται από πλασματοκυττώματος διαφορο-212 αμινοξέα ποίηση νευρικών κυττάρων στον άνθρωπο) αντίδραση οξείας φάσης

uarrπαραγωγής ουδετεροφίλωναπό μυελόΑντιφλεγμονώδης δράση(darrΤΝF)darr Τregs

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 8: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

θηκε στον ορό ποντικών στους οποίους είχε χορη-γηθεί βάκιλος Calmette-Guerin και ενδοτοξίνη Οορός από τα ζώα αυτά είχε την ιδιότητα να προκαλείνέκρωση μεταμοσχευμένων όγκων σε ποντικούς invivo Κύρια πηγή παραγωγής του TNF είναι κυρίωςτα ενεργοποιημένα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Τοισχυρότερο ερέθισμα για την παραγωγή του TNF εί-ναι η λιποπολυσακχαρίδη (LPS) που απελευθερώνε-ται σε λοιμώξεις από gram αρνητικούς μικροοργανι-σμούς Η ιντερφερόνη-γ που παράγουν τα Τ-λεμφο-κύτταρα και τα κύτταρα φυσικοί φονείς ενισχύει τηνπαραγωγή του TNF από τα διεγερμένα με LPS μα-κροφάγα

Ο ΤΝF συντίθεται αρχικά ως μεμβρανική πρωτεΐ-νη 26KD της οποίας το αμινοτελικό άκρο είναι ενδο-κυττάριο και το καρβοξυτελικό άκρο εξωκυττάριο Ομεμβρανικός ΤΝF είναι ένα ομοτριμερές Η πρωτεο-λυτική απομάκρυνση ενός τμήματος 17 KD από κά-θε υπομονάδα δημιουργεί τη διαλυτή μορφή τουΤΝF Δημιουργείται έτσι ένα σταθερό ομοτριμερές51KD που έχει δομή τριγωνικής πυραμίδας η κάθεπλευρά της οποίας απαρτίζεται από μία υπομονάδαΥπάρχουν δύο είδη υποδοχέων του TNF ο υποδοχέ-ας τύπου Ι (55KD) και ο υποδοχέας τύπου ΙΙ (75KD)που ανιχνεύονται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα Οι πε-ρισσότερες βιολογικές δράσεις του TNF διαμεσολα-βούνται από τον υποδοχέα τύπου Ι Οι υποδοχείςτου TNF ανήκουν σε μια οικογένεια υποδοχέων πουέχουν την ιδιότητα να επάγουν ένα μεγάλο εύροςδράσεων ως απάντηση στην πρόσδεση με το συνδέ-τη τους Το κυτταροπλασματικό άκρο κάποιων απόαυτούς τους υποδοχείς περιλαμβάνει ορισμένα δο-μικά μοτίβα γνωστά ως death domains που συνδέ-ονται σε κυτταροπλασματικά μόρια σηματοδότησηςόπως τα TRADD (TNF receptor associated death do-main) FADD (Fas-associated death domain) και RIP(receptor interacting protein) Μέσω αυτών των μο-ρίων ο υποδοχέας πχ ο TNF-RI μπορεί να μεταδώ-σει αποπτωτικά αλλά και προφλεγμονώδη σήματαΟι μηχανισμοί που καθορίζουν αν στη σύνδεση τουTNF με τον υποδοχέα του θα προκληθεί ενεργοποί-ηση ή απόπτωση του κυττάρου δεν είναι επαρκώςκατανοητοί Ενα δεύτερο δομικό μοτίβο που περι-λαμβάνεται στην κυτταροπλασματική περιοχή κάποι-ων υποδοχέων της οικογενείας του TNF αλληλεπι-δρά με μια σειρά μορίων σηματοδότησης που ονο-μάζονται laquoTRAFsraquo (TNF Receptor Associated Fac-tors) με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση μετα-γραφικών παραγόντων όπως ο NF-κΒ και η πρωτεΐ-νη ενεργοποίησης AP-1 (activation protein-1) και τηναύξηση της μεταγραφής ποικίλων γονιδίων που ευο-δώνουν την φλεγμονή (Σχήμα 3-14) Τέλος ενεργο-ποιώντας την κασπάση-8 και άλλες κασπάσες δύνα-

ται να οδηγήσει το κύτταρο σε απόπτωση (Σχήμα 3-14)

Κλινικές επιπτώσεις της παρουσίας TNF

Η κυριότερη βιολογική δράση του TNF είναι η ενί-σχυση της επιστράτευσης ουδετεροφίλων και μο-νοκυττάρων στις περιοχές λοίμωξης και η ενεργο-ποίηση αυτών των κυττάρων ώστε να θανατώσουντα μικρόβια Ο TNF επιδρά στα ενδοθηλιακά κύττα-ρα των αγγείων προκαλώντας την έκφραση μορίωνπροσκόλλησης στην επιφάνειά τους όπως οι σελε-κτίνες και τα μόρια πρόσδεσης για τις λευκοκυττα-ρικές ιντεγκρίνες που επιτρέπουν την προσκόλλη-ση ουδετεροφίλων μονοκυττάρων και λεμφοκυττά-ρων στο τοίχωμα των αγγείων Ο ΤΝF διεγείρει επί-σης την έκκριση χυμοκινών από τα ενδοθηλιακάκύτταρα και τα μακροφάγα (Κεφάλαιο 2 Σχήμα 2-2) Επιπλέον ενεργοποιεί την παραγωγή IL-1 απότα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η ανεπάρκεια ή ηαδρανοποίηση του TNF ενδέχεται να οδηγήσει σεαδυναμία ελέγχου των λοιμώξεων Ο TNF φαίνεταινα παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεια των αυτοά-νοσων παθήσεων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδακαι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Σε βαριέςλοιμώξεις ο TNF παράγεται σε μεγάλες ποσότητεςεισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και δρασε απομεμακρυσμένους ιστούς και όργανα ως εν-δοκρινής παράγων Πιο συγκεκριμένα στον υποθά-λαμο επιδρά ως ενδογενές πυρετογόνο επάγον-τας την παραγωγή προσταγλανδινών και την εμφά-νιση πυρετού ενώ στα ηπατοκύτταρα αυξάνει τησύνθεση ορισμένων πρωτεϊνών οξείας φάσης όπωςτο αμυλοειδές Α και το ινοδωγόνο Η παρατεταμέ-νη αύξηση του TNF προκαλεί καχεξία μέσω κατα-στολής της όρεξης και παραγωγής λιποπρωτεϊνι-κής λιπάσης Σε περιπτώσεις παραγωγής εξαιρετι-κά υψηλών συγκεντρώσεων TNF (ge10-7Μ) διατα-ράσσεται η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και οτόνος των λείων μυικών ινών των αγγείων με συνέ-πεια την εμφάνιση κυκλοφορικής καταπληξίας Επι-πλέον ο TNF μπορεί να δημιουργήσει ενδοαγγει-ακή θρόμβωση λόγω της ικανότητός του να κα-ταργεί τις φυσιολογικές αντιπηκτικές ιδιότητες τουενδοθηλίου αυξάνοντας την έκφραση του ιστικούπαράγοντα και μειώνοντας την έκφραση της θρομ-βομοντουλίνης Από αυτή του την ιδιότητα έλαβεεξάλλου και το όνομά του καθώς μπορούσε ναπροκαλεί νέκρωση όγκων σε πειραματόζωα μέσωθρόμβωσης του αγγειακού τους δικτύου Τέλος οιυψηλές συγκεντρώσεις του TNF στην κυκλοφορίαπροκαλούν βαριά υπογλυκαιμία μη συμβατή με τηζωή λόγω αυξημένης χρησιμοποίησης της γλυκό-ζης από τους μυς και αδυναμίας του ήπατος να την

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 21

αντικαταστήσει (βλέπε Πίνακα 3-4 που περιγράφειιδιότητες κυτταροκινών με φλεγμονώδεις και αντι-φλεγμονώδεις δράσεις)

Νοσήματα του ανθρώπου που επάγονται μέσωTNF

Όπως θα αναφερθεί παρακάτω ο TNF είναι η κύριακυτταροκίνη που οδηγεί σε σηπτική καταπληξία(σηπτικό Shock) Συνεπώς ο TNF είναι υπεύθυνοςγια τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση και τησηπτική καταπληξία (βλέπε παρακάτω) Στην περί-πτωση αυτή ο TNF-α παράγεται μετά διέγερση του

TLR4 από την λιποπολυσακχαρίδη των αρνητικώνκατά Gram βακτηρίων (Σύνοψη της παθογένειαςτης νόσου θα αναφερθεί σε επόμενη παράγραφοόταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνες τηςφλεγμονής)

Η κλασσική ρευματοειδής αρθρίτιδα του ενήλι-κα είναι μια αυτοφλεγμονώδης νόσος που οφείλε-ται σε υπερπαραγωγή TNF-α στα κύτταρα των αρ-θρικών υμένων Έρευνες έδειξαν ότι ζώα διαγονι-διακά για TNF-α (όπου το γονίδιο του TNF-α είχετοποθετηθεί στους ινοβλάστες των ζώων αυτών)ανέπτυσσαν αυθόρμητα μια χρόνια φλεγμονώδηνόσο των αρθρώσεων πανομοιότυπη με την ρευμα-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών22

ΣΧΗΜΑ 3-14 Η μεταγωγή σήματος μέσω του υποδοχέα του TNF-α Όπως φαίνεται ο υποδοχέας του TNF-α είναι μια τριμοριακή πρωτεAgraveνη και συνδέεται με τον TNF-α ο οποίος επίσης είναι τριμερής με τα τρίατμήματά του να έχουν δομή μιας ανεστραμμένης πυραμίδας Σύνδεση του TNF-α στον υποδοχέα του οδηγεί σε αλλοστερική τροποποίηση τονυποδοχέα ο οποίος επιστρατεύει την πρωτεAgraveνη TRADD (TNF receptor associated death domain) και αυτή επιστρατεύει πρωτεAgraveνες που ονομά-ζονται TRAFs (TNF receptor associated factors) οι οποίες ενεργοποιούν την κινάση ΙΚΚΚ η οποία ενεργοποιεί την ΙΚΚγ υπομονάδα (ΝΕΜΟ)της ΙΚΚ κινάσης Η ενεργοποιημένη ΙΚΚ οδηγεί σε ουμπικουϊτίνωση (βλέπε Σχήμα 1-9Α) την ανασταλτική πρωτεAgraveνη ΙκΒα του NF-κB Όταν ηΙκΒα φωσφορυλιωθεί και ουμπικουϊτινωθεί καταστρέφεται στο πρωτεάσωμα και απελευθερώνεται ενεργός ο NF-κB ο οποίος εισέρχεται στονπυρήνα Η ενεργοποίηση του υποδοχέα του TNF δύναται να πυροδοτήσει και δύο ακόμη δρόμους α) Την ενεργοποίηση της αλληλουχίας τωνMAPκινασών (MAP=mitogen-activated protein) που οδηγεί σε ενεργοποίηση της κινάσης JNK (c-JunN-terminal kinases ήτοι κινάσες που δε-σμεύουν φωσφορυλιωμένη πρωτεAgraveνη c-Jun η οποία έτσι ενεργοποιείται καθώς και την πρωτεAgraveνη c-Fos το σύμπλεγμα δε των c-Jun και c-Fosαπαρτίζουν τον παράγοντα AP-1 ο οποίος επίσης εισέρχεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών β) Τηνενεργοποίηση της κασπάσης-8 η οποία ενεργοποιεί άλλες κασπάσες με τελικό αποτέλεσμα την απόπτωση

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 23

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

TNF ομοτριμερές LPS IFN-γ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης51 ΚD Τ- λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα υποθά- Έκκριση χυμοκινών IL-1 ΙL-6

σιτευτικά κύτταρα λαμος ηπατοκύτταρα ενεργοποίηση ουδετεροφίλων κύτταρα φυσικοί μύες-λίπος πυρετογόνο αντίδραση οξείας φονείς φάσης καχεξία καταπληξία

θρόμβωση υπογλυκαιμία

IL-1 IL-1α IL-1β LPS TNF μετά Μακροφάγα δενδρι- Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης πυρε-(30 ομολογία) ενεργοποίηση τικά ουδετερόφιλα υποθάλαμος ηπατο- τογόνο αντίδραση οξείας 17ΚD του φλεγμο- επιθηλιακά ενδο- κύτταρα μυελός φάσης uarrπαραγωγής PLTs και

νοσώματος θηλιακά κύτταρα οστών ουδετεροφίλων από μυελό

Χυμοκίνες 8-12KD Μικροοργανισμοί Μακροφάγα ενδοθη- Λευκοκύτταρα Χημειοταξία ενεργοποίηση μέσω πρόσδεσης λιακά ινοβλάστες λευκοκυττάρων και μετακίνησή στους TLRs Τ-λεμφοκύτταρα τους στους ιστούςTNF IL-1 αιμοπετάλια

IL-12 Ετεροδιμερής LPS λοίμωξη από Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα κύτταρα uarr IFN-γ CD4+ Τ- βοηθητικά πρωτεΐνη μία ενδοκυττάρια πα- μακροφάγα φυσικοί φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1uarrκυττα-υπομονάδα θογόνα αλληλε- Τ-λεμφοκύτταρα ροτοξικής δράσης κυττάρων 35KD και μία πιδράση CD40- φυσικών φονέων και Τ-λεμφο-40KD CD40 ligand IFN-γ κυττάρων

IFNs IFN-α (15-21KD) Νουκλεΐκά IFN-α μακροφάγα Όλα τα κύτταρα Αναστολή ιϊκού πολλαπλασιασμούτύπου Ι IFN-β (20-25KD) οξέα ιών πλασμακυτταροειδή κύτταρα φυσικοί uarrMHCI CD4+ Τ- βοηθητικά

IFN-ε IFN-κ δενδριτικά κύτταρα φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1 uarrσυγ-IFN-ω IFN-β ινοβλάστες κέντρωση λεμφοκυττάρων

στους λεμφαδένες ενεργοποί-ηση κυττάρων φυσικών φονέων

IL-10 Ομοδιμερής πρω- Λοιμώξεις από Μακροφάγα δενδρι- Κυρίως ενεργοποι- darr IL-12 IL-1 IL-6 IL-8TNF από τεΐνη 34-40KD από βακτήρια τικά κύτταρα ημένα μακροφάγα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (κάθε υπομονάδα ιούς μύκητες T-λεμφοκύτταρα και δενδριτικά darr μορίων συνδιέγερσης αποτελείται από πρωτόζωα Β-λεμφοκύτταρα κύτταρα darrMHCII darrIFN-γ IL-2 από TH1 178 αμινοξέα έλμινθες darrIL-4 IL-5 από TH2 uarrεπιβίω-στον άνθρωπο) σης και πολλαπλασιασμού Β

κυττάρων uarrπαραγωγή αντισωμάτων

IL-6 Ομοδιμερής πρω- Μικροβιακή λοίμω- Μακροφάγα ενδοθη- Β-λεμφοκύτταρα Ωρίμανση Β κυττάρων rarr παρα-τεΐνη 19-26 KD ξη τραύμα ιστική λιακά ινοβλάστες νευρικά ηπατικά γωγή αντισώματος πολλαπλα-(κάθε υπομονάδα βλάβη IL-1TNF Τ-λεμφοκύτταρα κύτταρα σιασμός κυττάρων μυελώματος αποτελείται από πλασματοκυττώματος διαφορο-212 αμινοξέα ποίηση νευρικών κυττάρων στον άνθρωπο) αντίδραση οξείας φάσης

uarrπαραγωγής ουδετεροφίλωναπό μυελόΑντιφλεγμονώδης δράση(darrΤΝF)darr Τregs

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 9: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

αντικαταστήσει (βλέπε Πίνακα 3-4 που περιγράφειιδιότητες κυτταροκινών με φλεγμονώδεις και αντι-φλεγμονώδεις δράσεις)

Νοσήματα του ανθρώπου που επάγονται μέσωTNF

Όπως θα αναφερθεί παρακάτω ο TNF είναι η κύριακυτταροκίνη που οδηγεί σε σηπτική καταπληξία(σηπτικό Shock) Συνεπώς ο TNF είναι υπεύθυνοςγια τη συστηματική φλεγμονώδη απόκριση και τησηπτική καταπληξία (βλέπε παρακάτω) Στην περί-πτωση αυτή ο TNF-α παράγεται μετά διέγερση του

TLR4 από την λιποπολυσακχαρίδη των αρνητικώνκατά Gram βακτηρίων (Σύνοψη της παθογένειαςτης νόσου θα αναφερθεί σε επόμενη παράγραφοόταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνες τηςφλεγμονής)

Η κλασσική ρευματοειδής αρθρίτιδα του ενήλι-κα είναι μια αυτοφλεγμονώδης νόσος που οφείλε-ται σε υπερπαραγωγή TNF-α στα κύτταρα των αρ-θρικών υμένων Έρευνες έδειξαν ότι ζώα διαγονι-διακά για TNF-α (όπου το γονίδιο του TNF-α είχετοποθετηθεί στους ινοβλάστες των ζώων αυτών)ανέπτυσσαν αυθόρμητα μια χρόνια φλεγμονώδηνόσο των αρθρώσεων πανομοιότυπη με την ρευμα-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών22

ΣΧΗΜΑ 3-14 Η μεταγωγή σήματος μέσω του υποδοχέα του TNF-α Όπως φαίνεται ο υποδοχέας του TNF-α είναι μια τριμοριακή πρωτεAgraveνη και συνδέεται με τον TNF-α ο οποίος επίσης είναι τριμερής με τα τρίατμήματά του να έχουν δομή μιας ανεστραμμένης πυραμίδας Σύνδεση του TNF-α στον υποδοχέα του οδηγεί σε αλλοστερική τροποποίηση τονυποδοχέα ο οποίος επιστρατεύει την πρωτεAgraveνη TRADD (TNF receptor associated death domain) και αυτή επιστρατεύει πρωτεAgraveνες που ονομά-ζονται TRAFs (TNF receptor associated factors) οι οποίες ενεργοποιούν την κινάση ΙΚΚΚ η οποία ενεργοποιεί την ΙΚΚγ υπομονάδα (ΝΕΜΟ)της ΙΚΚ κινάσης Η ενεργοποιημένη ΙΚΚ οδηγεί σε ουμπικουϊτίνωση (βλέπε Σχήμα 1-9Α) την ανασταλτική πρωτεAgraveνη ΙκΒα του NF-κB Όταν ηΙκΒα φωσφορυλιωθεί και ουμπικουϊτινωθεί καταστρέφεται στο πρωτεάσωμα και απελευθερώνεται ενεργός ο NF-κB ο οποίος εισέρχεται στονπυρήνα Η ενεργοποίηση του υποδοχέα του TNF δύναται να πυροδοτήσει και δύο ακόμη δρόμους α) Την ενεργοποίηση της αλληλουχίας τωνMAPκινασών (MAP=mitogen-activated protein) που οδηγεί σε ενεργοποίηση της κινάσης JNK (c-JunN-terminal kinases ήτοι κινάσες που δε-σμεύουν φωσφορυλιωμένη πρωτεAgraveνη c-Jun η οποία έτσι ενεργοποιείται καθώς και την πρωτεAgraveνη c-Fos το σύμπλεγμα δε των c-Jun και c-Fosαπαρτίζουν τον παράγοντα AP-1 ο οποίος επίσης εισέρχεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην μεταγραφή γονιδίων κυτταροκινών β) Τηνενεργοποίηση της κασπάσης-8 η οποία ενεργοποιεί άλλες κασπάσες με τελικό αποτέλεσμα την απόπτωση

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 23

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

TNF ομοτριμερές LPS IFN-γ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης51 ΚD Τ- λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα υποθά- Έκκριση χυμοκινών IL-1 ΙL-6

σιτευτικά κύτταρα λαμος ηπατοκύτταρα ενεργοποίηση ουδετεροφίλων κύτταρα φυσικοί μύες-λίπος πυρετογόνο αντίδραση οξείας φονείς φάσης καχεξία καταπληξία

θρόμβωση υπογλυκαιμία

IL-1 IL-1α IL-1β LPS TNF μετά Μακροφάγα δενδρι- Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης πυρε-(30 ομολογία) ενεργοποίηση τικά ουδετερόφιλα υποθάλαμος ηπατο- τογόνο αντίδραση οξείας 17ΚD του φλεγμο- επιθηλιακά ενδο- κύτταρα μυελός φάσης uarrπαραγωγής PLTs και

νοσώματος θηλιακά κύτταρα οστών ουδετεροφίλων από μυελό

Χυμοκίνες 8-12KD Μικροοργανισμοί Μακροφάγα ενδοθη- Λευκοκύτταρα Χημειοταξία ενεργοποίηση μέσω πρόσδεσης λιακά ινοβλάστες λευκοκυττάρων και μετακίνησή στους TLRs Τ-λεμφοκύτταρα τους στους ιστούςTNF IL-1 αιμοπετάλια

IL-12 Ετεροδιμερής LPS λοίμωξη από Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα κύτταρα uarr IFN-γ CD4+ Τ- βοηθητικά πρωτεΐνη μία ενδοκυττάρια πα- μακροφάγα φυσικοί φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1uarrκυττα-υπομονάδα θογόνα αλληλε- Τ-λεμφοκύτταρα ροτοξικής δράσης κυττάρων 35KD και μία πιδράση CD40- φυσικών φονέων και Τ-λεμφο-40KD CD40 ligand IFN-γ κυττάρων

IFNs IFN-α (15-21KD) Νουκλεΐκά IFN-α μακροφάγα Όλα τα κύτταρα Αναστολή ιϊκού πολλαπλασιασμούτύπου Ι IFN-β (20-25KD) οξέα ιών πλασμακυτταροειδή κύτταρα φυσικοί uarrMHCI CD4+ Τ- βοηθητικά

IFN-ε IFN-κ δενδριτικά κύτταρα φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1 uarrσυγ-IFN-ω IFN-β ινοβλάστες κέντρωση λεμφοκυττάρων

στους λεμφαδένες ενεργοποί-ηση κυττάρων φυσικών φονέων

IL-10 Ομοδιμερής πρω- Λοιμώξεις από Μακροφάγα δενδρι- Κυρίως ενεργοποι- darr IL-12 IL-1 IL-6 IL-8TNF από τεΐνη 34-40KD από βακτήρια τικά κύτταρα ημένα μακροφάγα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (κάθε υπομονάδα ιούς μύκητες T-λεμφοκύτταρα και δενδριτικά darr μορίων συνδιέγερσης αποτελείται από πρωτόζωα Β-λεμφοκύτταρα κύτταρα darrMHCII darrIFN-γ IL-2 από TH1 178 αμινοξέα έλμινθες darrIL-4 IL-5 από TH2 uarrεπιβίω-στον άνθρωπο) σης και πολλαπλασιασμού Β

κυττάρων uarrπαραγωγή αντισωμάτων

IL-6 Ομοδιμερής πρω- Μικροβιακή λοίμω- Μακροφάγα ενδοθη- Β-λεμφοκύτταρα Ωρίμανση Β κυττάρων rarr παρα-τεΐνη 19-26 KD ξη τραύμα ιστική λιακά ινοβλάστες νευρικά ηπατικά γωγή αντισώματος πολλαπλα-(κάθε υπομονάδα βλάβη IL-1TNF Τ-λεμφοκύτταρα κύτταρα σιασμός κυττάρων μυελώματος αποτελείται από πλασματοκυττώματος διαφορο-212 αμινοξέα ποίηση νευρικών κυττάρων στον άνθρωπο) αντίδραση οξείας φάσης

uarrπαραγωγής ουδετεροφίλωναπό μυελόΑντιφλεγμονώδης δράση(darrΤΝF)darr Τregs

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 10: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 23

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

TNF ομοτριμερές LPS IFN-γ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης51 ΚD Τ- λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα υποθά- Έκκριση χυμοκινών IL-1 ΙL-6

σιτευτικά κύτταρα λαμος ηπατοκύτταρα ενεργοποίηση ουδετεροφίλων κύτταρα φυσικοί μύες-λίπος πυρετογόνο αντίδραση οξείας φονείς φάσης καχεξία καταπληξία

θρόμβωση υπογλυκαιμία

IL-1 IL-1α IL-1β LPS TNF μετά Μακροφάγα δενδρι- Ενδοθηλιακά κύτταρα uarrμορίων προσκόλλησης πυρε-(30 ομολογία) ενεργοποίηση τικά ουδετερόφιλα υποθάλαμος ηπατο- τογόνο αντίδραση οξείας 17ΚD του φλεγμο- επιθηλιακά ενδο- κύτταρα μυελός φάσης uarrπαραγωγής PLTs και

νοσώματος θηλιακά κύτταρα οστών ουδετεροφίλων από μυελό

Χυμοκίνες 8-12KD Μικροοργανισμοί Μακροφάγα ενδοθη- Λευκοκύτταρα Χημειοταξία ενεργοποίηση μέσω πρόσδεσης λιακά ινοβλάστες λευκοκυττάρων και μετακίνησή στους TLRs Τ-λεμφοκύτταρα τους στους ιστούςTNF IL-1 αιμοπετάλια

IL-12 Ετεροδιμερής LPS λοίμωξη από Δενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα κύτταρα uarr IFN-γ CD4+ Τ- βοηθητικά πρωτεΐνη μία ενδοκυττάρια πα- μακροφάγα φυσικοί φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1uarrκυττα-υπομονάδα θογόνα αλληλε- Τ-λεμφοκύτταρα ροτοξικής δράσης κυττάρων 35KD και μία πιδράση CD40- φυσικών φονέων και Τ-λεμφο-40KD CD40 ligand IFN-γ κυττάρων

IFNs IFN-α (15-21KD) Νουκλεΐκά IFN-α μακροφάγα Όλα τα κύτταρα Αναστολή ιϊκού πολλαπλασιασμούτύπου Ι IFN-β (20-25KD) οξέα ιών πλασμακυτταροειδή κύτταρα φυσικοί uarrMHCI CD4+ Τ- βοηθητικά

IFN-ε IFN-κ δενδριτικά κύτταρα φονείς λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ1 uarrσυγ-IFN-ω IFN-β ινοβλάστες κέντρωση λεμφοκυττάρων

στους λεμφαδένες ενεργοποί-ηση κυττάρων φυσικών φονέων

IL-10 Ομοδιμερής πρω- Λοιμώξεις από Μακροφάγα δενδρι- Κυρίως ενεργοποι- darr IL-12 IL-1 IL-6 IL-8TNF από τεΐνη 34-40KD από βακτήρια τικά κύτταρα ημένα μακροφάγα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (κάθε υπομονάδα ιούς μύκητες T-λεμφοκύτταρα και δενδριτικά darr μορίων συνδιέγερσης αποτελείται από πρωτόζωα Β-λεμφοκύτταρα κύτταρα darrMHCII darrIFN-γ IL-2 από TH1 178 αμινοξέα έλμινθες darrIL-4 IL-5 από TH2 uarrεπιβίω-στον άνθρωπο) σης και πολλαπλασιασμού Β

κυττάρων uarrπαραγωγή αντισωμάτων

IL-6 Ομοδιμερής πρω- Μικροβιακή λοίμω- Μακροφάγα ενδοθη- Β-λεμφοκύτταρα Ωρίμανση Β κυττάρων rarr παρα-τεΐνη 19-26 KD ξη τραύμα ιστική λιακά ινοβλάστες νευρικά ηπατικά γωγή αντισώματος πολλαπλα-(κάθε υπομονάδα βλάβη IL-1TNF Τ-λεμφοκύτταρα κύτταρα σιασμός κυττάρων μυελώματος αποτελείται από πλασματοκυττώματος διαφορο-212 αμινοξέα ποίηση νευρικών κυττάρων στον άνθρωπο) αντίδραση οξείας φάσης

uarrπαραγωγής ουδετεροφίλωναπό μυελόΑντιφλεγμονώδης δράση(darrΤΝF)darr Τregs

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 11: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

τοειδή αρθρίτιδα του ανθρώπου Παρατηρήσειςστον άνθρωπο απέδειξαν επίσης ότι ο TNF-α υπε-ρεκφράζεται στους αρθρικούς υμένες ενώ βρίσκε-ται σε αυξημένα επίπεδα και στο πλάσμα τωνασθενών Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρ-θρίτιδας του ανθρώπου δεν είναι γνωστό το αίτιοπου πυροδοτεί την παραγωγή TNF-α (Σύνοψη της

παθογένειας της νόσου θα αναφερθεί σε επόμενηπαράγραφο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτ-ταροκίνες της φλεγμονής)

Ο TNF-α φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην ενορ-χήστρωση της φλεγμονής σε οροαρνητικές φλεγ-μονώδεις αρθρίτιδες όπως η αγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα καθώς

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών24

Μοριακά χα- Σήμα ρακτηριστικά διεγέρσεως Παράγεται από Κύτταρα στόχοι Δράσεις

IL-15 Ομοδιμερής Ιογενείς λοιμώξεις Μακροφάγα Τ-λεμφοκύτταρα Διεγείρει τον πολλαπλασιασμόπρωτεΐνη 13KD LPS κύτταρα φυσικοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης(κάθε υπομονάδα φονείς και κυττάρων φυσικών φονέωναποτελείται από 162 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-2

IL-17A 150KD Ποικίλοι συνδέτες ΤΗ17 κύτταρα CD8 T Ενδοθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές των NLR και TLR κύτταρα ΝΚ γδ χυμοκινών

ΙL17F 135KD των δενδριτικών Τα κύτταρα Μακροφάγα Αυξάνει την παραγωγήομοδιμερές κυττάρων οδηγούν μακροφάγα χυμοκινών και κυταροκινών

τα κύτταρα σε Επιθηλιακά Αυξάνει την παραγωγήπαραγωγή IL-1 GM-CSF και G-CSFIL-23 και IL-6 οι οποίες διεγείρουν τα Τ-κύτταρα να παραγάγουν IL-17

IL-18 Ομοδιμερής Μικροβιακή λοίμωξη Μακροφάγα δενδρι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ Τ- βοηθητικά λεμφοκύτ-πρωτεΐνη 17KD LPS μετά ενεργο- τικά κύτταρα κύτταρα φυσικοί ταρα rarr ΤΗ1 uarr IFN-γ(κάθε υπομονάδα ποίηση του φονείςαποτελείται από φλεγμονοσώματος193 αμινοξέα στον άνθρωπο)- δομική ομολογία με IL-1

IL-23 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδρι- T-λεμφοκύτταρα Επάγει αυτοάνοσεςπρωτεΐνη Μία λοίμωξη τικά κύτταρα εκδηλώσειςυπομονάδα p40 Τ-λεμφοκύτταρα rarr ΤΗ17(όμοια με IL-12) και μία υπομο-νάδα p19

IL-27 Ετεροδιμερής Μικροβιακή Μακροφάγα δενδριτι- Τ-λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά κύτταρα rarrπρωτεΐνη μία λοίμωξη κά κύτταρα κύτταρα κύτταρα φυσικοί ΤΗ1uarrIFN-γυπομονάδα φυσικοί φονείς φονείς28KD και μία Τ-λεμφοκύτταρα 13 KD Τ-λεμφοκύτταρα

μνήμης Τregs

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-4 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας (συνέχεια)

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 12: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

και στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου Μονο-κλωνικά αντισώματα που δεσμεύουν τον TNF-α ευ-ρέως χρησιμοποιούνται σήμερα για θεραπεία τωνφλεγμονωδών αρθριτίδων και της φλεγμονώδουςνόσου του εντέρου (Σύνοψη της παθογένειας τωννόσων αυτών θα αναφερθεί σε επόμενη παράγρα-φο όταν θα παρουσιασθούν όλες οι κυτταροκίνεςτης φλεγμονής)

Περιοδικά σύνδρομα σχετιζόμενα με τον υποδο-χέα του TNF (Tumor necrosis factor receptor ndash associated periodic syndromes TRAPS)

Το TRAPS είναι γενετική νόσος που χαρακτηρίζεταιαπό επεισόδια πυρετού που υποτροπιάζουν Οι πυ-ρετοί διαρκούν περίπου 3 εβδομάδες αν και δύ-νανται να διαρκούν από λίγες ημέρες μέχρι μερι-κούς μήνες Τα επεισόδια επανέρχονται μετά απόδιαστήματα που ποικίλλουν από 6 εβδομάδες μέχριμερικά χρόνια αρχίζουν δε αυτόματα είτε πυροδο-τούνται από λοιμώξεις ελάχιστο τραύμα άσκησηstress ή ορμονικές διαταραχές

Ο πυρετός συνοδεύεται από επιπρόσθετα συμ-πτώματα ή σημεία όπως μυϊκοί πόνοι εκτεταμένοεξάνθημα κυρίως κάτω άκρων οίδημα δέρματοςειδικότερα περικογχικό οίδημα αρθραλγίες ή αρ-θρίτιδα ραγοειδίτιδα μυοκαρδίτιδα φαρυγγίτιδαέλκη βλεννογόνων Μετά μακροχρόνια πορείαασθενείς με TRAPS αναπτύσσουν αμυλοείδωσημια νόσο που οφείλεται σε εναπόθεση ινιδίωνπρωτεAgraveνης στους ιστούς και δυσλειτουργία αυτώνκυρίως δε των νεφρών με αποτέλεσμα νεφρικήανεπάρκεια Η δημιουργία των ινιδίων οφείλεταιστον αυτοπολυμερισμό ορισμένων πρωτεϊνών πουαποτελούν προϊόντα της φλεγμονής όπως στηνπερίπτωσή μας η πρωτεAgraveνη Α του αμυλοειδούς πουπαράγεται στο πλαίσιο της φλεγμονώδους αποκρί-σεως σαν χυμοκίνη ο δε πολυμερισμός είναι τοαποτέλεσμα μεταλλάξεων ή κακής αναδίπλωσηςτου μορίου

Η συχνότητα του TRAPS στο γενικό πληθυσμόείναι 1 άτομο στο εκατομμύριο Η γενετική διατα-ραχή έγκειται στην μετάλλαξη του γονιδίουTNFRSF1A το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Ιτου TNF Οι περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδί-ου TNFRSF1A οδηγούν σε παραγωγή υποδοχέατου TNF που έχει μια αλλοιωμένη τρισδιάστατη δο-μή η οποία δεν του επιτρέπει να εξέλθει στην επι-φάνεια του κυττάρου αλλά δημιουργεί συσσωμα-τώματα μέσα στο κύτταρο και αυτά ενεργοποιούνεναλλακτικούς δρόμους φλεγμονής χωρίς την έκ-φραση TNF Η νόσος κληρονομείται με τον αυτο-σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα πράγμα που

σημαίνει ότι από το ομόλογο έτερο χρωμόσωμακωδικοποιείται κανονικός TNFRI ο οποίος σε κατα-στάσεις stress μεταβιβάζει κανονικό μήνυμα στακύτταρα και πιθανώς πυροδοτεί την έξαρση τουTRAPS

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1)

Όπως και στην περίπτωση του TNF κύρια πηγήπροέλευσης της IL-1 είναι τα ενεργοποιημένα μονο-πύρηνα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταραενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από πολυά-ριθμα άλλα κύτταρα μεταξύ των οποίων τα ουδετε-ρόφιλα τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά κύτταραΕρέθισμα για την παραγωγή της αποτελούν βακτη-ριακά προϊόντα όπως η LPS και άλλες κυτταροκίνεςόπως ο TNF-α Έχουν περιγραφεί δύο διαφορετικέςμορφές της IL-1 η IL-1α και η IL-1β που συντίθενταιως πρόδρομα μόρια 33KD και τα οποία μετά τηνπρωτεολυτική τους διάσπαση από μέλη της οικογε-νείας των κασπασών εκκρίνονται στην ώριμη ενερ-γό μορφή των 17 KD Βιολογικά ενεργή είναι και ηπρόδρομη μορφή της IL-1α Παρότι οι δύο μορφέςέχουν λιγότερο από 30 ομολογία μεταξύ τους δε-σμεύονται στον ίδιο υποδοχέα και εμφανίζουν τιςίδιες βιολογικές δράσεις Η IL-1β ανιχνεύεται σε με-γαλύτερη συγκέντρωση στην κυκλοφορία Εκτός καιαν ορίζεται διαφορετικά από τώρα και στο εξήςόταν γράφομε IL-1 θα εννοούμε IL-1β

Η IL-1β παράγεται επίσης από διέγερση υποδο-χέων που αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα κινδύνουπου υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα πολλών ειδώνκυττάρων Όταν αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίσουνένα μοριακό πρότυπο κινδύνου (πχ κρυστάλλουςουρικού μονονατρίου) αυτοπολυμερίζονται και δημι-ουργούν ένα οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονό-σωμαraquo και έχει ενζυμική δραστηριότητα υδρολύον-τας το μόριο της προ-IL-1β σε IL-1β Υπό τις συνθή-κες αυτές (θα περιγραφούν παρακάτω) η IL-1β πα-ράγεται ανεξαρτήτως του TNF

Οι περισσότερες από τις βιολογικές δράσεις τηςIL-1 διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα της τύπουΙ που εκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα και οοποίος κινητοποιεί μηχανισμούς ενδοκυττάριας με-τάδοσης σήματος με τελική κατάληξη την ενεργο-ποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-κΒκαι ΑP-1 Το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα περι-λαμβάνει μια Ig περιοχή ανάλογη εκείνων που υπάρ-χουν στις ανοσοσφαιρίνες ενώ το κυτταροπλασμα-τικό τμήμα του περιλαμβάνει μια περιοχή μετάδοσηςσήματος όμοια με την αντίστοιχη των Toll like rece-ptors (TLR) Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 εκφράζε-ται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων και στε-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 25

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 13: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

ρείται βιολογικών δράσεων Πρόκειται στην ουσίαγια έναν ψευδοϋποδοχέα που ανταγωνίζεται τονυποδοχέα τύπου Ι για πρόσδεση με την κυτταροκί-νη

Η μεταγωγή σήματος μετά διέγερση του υποδο-χέα της IL1 παριστάνεται στο Σχήμα 3-15

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις η IL-1 δρα ως τοπικόςμεσολαβητής φλεγμονής επιδρώντας στα ενδοθη-λιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την έκφραση μο-ρίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους ευοδώ-νοντας έτσι την προσκόλληση των λευκοκυττάρων

Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις η IL-1 εισέρχε-ται στην κυκλοφορία όπου εξασκεί ενδοκρινικέςδράσεις επάγοντας την εμφάνιση πυρετού τη

σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης από το ήπαρ καιτην παραγωγή ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίωναπό το μυελό των οστών Η τοπική παραγωγή IL1-βσχετίζεται με την εμφάνιση υπεραλγησίας Παράτις ομοιότητες στη δράση της με τον TNF που πι-θανώς οφείλονται στο γεγονός ότι οι υποδοχείςτους αξιοποιούν ομόλογες πρωτεΐνες για την ενδο-κυττάρια μετάδοση σήματος και ενεργοποιούντους ίδιους μεταγραφικούς παράγοντες η IL-1 δενεπάγει τον αποπτωτικό θάνατο κυττάρων και δεμπορεί να προκαλέσει τις παθοφυσιολογικές αλλοι-ώσεις που χαρακτηρίζουν το σηπτικό σοκ Οι ομοι-ότητες και διαφορές μεταξύ TNF-α και IL-1 εικονί-ζονται στον Πίνακα 3-5

Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παράγουν επίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών26

ΣΧΗΜΑ 3-15 Σύνθεση τωνIL-1α και IL-1β και οι οδοί με-ταγωγής σήματοςΗ IL-1α και η IL-1β συντίθενταιως πρόδρομα μόρια (προ-IL-1ακαι προ-IL-1β) τα οποία υφί-στανται πρωτεόλυση από τηνκαλπαAgraveνη και την κασπάση-1 αν-τίστοιχα για την παραγωγή τωναντιστοίχων ωρίμων μορίωνΠυρηνική μετακίνηση της προ-IL-1α ή του αποκοπέντος αμινο-τελικού προπεπτιδίου το οποίοδιατηρεί τις NLS (αλληλουχίεςπυρηνικής μετακίνησης- nuclearlocalization sequences) αποσπάκάποιες βιολογικές λειτουρ-γίες Η προ-IL-1α η IL-1α και ηIL-1β δεσμεύοντα στον IL-1R1(υποδοχέας-1 της IL-1) ο οποί-ος ευνοεί την επιστράτευση τουσυνυποδοχέα IL-1RAcP (Solu-ble interleukin-1 receptor acces-sory protein) Μια αλληλουχίαγεγονότων λαμβάνουν χώρα με-τά το σύμπλεγμα του IL-1R πουοδηγούν σε ενεργοποίηση τωνMAPκινασών (JNK p38ERK12 όπουp38 είναι η συλ-

λογική ονομασία τεσσάρων MAPκνασών και ERK12=extracellular signalndashregulated kinases) καθώς και μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-κB(υπομονάδες p65 και p60)και c-Junαποτελεί μια υπομονάδα του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 Όλοι μαζί οι μεταγραφικοί αυτοί παράγοντεςρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον καταβολισμό Η μεταγωγή σήματος μέσω του συμπλέγματος του υπο-δοχέα IL-1R αναστέλλεται από IL-1R2 sIL-1R2 sIL-1RAcP και IL-1Ra (όπου IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist) Οι υπόλοιπες συντο-μογραφίες και τα ακρονύμια έχουν επεξηγηθεί στα υπομνήματα των προηγούμενων σχημάτων Εν τούτοις εδώ πρέπει να δώσουμε την έννοιατης κασπάσης αν και θα την συναντήσουμε στο κείμενο και στη συνέχεια Με τον όρο laquoκασπάσεςraquo (αγγλικά laquocaspasesraquo) νοούνται οι πρωτεΐ-νες μιας οικογένειας που είναι ένζυμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και στην φλεγμονήΟνομάζονται έτσι λόγω της ειδικής δραστικότητας πρωτεάσης της κυστεΐνης που διαθέτουν Μια κυστεΐνη στην ενεργό της περιοχή κόβει μιαπρωτεΐνη-στόχο μόνο στο καρβοξυτελικό άκρο ενός αμινοξέος ασπαρτικού Η ονομασία caspases προήλθε ως ακρωνύμιο των λέξεων cystei-ne-aspartic proteases cysteine aspartases ή cysteine-dependent aspartate-directed proteases

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 14: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 τον IL-1ra(IL-1 receptor antagonist) που είναι δομικά ομόλο-γος της κυτταροκίνης και δεσμεύεται στους ίδιουςμε αυτήν υποδοχείς αλλα είναι βιολογικά ανενερ-γός οπότε δρα ως συναγωνιστικός αναστολέας τηςIL-1 Ο IL-1ra καθώς και μονοκλωνικά αντισώματαδεσμεύοντα την IL-1 έχουν χρησιμοποιηθεί στη θε-ραπεία της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Νόσοι που σχετίζονται με υπερπαραγωγή IL-1β

Είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από ενεργοποί-ηση του φλεγμονοσώματος και θα αναφερθούν πα-ρακάτω Όπως ήδη τονίσθηκε οι νόσοι που σχετί-ζονται αποκλειστικά με την υπερέκφραση IL-1β χω-ρίς την μεσολάβηση του TNF είναι αυτές κατά τιςοποίες η IL-1β παράγεται από ενεργοποίηση τουφλεγμονοσώματος

Χυμοκίνες

Οι χυμοκίνες συζητήθηκαν στο Κεφάλαιο 2 επειδήπαίζουν πρωταρχικό ρόλο στην μετακίνηση των κυτ-τάρων του ανοσολογικού συστήματος στους ιστούςΤις περισσότερες φορές είναι το αποτέλεσμα διέ-γερσης των λευκών αιμοσφαιρίων ενδοθηλιακώνκυττάρων επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστώναπό TNF και IL-1

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6)

Η IL-6 είναι μια ομοδιμερής κυτταροκίνη που παίζειρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην ειδική ανοσίαΣυντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα κύτταρατου αγγειακού ενδοθηλίου ινοβλάστες και ενεργο-ποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα σε απόκριση προς διά-

φορα μικρόβια τραύμα ιστική βλάβη ή άλλες κυττα-ροκίνες όπως η IL-1 και ο TNF Ο υποδοχέας της IL-6 ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων κυτταροκινώντύπου Ι Η μετάδοση σήματος από τον υποδοχέααυτόν γίνεται κατά κύριο λόγο μεσω των JAK κινα-σών-πρωτεϊνών STAT και οδηγεί στη μεταγραφήπολλών διαφορετικών γονιδίων

Ο υποδοχέας της IL-6 αποτελείται από μιαγλυκοπρωτεAgraveνη την gp130 η οποία έχει ένα εξωκυτ-τάριο ένα διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμή-μα και είναι η υπομονάδα μεταγωγής σήματος τουυποδοχέα καθώς και μια άλλη γλυκοπρωτεAgraveνη ηοποία μπορεί να είναι μεμβρανική ή διαλυτή και συν-δέεται με την IL-6 για το λόγο αυτό ονομάστηκεlaquoυποδοχέας της IL-6raquo (IL-6R) (mIL-6R για την μεμ-βρανική μορφή και sIL-6Rγια τη διαλυτή μορφήΣχήμα 3-16) Σύνδεση της IL-6 με τον υποδοχέα τηςδιμερίζει την gp130 και ενεργοποιεί τον υποδοχέαφωσφορυλιώνοντας τα κατάλοιπα τυροσίνης (Υ) τωνκινασών JAK οι οποίες ακολούθως φωσφορυλιώ-νουν κινάσες σερίνης (S) και τυροσίνης (Y) στιςπρωτεAgraveνες STAT3 οι οποίες έτσι ενεργοποιούνταιδιμερίζονται και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττά-ρου λειτουργώντας ως μεταγραφικοί παράγοντεςΟι STAT3 συμβάλλουν στην μεταγραφή γονιδίωνκυτταροκινών χυμοκινών μεταγραφικών και αυξητι-κών παραγόντων αλλά και αρνητικών ρυθμιστώντης οδού JAKSTAT Φωσφορυλίωση των JAK κινα-σών ενεργοποιεί επίσης την ακολουθία των MAPK(mitogen activated protein kinases) οι οποίες με αλ-ληλεπιδράσεις που δεν είναι απόλυτα γνωστές ρυθ-μίζουν πολλαπλασιασμό γονιδιακή έκφραση διαφο-ροποίηση επιβίωση αλλά και απόπτωση Οι σπου-δαιότερες οδοί μεταγωγής σήματος μέσω του υπο-δοχέα της IL-6 φαίνονται στο Σχήμα 3-17

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 27

Ομοιότητες Διαφορές

Προέρχονται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Η LPS επάγει κυρίως την παραγωγή TNF και ελάχιστα την παραγωγή IL-1

Ενεργοποιούν μονοπύρηνα φαγοκύτταρα Ο TNF-α παράγεται και από τα Τ-λεμφοκύτταρα όχι όμως και η IL-1

Ενεργοποιούν μηχανισμούς ενδαγγειακής πήξεως To εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα του TNF έχει ομάδες καρβοξυλίων

επιδρώντας επί των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων Ο TNF έχει ασυνήθως χαμηλή για κυτταροκίνες σταθερά διαστάσεως

Επάγουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσεως με τον υποδοχέα του

επιδρώντας στο ήπαρ Η IL-1 είναι η μόνη κυτταροκίνη με φυσιολογικώς κυκλοφορούντα αναστολέα

Προάγουν καταβολισμό και καχεξία Η IL-1 ακόμη και σε υψηλές δόσεις δεν είναι θανατηφόρος ενώ το TNF

Έχουν υποδοχείς σε όλα τα είδη των κυττάρων είναι θανατηφόρος

Η IL-1 ποτέ δεν επάγει φαινόμενο Shwartzman (το ζωικό πρότυπο της

διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως) και ποτέ δεν κάνει κυτταρόλυση σε αντί-

θεση με τον TNF

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-5 Ομοιότητες και διαφορές μεταξύ IL-1 και TNF

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 15: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

Ως προς τις βιολογικές της δράσεις στη φυσικήανοσία η IL-6 επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείαςφάσης από τα ηπατοκύτταρα όπως η C-αντιδρώσαπρωτεAgraveνη (CRP) το ινωδογόνο και η πρωτεAgraveνη Ατου αμυλοειδούς καθώς και την παραγωγή ουδετε-ροφίλων από πρόδρομες σειρές του μυελού τωνοστών Η IL-6 ενεργοποιεί τους οστεοκλάστες καισυμβάλλει έτσι στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης αλ-λά και διαβρώσεων στην ρευματοειδή αρθρίτιδαπολλαπλασιάζει τα κερατινοκύτταρα και δρα σταμεγακαρυοκύτταρα ευνοώντας την παραγωγή αι-μοπεταλίων Στην ειδική ανοσία η IL-6 διεγείρει τονπολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων που παρά-γουν αντίσωμα Επίσης δρα ως αυτοκρινής αυξητι-κός παράγων σε νεοπλασματικά πλασματοκύττα-ρα Τέλος φαίνεται ότι η IL-6 αναστέλλει την παρα-γωγή και τις δράσεις των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων(Tregs) ενώ η επίδραση της στα CD4+ Τ-λεμφοκύτ-ταρα είναι απαραίτητη για τη μετατροπή τους σεκύτταρα ικανά να παράγουν την κυτταροκίνη ιντερ-λευκίνη-17 (IL-17) (τα κύτταρα δε αυτά είναι καλάχαρακτηρισμένη υποκατηγορία των Τ-κυττάρων καιονμάζονται TH17) τα οποία εμπλέκονται στην πα-θογένεια της αυτοανοσίας κυρίως της ρευματοει-

δούς αρθρίτιδας (βλέπε παρακάτω) Το Σχήμα 3-18 περιγράφει το ρόλο της IL-6 στη διαφοροποί-ηση των αρχέγονων Τ-κυττάρων σε TH17 κύττα-ραΦαίνεται ότι σε μια πρώιμη φάση μιας λοιμώξε-ως δενδριτικά κύτταρα μολυνθέντα με βακτήρια ήμυκητες εκκρίνουν IL-6 και TGF-β προς τα Τ-κύττα-ρα που αναγνωρίζουν αντιγόνο επί των δενδριτικώνκυττάρων και τα μετατρέπουν σε TH17 κύτταραΣυμπερασματικά η IL-6 είναι μια πολυδύναμη κυτ-ταροκίνη που συμβάλλει στην έναρξη της οξείαςφλεγμονής (φλεγμονή που επάγεται από κοκκιο-κύτταρα) και την μετατρέπει σε χρόνια φλεγμονή(φλεγμονή που επάγεται από μονοκύτταρα) έχεισυνεπώς κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη χρόνιωνφλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδήςαρθρίτιδα (βλέπε στο κεφάλαιο για την παθογένε-ση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας)

Β2 ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στις μεμβράνες τωνενδοσωμάτων και μεταβιβάζουν ενδοκυττάριοσήμαΤο ενδόσωμα είναι διαμέρισμα του ευκαρυωτικούκυττάρου που οριοθετείται από μεμβράνη του δι-

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών28

ΣΧΗΜΑ 3-16 Α) Υπάρχουν δύο τύποι υποδο-χέων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) Ο μεμβρανι-κός και ο διαλυτός υποδοχέας Και τα δύο εί-δη του υποδοχέα δεσμεύουν την IL-6 Ότανσυμβεί αυτή η δέσμευση ο υποδοχέας μετακι-νείται κοντά στην πρωτεΐνη gp130 η οποία με-ταβιβάζει το σήμα της IL-6 στο εσωτερικό τουκυττάρου Β) Η σύνδεση της IL-6 στον υποδο-χέα της είτε είναι μεμβρανικός είτε διαλυτόςφέρει τον υποδοχέα κοντά στην πρωτεΐνηgp130 και το σύμπλεγμα αυτο-διμερίζεται Ηοδός μεταγωγής σήματος μέσω του μεμβρανι-κού υποδοχέα ονομάζεται laquoκλασσικήraquo και λαμ-βάνει χώρα στα κύτταρα που φέρουν μεμβρα-νικό υποδοχέα ήτοι στα ηπατοκύτταρα μονο-κύτταρα ουδετερόφιλα καθώς και στα Τ- καιΒ- λεμφοκύτταρα Η οδός μεταγωγής σήματοςμέσω του διαλυτού υποδοχέα λαμβάνει χώρασε όλα τα κύτταρα επειδή η πρωτεΐνη gp130υπάρχει σε όλα τα κύτταρα

Α

B

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 16: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

κτύου trans-Golgi (πέραν του Golgi) Το δίκτυοtrans-Golgi είναι η κυριότερη στάση στην πορείαδιαλογής προσφάτως συντεθειμένων πρωτεϊνών οιοποίες ακολούθως θα οδηγηθούν σε διαφορετικούςκυτταρικούς προορισμούς Το δίκτυο trans-Golgiδέχεται επίσης υλικά του εξωκυτταρικού περιβάλ-λοντος αλλά και ανακυκλώνει μόρια του ενδοκυττα-ρικού περιβάλλοντος Οι TLR 378 και 9 εκφράζον-ται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και αναγνωρί-ζουν πυρηνικά οξέα τα οποία κυρίως προέρχονταιαπό μικρόβια και ιούς παρά από τα κύτταρα του ξε-νιστή και αυτά τα πυρηνικά οξέα είναι RNA διπλήςέλικας που προέρχεται από ιούς και συνδέεται στονTLR3 (Σχήματα 3-11 και 3-13) μοτίβα CpG που συ-νήθως υπάρχουν σε προκαρυωτικό DNA τα οποίαδεσμεύονται στον TLR9 ενώ μόρια RNA μονής έλι-κας συνδέονται στους TLR8 και DNA μονής ή δι-πλής έλικας συνδέονται στους TLR9 αντίστοιχα Αυ-τά τα τελευταία δεν εκφράζονται αποκλειστικά απόμικρόβια αλλά οι TLR8 και 9 έχουν μια εξειδίκευσηστα μικροβιακά DNA και RNA κυρίως επειδή τα RNA

και DNA των κυττάρων του ξενιστή δεν οδηγούνταιστα ενδοσώματα Εκεί συνήθως οδηγούνται πυρηνι-κά συστατικά μικροβίων και ιών που έχουν φαγοκυτ-ταρωθεί Υπάρχει όμως μια περίπτωση κατά τηνοποία DNA του ξενιστή οδηγείται στο ενδόσωμα καιείναι η περίπτωση κατά την οποία το κύτταρο τουξενιστή πεθαίνει με απόπτωση και φαγοκυτταρώνε-ται από τα διπλανά του κύτταρα ή από επαγγελματι-κά φαγοκύτταρα Αυτό το φαινόμενο είναι σημαντι-κό για την έναρξη της αυτοανοσίας Πρέπει τέλοςνα γίνει φανερή η πολυπλοκότητα των μηνυμάτωνμετά την ενεργοποίηση των TLR υποδοχέων καθrsquoόσον όπως συνάγεται από το Σχήμα 3-13 υπάρχεισημαντική συνέργεια των μηνυμάτων που λαμβά-νονται από τους TLR της κυτταρικής επιφάνειας καιαυτών που λαμβάνονται από τους TLR των ενδοσω-μάτων και η συνέργεια αυτή εξηγεί την πολυπλοκό-τητα των κλινικών φαινοτύπων αλλά και την εξέλιξηνόσων όπως πχ την έξαρση ορισμένων αυτοανό-σων νόσων μετά από λοιμώξεις Οι TLR που εκφρά-ζονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτων και οι συν-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 29

ΣΧΗΜΑ 3-17 Η μεταγωγή σήματος μέσω τουυποδοχέα της IL-6Τόσο ο διαμεμεμβρανικός όσο και ο διαλυτόςυποδοχέας της IL-6 μεταβιβάζουν μήνυμα στοκύτταρο με τον ίδιο τρόπο Σύνδεση της IL-6στον υποδοχέα της διευκολύνει τη φωσφορυ-λίωση των κινασών JAK [πήραν το όνομά τουςαπό τον αρχαίο ρωμαϊκό θεό Ιανό (Janus) τοθεό των αρχών και του τέλους επειδή και οικινάσες αυτές όταν φωσφορυλιωθούν η μίαεκφράζει δραστηριότητα κινάσης ενώ η άλληρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα κινάσηςτης πρώτης] Μετά την φωσφορυλίωση τωνJAK κινασών φωσφορυλιώνεται η κυτταροπλα-σματική ουρά της gp130 η οποία επιστρατεύειτις πρωτεΐνες STAT (signal transducer and acti-vator of transcription) από το κυτταροδιάλυμαοι οποίες φωσφορυλιώνονται διμερίζονται καιεισέρχονται στον πυρήνα όπου συμβάλλουνστη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινώνπρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παρα-γόντων Ταυτοχρόνως μεταγράφουν και τονπαράγοντα SOCS3 (suppressor of cytokine si-gnaling) ο οποίος παρεμποδίζει την περαιτέρωμεταγωγή σήματος επειδή συνδέεται στην κυτ-ταροπλασματική ουρά της πρωτεΐνης gp130

και εμποδίζει την σύνδεση και φωσφορυλίωση της STAT (δεξιό άκρο του σχήματος) Ταυτοχρόνως φωσφορυλιώνεται η πρωτεΐνη SHP2 [SH2(Src Homology-2) Domain-containing Tyrosine Phosphatase όπου Src προέρχεται από τις λέξεις laquoRous sarcoma virusraquo] Η SHP2 συνδέειτον υποδοχέα με την ακολουθία των κινασών RasMAP αφού προηγουμένως φωσφορυλιωθούν οι παράγοντες GRb2 (Grouth factor receptorbound protein-2) και Sos (Son of Sevenless από μεταλλάξεις του αντιστοίχου γονιδίου στη drosophila melanogaster) με τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση της MAPK (mitogen activated protein kinase) η οποία με συνδυασμό με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες είναι σημαντι-κή ενεργοποίηση της μιτογόνου δραστηριότητας του κυττάρου

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 17: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

δέτες τους απεικονίζονται στο Σχήμα 3-11 και στονΠίνακα 3-6

Συνήθεις καταστάσεις ενεργοποίησης τωνTLRπου εκφράζονται στα φαγοσώματα από θραύ-σματα RNA στον άνθρωπο - Το ηλιακό έγκαυμα

Το ηλιακό έγκαυμα είναι το αποτέλεσμα βλαβώνRNA στα κερατινοκύτταρα υπό την επήρεια τηςUVB ακτινοβολίας Πολλά κερατινοκύτταρα πεθαί-νουν με απόπτωση Τα αυτόλογα κερατινοκύτταρα

που επέζησαν καθώς και φαγοκύτταρα του δέρμα-τος φαγοκυτταρώνουν κερατινοκύτταρα που έχουνπεθάνει με απόπτωση και το αυτόλογο DNA καιRNA εισέρχεται στα φαγοσώματα και αναγνωρίζε-ται από τους εκεί εκφραζόμενους υποδοχείς TLRΤότε ενεργοποιούνται οιTLR στα κερατινοκύτταραπου είναι άθικτα και πυροδοτούν την παραγωγήTNF-α και IL-6 τα οποία ενεργοποιούν δερματικήφλεγμονή η οποία και αποτελεί την ιστική έκφρασητου ηλιακού εγκαύματος Επί πλέον σύμφωνα με

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών30

ΣΧΗΜΑ 3-18 Η ιντερλευκίνη-6(IL-6) είναι απαραίτητη για τηδιαφοροποίηση των Τ-κυττάρων Οι κύριες κατηγορίες Τ-κυττάρωνείναι 1) Τα CD8+ κύτταρα ταοποία φονεύουν αυτόλογα κύτταραμολυνθέντα με ιούς 2) ταCD4+TH1 τα οποία βοηθούν τα μα-κροφάγα να φαγοκυτταρώσουν πιοαποδοτικά υποχρεωτικώς ενδοκυτ-τάρια παθογόνα εκκρίνοντας IFN-γκαι TNF 3) τα CD4+ TH2 τα οποίαβοηθούν τα μακροφάγα να πέψουνεξωκυττάρια παράσιτα Η παλιότε-ρη γνώση ότι αυτά ήσαν τα κύττα-ρα που βοηθούσαν τα Β-κύτταρανα παραγάγουν αντισώματα ήτανμερικώς λανθασμένη Το ρόλο αυ-τό έχουν τα TFH κύτταρα ΤαCD4+TH2 είναι ειδικά να αναπτύ-ξουν ανοσία κατά παρασίτων καιαλλεργιογόνων Στην ουσία αυτάπρομηθεύουν βοήθεια στα Β-κύτ-ταρα εκκρίνοντας τους τροφικούςπαράγοντες των Β-κυττάρων ήτοιτις κυτταροκίνες IL-4 IL-5 IL-9 καιIL-13 Το κύριο μόριο επιφανείας

τους είναι το CD40 ligand (συνδέτης του CD40) το οποίο συνδέεται με το μόριο CD40 στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και επάγει την έκπτυξηκλώνων Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου 4) Τα Treg (T-regulatory cells) εκκρίνουν τις κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β και ασκούν ανασταλτι-κές δράσεις επί των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων με μηχανισμούς όχι καλά γνωστούς οι οποίο φαίνεται να εξαρτώνται από την διακυτταρικήεπαφή Συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή δηλαδή στην αποτροπή ανοσολογικών απαντήσεων εναντίων συγκεκριμένων αντιγόνων Φαίνεταιότι για να παραχθούν Treg απαιτείται η πλήρης απουσία IL-6 ενώ η παρουσία της αδρανοποιεί τα Treg Υπάρχουν διαφόρων τύπων Treg κύτταρα5) Τα ΤΗ17 κύτταρα φαίνεται ότι παράγονται αρχικά στις πρώιμες φάσεις λοιμώξεων όταν δενδριτικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο εκκρί-νουν IL-6 και TGF-β Τότε τα CD4+ T κύτταρα που φέρουν τον μεταγραφικό παράγοντα RORγT (RAR-related orphan receptor gamma όπουRAR=retinoic acid receptor) μετατρέπονται σε TH17 και εκκρίνουν IL-17A IL-17F IL-6 αλλά και TNF ενώ η δράση τους ενισχύεται από IL-23Αργότερα στη φάση λοιμώξεως τα δενδριτικά και κύτταρα και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ευνοούν τηνανάπτυξη είτε των TH1 (IFN-γ και IL-12) είτε των TH2 κυττάρων (IL-4) και καταστέλλουν την ανάπτυξη των TH17 κυττάρων 6) Τα TFH (T follicular-helper) κύτταρα τα οποία απαιτούν IL-6 και IL-21 και διαθέτουν τον μεταγραφικό παράγοντα Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein) είναι αυτά πουπρομηθεύουν την αναγκαία βοήθεια στα Β- κύτταρα να παραγάγουν αντίσωμα μέσω της IL-21 και ενός μορίου επιφανείας που ονομάζεται ICOS(Inducible T-cell COStimulator ή CD278) Ο μεταγραφικός παράγων T-bet (T-box transcription factor expressed in T-cells) ελέγχει την παραγωγήIFN-γ που καθοδηγεί τον τύπο των CD4+TH1 κυττάρων Ο μεταγραφικός παράγων GATA 3 είναι ένας από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντεςGATA που πήραν το όνομά τους από την αλληλουχία GATA του DNA την οποία αναγνωρίζουν Ο GATA 3 ευοδώνει την μετατροπή των αθώων Τ-κυττάρων σε TH2 κύτταρα Ο μεταγραφικός παράγων Foxp3 (forkhead box P3) πιθανώς καταλαμβάνει περιοχές του DNA που περιέχουν τουςεπαγωγείς γονιδίων κυτταροκινών οι οποίες ευοδώνουν ανοσολογικές απαντήσεις και καταστέλλει τη μεταγραφή αυτών

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 18: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

το Σχήμα 3-13 πυροδοτείται και η παραγωγή ιντερ-φερόνης α και β (type I interferons) η οποία μπορείόπως θα δούμε παρακάτω να εκτρέψει τη φυσιολο-γική ανοσολογική απάντηση στην κατεύθυνση τηςαυτοανοσίας ιδιαίτερα δε στην κατεύθυνση τουΣυστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ)

Ο συστηματικός ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) σχε-τίζεται με υπερέκφραση ιντερφερονών τύπου Ι(α- και β- ιντερφερόνες) μετά ενεργοποίηση τουTLR7 8 και 9

Κύτταρα του ξενιστή που έχουν θανατωθεί με από-πτωση όπως πχ τα κύτταρα της κερατίνης στιβά-δας στο ηλιακό έγκαυμα φαγοκυτταρώνονται απόπλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα και άλ-λα υγιή κύτταρα και συνδέονται στους TLR υποδο-χείς (κυρίως TLR789) που ευρίσκονται στην μεμ-βράνη των ενδοσωμάτων αυτών των κυττάρων Ησηματοδότηση μέσω αυτών των TLR οδηγεί σε με-ταγραφή των γονιδίων των ιντερφερονών-α και ndashβΥπερέκφραση IFN τύπου I (ιντερφερονών ndashα και ndashβ) καθώς και των γονιδίων που μεταγράφονται απόαυτές έχει παρατηρηθεί στο συστηματικό ερυθη-ματώδη λύκο (ΣΕΛ) ο οποίος αποτελεί την πρότυ-πη νόσο από ανοσοσυμπλέγματα στον άνθρωποΣήμερα γίνεται κατανοητή η αξία αυτού του ευρή-ματος επειδή κατανοούμε καλύτερα τα μονοπάτιαμεταγωγής σήματος μετά την ενεργοποίηση τωνTLR78 και 9 καθώς και των γονιδίων που μετα-γράφονται με την βοήθεια των ιντερφερονών Οιιντερφερόνες τύπου Ι καταστέλλουν την έκφρασητου γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεAgraveνης (CRP)για το λόγο αυτό ο ΣΕΛ είναι μια νόσος η οποίαπαρά την έντονη φλεγμονώδη απόκριση χαρακτη-ρίζεται από χαμηλά επίπεδα CRP στον ορό τωνπασχόντων σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδειςαυτοάνοσες και μη καταστάσεις όπως η ρευματο-ειδής αρθρίτιδα οι λοιμώξεις και τα τραύματα Τακύρια κύτταρα που παράγουν IFN τύπου I είναι τα

πλασματοκυτταροειδή ΔΚ τα οποία είναι ελαττω-μένα στο αίμα των ασθενών με ΣΕΛ αλλά διηθούντο δέρμα Η διέγερση την οποία δέχονται μπορείνα είναι ιϊκά RNA ή DNA ή ΜΠΚ είτε τέλος αυτό-λογα μόρια RNA ή DNA από αποπεπτοκότα κύττα-ρα του ξενιστή τα οποία έχουν φαγοκυτταρωθείΟι IFN τύπου I διεγείρουν την μετατροπή των μο-νοκυττάρων σε μυελοειδή ΔΚ τα οποία παρουσιά-ζουν αντιγόνα προερχόμενα από αποπετοκότακύτταρα (αποπτωτικά σωμάτια) στα αυτοδραστικάΤ- και Β- λεμφοκύτταρα τα οποία έχουν διασωθείαπό το συνδυασμό θετικής και αρνητικής επιλογήςστο θύμο αλλά βρίσκονται σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo ήτοι δεν είναι σε θέση να ανα-γνωρίσουν αντιγόνο με τα κατάλληλα συνδιεγερτι-κά μηνύματα ώστε να διεγερθούν Η παρουσίαIFNα όμως προμηθεύει τα μυελοειδή δενδριτικάκύτταρα με συνδιεγερτικά μόρια ώστε αυτά να πα-ρουσιάσουν ldquoκατάλληλαrdquo αυτο-αντιγόνα σε αυτο-δραστικά Τ και Β κύτταρα Η αναγνώριση αντιγό-νου υπό των CD4Τ των CD8T και των Β λεμφο-κυττάρων συμβάλλει στην κατάλληλη βοήθεια τωνCD4Τ προς τα Β λεμφοκύτταρα τα οποία εκπτύσ-σονται σε κλώνους πλασματοκυττάρων και παρά-γουν ειδικά αντισώματα κατά αυτοαντιγόνων Επίπλέον τα αυτοδραστικά CD8 T-λεμφοκύτταρα ανα-γνωρίζουν ίδια αντιγόνα επί αυτολόγων ιστών καιτους καταστρέφουν προμηθεύοντας στο σύστημακαινούργια αυτοαντιγόνα για δημιουργία καινούρ-γιων αντισωμάτων Αυτά τα αντισώματα (αυτοαντι-σώματα) δημιουργούν εκ νέου ανοσοσυμπλέγμα-τα τα οποία φαγοκυτταρώνονται από τα πλασμα-τοκυτταροειδή ΔΚ παράγεται εκ νέου IFN-I και δη-μιουργείται ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σειστική βλάβη αντιγονική ενεργοποίηση και παρα-γωγή αυτοαντισωμάτων Τα ανοσοσυμπλέγματαυπερβαίνουν συχνά την ικανότητα καθάρσεώςτους από τον οργανισμό συσσωρεύονται στα μι-κρά αγγεία και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα- ένα

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 31

TLR Συνδέτες (μόρια που προσκολλώνται σε κάθε TLR)

TLR-3 Συνδέει διπλή έλικα DNA

TLR-7 Συνδέει ιϊκό RNA διπλής έλικας πλούσιο σε ζεύγη νουκλεοτιδίων γουανίνης-ουρακίλης

TLR-8 Συνδέει ιϊκό RNA μονής έλικας

TLR-9 Συνδέει αλληλουχίες μη μεθυλιωμένων δινουκλεοτιδίων κυττοσίνης-γουανίνης συνδεόμενων με μια γέφυραφωσφορικού ανιόντος (CpG DNA) τα οποία βρίσκονται σε βακτηριακά ή ιϊκά γονιδιώματα αλλά είναι σπάνιαστο ανθρώπινο γονιδίωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-6 Οι υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων οι οποίοι ευρίσκονται στις μεμβράνες των ενδοσωμάτωνκαι οι συνδέτες τους

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 19: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

σύστημα πρωτεϊνών του ορού που οδηγεί σε βλά-βη ιστών και δυσλειτουργία ζωτικών οργάνωνόπως οι αρθρώσεις ο εγκέφαλος οι πνεύμονες η

καρδιά οι νεφροί το δέρμα κλπ (Οι μηχανισμοίανάπτυξης του ΣΕΛ παρουσιάζονται στο Σχήμα 3-19 Α-Δ)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών32

ΣΧΗΜΑ 3-19 Μηχανισμός δημι-ουργίας αυτοαντισωμάτων στοΣυστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο(ΣΕΛ)Α Διάφοροι μηχανισμοί ιστικήςβλάβης απελευθερώνουν από ταβεβλαμμένα κύτταρα LL37 (το αν-τιμικροβιακό πεπτίδιο καθελισιδί-νη) αυτόλογο DNA διπλής έλικαςτην πρωτεΐνη HMGB1 [High mobi-lity group box 1 protein γνωστήεπίσης και ως high-mobility groupprotein 1 (HMGB1) και αμφοτερί-νη] καθώς και αυτόλογες μικρέςπυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐ-νες (small nuclear ribonucleopro-teins snRNP) Όλα τα παραπάνωμόρια είναι μοριακά πρότυπα κιν-δύνου (ΜΠΚ ή DAMPs) Το πε-πτίδιο LL37 δεσμεύει DNA διπλήςέλικας και συνδέεται στους υπο-δοχείς RAGE (receptor for advan-ced glycation end products) όπωςεπίσης και η πρωτεΐνη HMGB1και μετακινούνται στο πρώϊμο εν-δόσωμα ενώ δεν είναι σαφέςπώς μετακινούνται οι μικρές ριβο-νουκλεοπρωτεΐνες Β Τα ΜΠΚ ει-σέρχονται στο πρώιμο ενδόσωμα(εκεί δεν υπάρχουν όξινες υδρο-λάσες και δεν αποδομούνται ταμόρια σε αντίθεση με το όψιμοενδόσωμα) και συνδέονται στουςυποδοχείς TLR7 και 9 Το αποτέ-λεσμα είναι μια αλληλουχία γεγο-νότων που περιγράφθηκε αδράστα σχήματα 3-12 και 3-13 καιοδηγούν στην ενεργοποίηση IRF5IRF7 (interferon regulatory tran-scription factor) NF-κΒ και MAP κι-νασών Οι μεταγραφικοί αυτοί πα-ράγοντες συμβάλλουν στην μετα-γραφή γονιδίων ιντερφερονών(IFNs) IL-6 TNF καθώς και τωνσυνδιεγερτικών μορίων CD80(B71) CD86 (B72) και CD 40

Συνεχίζεται στην επόμενη σελίδα

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 20: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

Αυτοφλεγμονώδεις νόσοι που επάγονται από IFN-IΟι ιντερφερόνες τύπου Ι συνδέονται στους υποδο-χείς τους που υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα Η σύν-

δεση αυτή πυροδοτεί ενεργοποίηση των κινασώνJAK1 και TYK2 οι οποίες φωσφορυλιώνουν τουςυποδοχείς και στη συνέχεια επιστρατεύουν και φω-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 33

ΣΧΗΜΑ 3-19 (συνέχεια)Γ Οι ιντερφερόνες (κυρίως η IFN-α) εκκρίνονται κυρίως από τα πλα-σματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτ-ταρα τα οποία διεγέρθηκαν ωςανωτέρω περιγράφτηκε αναγνωρί-ζοντας τα ΜΠΚ Η IFN-α δρώνταςστα μυελοειδή δενδριτικά κύτταραδιεγείρει αυτά τα κύτταρα να εκ-φράσουν συνδιεγερτικά μόριαόπως CD80 και CD86 στην επιφά-νειά τους καθώς και CD40 στηνεπιφάνεια των Β-κυττάρων Έτσιτα αυτοδραστικά Τ-κύτταρα πουευρίσκοντο σε κατάσταση laquoανοσο-λογικής άγνοιαςraquo τώρα laquoβλέπουνκατάλληλαraquo τα αυτοαντιγόνα πουπεριέχονται μέσα στα ΜΠΚ εφrsquoόσον αυτά εκφράζονται με συνδιε-γερτικό σήμα (κοιτάξτε το τέλοςτου κεφαλαίου 2) και εκπτύσσον-ται σε κλώνο Τα CD8 Τ- κύτταρααναγνωρίζοντας αντιγόνα σε αυτό-λογους ιστούς τους καταστρέφουνκαι απελευθερώνουν αποπτωτικάσωμάτια που είναι ΜΠΚ ώστε τοαρχικό φαινόμενο ενισχύεται Εξάλλου τα TFH βοηθούν τα Β-κύττα-ρα να παραγάγουν αυτοαντισώμα-τα τα οποία σχηματίζουν ανοσο-συμπλέγματα με τα αυτοαντιγόναΔ Τα ανοσοσυμπλέγματα εισέρ-χονται στα πλασματοκυτταροειδήδενδριτικά κύτταρα στα μυελοει-δή δενδριτικά κύτταρα καθώς καιστα Β-κύτταρα μέσω του υποδο-χέα FcγRIIA ο οποίος είναι χαμη-λής συγγένειας υποδοχέας για τοFc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καιυπάρχει στα αιμοπετάλια αλλά καιστα φαγοκύτταρα Τότε το αρχικόφαινόμενο ενισχύεται με παραγω-γή αυτοαντισωμάτων ιστική βλάβηκαι σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμά-των Όπως θα φανεί στα επόμενακεφάλαια όταν η παραγωγή τωνανοσοσυμπλεγμάτων ξεπεράσειτην απομάκρυνσή τους τότε εγ-κλωβίζονται στα τριχοειδή ενερ-γοποιούν το σύστημα του συμπλη-ρώματος (Κεφάλαιο 4) και επαυ-ξάνουν τις βλάβες των ιστών

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 21: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

σφορυλιώνουν τους μεταγραφικούς παράγοντεςSTAT1 και STAT2 οι οποίοι μαζί με τον IRF9 δημι-ουργούν το μεταγραφικό σύμπλεγμα ISGF3 που ει-σέρχεται στον πυρήνα και επάγει την μεταγραφήγονιδίων που αποτελούν την απόκριση του κυττά-ρου στις IFN-I (Σχήμα 3-20) Πολλοί παράγοντες ndashπροϊόντα απόκρισης των κυττάρων σε IFN-I αποτε-λούν οι ίδιοι μεταγραφικούς παράγοντες για τηνμεταγωγή σήματος των IFN-I (θετική ενίσχυση σή-ματος)

Πυρηνικά οξέα DNA και RNA προερχόμενα απόιούς γίνονται αντιληπτά όχι μόνο από τους αισθη-τήρες των ενδοσωμάτων (TRLRs 378 και 9) αλλάκαι από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (πχ ταμόρια MDA5 και RIG-I της οικογένειας των υποδο-χέων RLR) οι οποίοι επιστρατεύουν και ενεργοποι-ούν τον παράγοντα TBK1 (Σχήμα 3-21) που οδηγείσε φωσφορυλίωση του IRF3 και παραγωγή IFN-βΤα μόρια MDA5 και RIG-I σηματοδοτούν μέσω τηςπρωτεAgraveνης MAVS (mitochondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανική πρωτεAgraveνη των μιτοχον-δρίων όλες δε οι ανωτέρω πρωτεAgraveνες έχουν μιαομάδα CARD που επιτρέπει ομότυπες αλληλεπι-δράσεις μεταξύ τους Το ένζυμο cGAS είναι αισθη-τήρας ιϊκών DNA διπλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεται cGAMP και διμερισμόςμιας πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου πουονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρα-τεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικό αποτέλε-σμα παραγωγή IFN-β (Τα ακρωνύμια των ονομα-

σιών των πρωτεϊνών εξηγούνται στο υπόμνημα τωνσχημάτων) Για τη δομή των υποδοχέων δομικώνπροτύπων κινδύνου όπως είναι τα ιϊκά πυρηνικάοξέα βλέπε στην επόμενη παράγραφο

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τηνSTING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποίααυτοδιμερίζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παρα-γωγή IFN-β Το κλινικό σύνδρομο που παράγεταιλέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy (SAVI) Η νόσος χαρα-κτηρίζεται από σοβαρή αγγειοπάθεια από τη γέν-νηση η δε αγγειοπάθεια προσβάλλει μικρά δερμα-τικά αγγεία κυρίως των άκρων και οδηγεί σε γάγ-γραινα Επίσης σε ορισμένα άτομα το σύνδρομοSAVI οδηγεί σε σοβαρή διάμεση νόσο του πνεύμο-να

Τα σύνδρομα Aicardi-Goutieres (Aicardi-Gou-ti eres syndromes) οφείλονται σε μεταλλάξεις δια-φόρων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στη σηματο-δότηση προς παραγωγή ιντερφερονών ΠρωτεAgraveνεςμεταλλαγμένες είναι πχ η MDA5 καθώς και ορι-σμένες ενδονουκλεάσες με αποτέλεσμα συσσώ-ρευση DNA μονής έλικας και συνεχή ενεργοποίησητων αισθητήρων DNA που οδηγεί σε ανεξέλεγκτηπαραγωγή IFN-α Οι ασθενείς εκδηλώνουν υποξείαεγκεφαλομυελίτιδα που μιμείται ιογενή λοίμωξηαπό τη βρεφική ηλικία και οδηγεί σε απομυελίνωσηκαι νευρολογικές διαταραχές Υπάρχουν υψηλάεπίπεδα IFN-a στο ΕΝΥ στη φάση της κρίσης

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών34

ΣΧΗΜΑ 3-20 Η οδός μεταγωγήςσήματος των ιντερφερονών τύπου Ι(IFN-I) με παράδειγμα την ιντερφε-ρόνη α Λεπτομέρειες στο σχήμα και στοκείμενο

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 22: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

Γ ΥΑΔΠ που ευρίσκονται στο κυτταρόπλασμα

Αυτοί οι υποδοχείς διακρίνονται στους RLR (RIG-I-li-kereceptors όπου RIG σημαίνει laquoRetinoic acid indu-cib legeneraquo = RIG) και στους NLR (NOD-likerece-

ptors όπου NOD σημαίνει laquoNucleotide Oligomeriza-tion Domainraquo) Οι υποδοχείς RLR συνδέουν μόριαπου προέρχονται από DNA και RNA ιούς ενώ οι NLRσυνδέουν μόρια που προέρχονται από βακτήρια ΟιΥΑΔΠ του κυτταροπλάσματος και οι συνδέτες τους

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 35

ΣΧΗΜΑ 3-21 Προτεινόμε-νοι μηχανισμοί διέγερσηςτης παραγωγής IFN-I στααυτοφλεγμονώδη σύνδρομα Πυρηνικά οξέα DNA και RNAπροερχόμενα από ιούς ή απόβλάβες ιστών γίνονται αντι-ληπτά όχι μόνο από τους αι-σθητήρες των ενδοσωμάτων(TRLRs 378 και 9) αλλά καιαπό κυτταροπλασματικούςαισθητήρες (πχ τα μόριαMDA5 και RIG-I της οικογέ-νειας των υποδοχέων RLR)οι οποίοι επιστρατεύουν καιενεργοποιούν τον παράγονταTBK1 που οδηγεί σε φωσφο-ρυλίωση του IRF3 και παρα-γωγή IFN-β Τα μόρια MDA5και RIG-I σηματοδοτούν μέσωτης πρωτεAgraveνης MAVS (mito-chondrial antiviral signalingprotein) ndash μια μεμβανικήπρωτεAgraveνη των μιτοχονδρίωνόλες δε οι ανωτέρωπρωτεAgraveνες έχουν μια ομάδαCARD που επιτρέπει ομότυ-πες αλληλεπιδράσεις μεταξύτους Το ένζυμο cGAS είναιαισθητήρας ιϊκών DNA δι-πλής έλικας και όταν η cGASενεργοποιείται παράγεταιcGAMP και διμερισμός μιας

πρωτεAgraveνης του ενδοπλασματικού δικτύου που ονομάζεται STING Η διμερισμένη STING επιστρατεύει και ενεργοποιεί τον TBK1 με τελικόαποτέλεσμα παραγωγή IFN-β Μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την STING οδηγεί σε μεταλλαγμένη πρωτεAgraveνη η οποία αυτοδιμερί-ζεται και οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή IFN-βΤο κλινικό σύνδρομο που παράγεται λέγεται νεογνική αγγειοπάθεια συνδεόμενη με τηνSTING ή στην αγγλική STING - associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) Συντομογραφίες AGS7 Aicardi-Goutiegraveres syndrome 7 Η πρωτεAgraveνη MDA5 είναι αισθητήρας DNA διπλής έλικας που προέρχεται από ιούςΜετάλλαξη που αυξάνει τη δραστικότητα αυτής της πρωτεAgraveνης έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή IFN-β

Το σύνδρομο PRAASCANDLE (proteasome-associated autoinflammatory syndromeschronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature) Είναι σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις υπομονάδων του πρωτεασώματος που οδηγούν σε απώλειαλειτουργικότητας και κυτταρικό stress Άγνωστο με ποιό μηχανισμό (πιθανώς όχι πλήρης επεξεργασία των ΜΠΚ) οι μεταλλάξεις αυτές οδη-γούν σε υπερπαραγωγή IFN-I με αποτέλεσμα ουδετεροφιλική δερμάτωση λιποδυστροφία συγκάμψεις αρθρώσεων και μικροκυτταρική αναι-μία Πολλά γονίδια που οφείλονται στις IFNs-I μεταγράφονται ταυτόχρονα και αυτά ονομάζονται συλλογικά laquoυπογραφή ιντερφερόνηςraquo (interfe-ron signatures)

Τα σύνδρομα AGS1ndash6 (Aicardi-Goutiegraveres syndrome 1ndash6) οφείλονται σε μεταλλάξεις της εξονουκλεάσης TREX1 (three prime repair exonu-clease 1) και των ριβονουκλεασών RNASEH2A RNASEH2B και RNASEH2C ένα ένζυμο με δραστηριότητα φωσφοϋδρολάσης και νουκλεάσηςκαθώς και του ενζύμου ADAR1 (dsRNA-specific adenosine deaminase) και οδηγούν σε υπερπαραγωγή IFN-I

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 23: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

παρουσιάζονται στον Πίνακα 3-7 Οι υποδοχείς NLRσυνίστανται από μια κεντρική περιοχή που προσκολ-λά νουκλεοτίδια μια καρβοξυτελική περιοχή πλού-σια σε κατάλοιπα λυσίνης και μια αμινοτελική περιο-χή που προσκολλά CARDs (Caspase recruiting do-mains CARDs) ή άλλες πρωτεΐνες όπως η πυρίνηΟι υποδοχείς αυτοί ενεργοποιούνται από σύνδεσημε βακτηριακές πεπτιδογλυκάνες Οι υποδοχείςNLRπου συνδέουν τμήματα πρωτεϊνών ομοιάζονταμε πυρίνη (pyrin domains) δημιουργούν ένα κυττα-ρικό οργανύλιο που ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoκαι τότε οι υποδοχείς δεν συμμετέχουν σε μεταγωγήσήματος αλλά αποκόπτουν ένα τμήμα της πρωτεΐ-νης της προ-ιντερλευκίνης-1 και της προ-ιντερλευκί-νης-18 και συμβάλλουν στην απελευθέρωση στονεξωκυττάριο χώρο των ώριμων μορίων των κυτταρο-κινών IL-1β και IL-18 Η πυρίνη είναι μια πρωτεΐνη781 αμινοξέων περιέχει ένα τμήμα που λέγεταιlaquoτμήμα επαγωγής θανάτουraquo (death domain) και με-ταλλάξεις αυτού του τμήματος είναι υπεύθυνες γιατον οικογενή μεσογειακό πυρετό Με τον όρο laquodeathdomainraquo εννοούμε ένα μοτίβο πρωτεϊνικής δομήςενός τμήματος πρωτεΐνης που χαρακτηρίζεται απόμια δέσμη 6 α-ελίκων Μέρος του φλεγμονοσώματοςείναι ένα ένζυμο πρωτεόλυσης των προδρόμων μο-ρίων των IL-1 και IL-18 το δε ένζυμο αυτό ονομάζε-ται laquoκασπάση-1raquo (caspase-1) Η κασπάση-1 μπορείνα κόψει την πυρίνη και το αμινοτελικό άκρο της τε-λευταίας ενεργοποιεί τον NF-κB και συμβάλλει στηνμεταγραφή γονιδίων όλων των προ-φλεγμονοδώνκυτταροκινών (Σχήμα 3-22) Η δομή των CLR περι-λαμβάνει ένα μοτίβο που ονομάζεται ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif) μέσω τουοποίου ενεργοποιεί μια σειρά κινασών που έχουνσαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μεταγραφι-

κών παραγόντων AP-1 NF-κB και NFAT (Nuclear fac-tor of activated T-cells) οι οποίοι οδηγούν στην με-ταγραφή γονιδίων κυτταροκινών φλεγμονής

Νοσήματα του ανθρώπου που σχετίζονται μεενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος

Μερικά νοσήματα του ανθρώπου όπως η συστημα-τική νεανική ιδιοπαθής φλεγμονώδης αρθρίτιδακαι η αντίστοιχη νεανική συστηματική φλεγμονώ-δης αρθρίτιδα των ενηλίκων γνωστή και ως νόσοςτου Still επάγονται κυρίως από IL-1β και όχι απόTNF-α είναι δηλαδή νόσοι που οφείλονται σε υπερ-βολική δραστηριότητα του φλεγμονοσώματοςΣτην περίπτωση της νόσου του Still δεν είναι γνω-στός ο παράγοντας ο οποίος διεγείρει το φλεγμο-νόσωμα NLR

Η ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε παρόμοιο μη-χανισμό Στην περίπτωση της ουρικής αρθρίτιδαςτο φλεγμονόσωμα NLR διεγείρεται από τους κρυ-στάλλους ουρικού μονονατρίου όταν αυτοί διαλυ-τοποιούνται και μετακινούνται εντός των φαγοκυτ-τάρων Το αποτέλεσμα είναι πάλι η παραγωγή IL-1β

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός μια συγγε-νής φλεγμονώδης νόσος του ανθρώπου οφείλε-ται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV το οποίοκωδικοποιεί την πρωτεAgraveνη laquoπυρίνηraquo η οποία ανα-φέρθηκε παραπάνω Οι δράσεις της πυρίνης δενείναι καλά γνωστές αλλά φαίνεται ότι αναστέλλειτο ένζυμο laquoκασπάση-1raquo το οποίο ενεργοποιεί τηνπαραγωγή IL-1β Φαίνεται ότι η μεταλλαγμένη πυ-ρίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την κασπά-ση-1 και συνεπώς δεν αναστέλλει την παραγωγήIL-1β

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών36

RLR Συνδέτης

RIG-1 Βραχείες αλληλουχίες dsRNA 5rsquoτριφωσφορικό dsRNA από RNA ιούς

MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) Μακρές αλληλουχίες dsRNA προερχόμενες από RNA ιούς

LGP2 (από τους ορούς του laquoLaboratory of Genetics Άγνωστος συνδέτης Πιθανώς συνδέει και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη and Physiologyraquo) MDA5 Ο LGP2 προέρχεται από RNA ιούς

NLR Συνδέτης

NOD1 iE-DAP (g-D-glutamyl-mesodiaminopimelic acid) είναι βακτηριακή πεπτιδογλυκάνη

NOD2 MDP (muramyl dipeptide)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-7 Υποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθογόνων ήκαι μοριακών προτύπων κινδύνου οι οποίοι ευρίσκονται στοκυτταρόπλασμα

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 24: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

Οι κρυοπυρινοπάθειες (cryopyrinopathies ήCAPS) είναι νοσήματα που οφείλονται σε μεταλλά-ξεις του υποδοχέα NLRP3 ο οποίος ονομάζεται καικρυοπυρίνη Τότε ο υποδοχέας είναι συνεχώςενεργόςολιγομερίζεται και δεσμεύει την πρωτεAgraveνηASC (apoptosis-associated speck-like protein con-taining a CARD) (Σχήμα 3-22) σχηματίζοντας έναενεργό καταλυτικό σύμπλεγμα με δύο μόρια προ-κασπάσης-1 τα οποία με αυτόλυση του συμπλέγ-ματος παράγουν ενεργό κασπάση-1 η οποία με τησειρά της κόβει την προ-IL1β σε IL-β Σε αυτές ανή-κουν α) η οικογενής ουρτικάρια εκ ψύχους β) τοΣύνδρομο Muckle-Wells και γ) το χρόνιο βρεφικόνευρο-δερματο-αρθρικό σύνδρομο Όλα μαζίπροσβάλλουν 1-2 άτομα στο εκατομμύριο Με τονόρο CARD ονομάζεται μια υπομονάδα πρωτεϊνώντου φλεγμονοσώματος bull Η οικογενής ουρτικάρια ή αλλιώς το οικογενές

αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (coldinflammatory syndrome) χαρακτηρίζεται από υπο-τροπιάζοντα βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζό-μενα επεισόδια πυρετού εξανθήματος και αρ-θραλγιών που πυροδοτούνται από έκθεση στο

κρύο Δευτερεύοντα κλινικά σημεία είναι επιπε-φυκίτιδα εφίδρωση υπνηλία δίψα

bull Το Σύνδρομο Muckle-Wells χαρακτηρίζεται απόουρτικάρια κώφωση και αμυλοείδωση του νε-φρού τα οποία συνοδεύονται από επεισόδιαεξανθήματος αρθρίτιδας και φλεγμονής τουοφθαλμού (επισκληρίτιδα ιριδοκυκλίτιδα) Οδη-γεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώσεων

bull Το χρόνιο βρεφικό νευρο-δερματο-αρθρικόσύνδρομο χαρακτηρίζεται από εξάνθημα σοβα-ρή αρθρίτιδα και χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδαΟδηγεί σε αμυλοείδωση στο 25 των περιπτώ-σεων

Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγου σχετιζό-μενο με NLRC4 (NLRC4-related macrophage-acti-vation syndrome NLRC4-MAS) Οφείλεται σε με-ταλλάξεις της υπομονάδας NACHT του NLRC4 καιχαρακτηρίζεται από αυθόρμητη δημιουργία φλεγ-μονοσώματος και παραγωγή κασπάσης-1 με απο-τέλεσμα παραγωγή IL-1και IL-18 Κλινικά χαρακτη-ρίζεται από υποτροπιάζοντες πυρετούς ηπατίτιδασπληνομεγαλία και θρομβοφιλία

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 37

ΣΧΗΜΑ 3-22 Μηχανισμοί παρα-γωγής IL-1β μετά διέγερση τουNLRP3 φλεγμονοσώματος Αναγνώριση από την αλληλουχίαLRR (leucine-rich repeat) βακτη-ριακών συστατικών αλλά και διέ-γερση από έξοδο καλίου από τοκύτταρο εξωγενείς ή ενδογενείςκρυστάλλους ιϊκό DNA ή μουρα-μυλ-διπεπτίδιο (ένα συστατικό τωνGram+ και Gram- βακτηρίων όλατα ανωτέρω πυροδοτούν την επι-στράτευση της πρωτεAgraveνης ASC καιτης ανενεργού κασπάσης-1 (ca-spase -1 = cysteine-aspartic pro-teases cysteine aspartases ή cy-steine-dependent aspartate-direc-ted proteases) δημιουργώνταςένα οργανύλιο μέσα στο κύτταροπου ονομάζεται laquoφλεγμονόσωμαraquoΤο οργανύλιο αυτό έχει ενζυματικήδραστηριότητα και αποκόπτει ένατμήμα του μορίου της ανενεργούκασπάσης-1 οδηγώντας σε ενεργόκασπάση-1 η οποία με τη σειρά

της καταλύει τη υδρόλυση της προ-IL-1 και της προ-ΙL-18 σε ενεργά μόρια IL-1 και IL-18 Συντομογραφίες NACHT ndash NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) PYD ndash PYRIN domain NLR σημαίνει laquonucleotide-binding domain leuci-ne-rich repeatraquo ASC = apoptosis-associated speck-like protein CARD= Caspase recruitment domains ή Caspase activation and recruitmentdomains LRR=leucine-rich repeat NLR = nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ή επί το συντομότερο NOD-like receptorsκαι το το γράμμα P = PYD (pyrin domain)

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 25: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στηλοίμωξη

Μετά από τις γνώσεις που αποκτήθηκαν στο παρόνκεφάλαιο γίνεται καλύτερα καλύτερα κατανοητή ηαντίδραση του οργανισμού στην οξεία φάση της λοί-μωξης Το μοντέλο που θα χρησιμοποιηθεί εδώ είναιη λοίμωξη με Gram (-) μικροοργανισμούς η οποίασυχνά οδηγεί σε σηπτική καταπληξία (σηπτικό sh-ock) καθώς και αναπνευστική δυσχέρεια λόγω δια-ταραχής της μικροκυκλοφορίας και συσσώρευσηυγρών στο διάμεσο χώρο του πνεύμονα

Ο καταρράκτης των κυτταροκινών στη σηψαιμίαΜε χρήση ευαίσθητων ανοσοενζυμικών μεθόδων εί-ναι δυνατό να μετρηθούν μεταβολές της ποσότηταςτων κυτταροκινών στην αρχική φάση μιας Gram (-)σηψαιμίας Το ίδιο φαινόμενο αναπαράγεται μετάαπό ενδοφλέβια έγχυση LPS σε ένα πειραματόζωοΈτσι διαπιστώθηκαν τα εξήςbull Σε λιγότερο από 1 h μετά από έγχυση LPS αυξά-

νουν δραματικά οι τιμές του TNF στο πλάσμαbull 2 h μετά από έγχυση LPS αυξάνουν οι τιμές της

IL-1 και 3 h μετά αυξάνουν οι τιμές της IL-6bull Αν αντί της LPS ενεθεί TNF παράγονται επίσης

κατά κύματα IL-1 και IL-6 με την προηγούμενηαλληλοδιαδοχή

bull Μετά από χορήγηση LPS τα αντισώματα κατάτου TNF αποτρέπουν την παραγωγή IL-1 και IL-6

Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η LPS επά-γει τη σύνθεση του TNF ο οποίος επάγει τη σύνθε-ση IL-1 η οποία επάγει τη σύνθεση της IL-6 (Σχήμα3-23) Η επίδραση της LPS όπως και η επίδρασητου TNF ασκούνται επί των μονοπυρήνων φαγοκυτ-τάρων Συνεπώς οι κυτταροκίνες που ευοδώνουντους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας είναι αυτέςπου παράγονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα

Απόκριση οξείας φάσεωςΜετά από ιστική βλάβη ή είσοδο μικροβίων τα κύτ-ταρα της φυσικής ανοσίας ενεργοποιούνται από ταμοριακά πρότυπα των παθογόνων τα οποία laquoαντι-λαμβάνονταιraquo με τους αισθητήρες που ονομάσαμεlaquoΥποδοχείς αναγνωρίσεως δομικών προτύπων παθο-γόνωνraquo Αποτέλεσμα αυτού είναι η παραγωγή ου-σιών οι οποίες ευοδώνουν τις εξής διαδικασίες α)επιστράτευση των λεμφοκυττάρων στην περιοχήλοίμωξης ή ιστικής βλάβης β) αύξηση της φαγοκυτ-τάρωσης γ) θανάτωση των φαγοκυτταρωμένων μι-κροβίων δ) προετοιμασία και ενεργοποίηση των ει-

δικών ανοσολογικών απαντήσεων αν η λοίμωξη δενπεριορισθεί μέσα σε λίγα εικοσιτετράωρα Τα παρα-πάνω υποδηλώνουν μία ταχύτατη αλλαγή της ομοι-οστασίας του οργανισμού κατά την οποία γίνονταιαυξομειώσεις σε τουλάχιστον 50 πρωτεΐνες και ιχνο-στοιχεία του οργανισμού (πχ η αλβουμίνη ελαττώ-νεται η CRP αυξάνεται το ινοδωγόνο αυξάνεται οιπρωτεΐνες του συμπληρώματος αυξάνονται κλπ)Αυτή η αλλαγή της ομοιοστασίας ονομάζεται αντί-δραση ή απόκριση οξείας φάσεως

Αύξηση της φαγοκυττάρωσης

Υπό την επίδραση κυτταροκινών όπως ο TNF-α πουδρουν με αυτοκρινή μηχανισμό επάνω στα ίδια ταφαγοκύτταρα αυτά αλλάζουν τον κυτταροσκελετότους σε τρόπο ώστε να ενθυλακώσουν τα βακτήριακαι να τα κλείσουν σε μικρά κυστίδια που λέγονταιφαγοσώματα Για το σκοπό της αρχικής συλλήψεωςτων μικροβίων τα φαγοκύτταρα χρησιμοποιούν τέσ-σερα είδη υποδοχέων α) τον υποδοχέα για το Fcτμήμα ανοσοσφαιρίνης (για μικρόβια εναντίον τωνοποίων έχει σε παρελθούσα λοίμωξη σχηματίσει αν-τισώματα ο οργανισμός) β) τον υποδοχέα που ανα-γνωρίζει μαννόζη επάνω στη βακτηριακή επιφάνειαγ) την ιντεγκρίνη MAC-1 (διμερές CD11b και CD18)η οποία αναγνωρίζει μικρόβια που έχουν οψωνινο-ποιηθεί από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος δ)τον υποδοχέα σκουπιδοφάγου ο οποίος είναι μία δο-μή που αναγνωρίζει οξειδωμένες και ακετυλιωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας σε πρωτεΐνη(LDL) αλλά και πολυάριθμους άλλους συνδέτες Οιίδιοι υποδοχείς έχουν δύο επιπλέον δράσεις αφrsquoενός συμβάλλουν στην σύντηξη του φαγοσώματοςμε το λυσόσωμα ώστε τα μικρόβια έρχονται σε επα-φή με τα ένζυμα του λυσοσώματος και πέπτονται

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών38

ΣΧΗΜΑ 3-23 Η αλληλουχία των κυτταροκινών στην οξεία φλεγ-μονή Λεπτομέρειες στο κείμενο

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 26: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

από αυτά σε ένα ενιαίο κυστίδιο που λέγεται φαγο-λυσόσωμα και αφrsquo ετέρου συμβάλλουν στην παρα-γωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες έχουν πολλαπλάκαταστροφικά αποτελέσματα επί των μικροβίων Ταπολυμορφοπύρηνα διαθέτουν επίσης το σύστηματης μυελοϋπεροξειδάσης (δεν υπάρχει στα μακρο-φάγα) η οποία όπως τονίσθηκε στην αρχή του κεφα-λαίου συμβάλλει στην παραγωγή υποχλωριώδουςοξέος το οποίο είναι τοξικό για τα βακτήρια Το τε-λικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της λοίμωξηςκαι η γεφύρωση της ιστικής βλάβης Αν η λοίμωξηδεν περιορισθεί σε λίγα εικοσιτετράωρα τότε λαμ-βάνουν χώρα οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίαςοπότε με την βοήθεια του Τ-λεμφοκυττάρου τα μα-κροφάγα φαγοκυτταρώνουν εντονότερα τα κυττα-ροπλάσματά τους συντήκονται και δημιουργούνταιτα laquoπολυπύρηνα γιγαντοκύτταραraquo περιβαλλόμενααπό πληθώρα Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ TH1 T-λεμ-φοκύτταρα φλεγμονής) και τελικώς δημιουργείταιμια δομή που ονομάζεται laquoκοκκίωμαraquo και υποδηλώ-νει χρόνια λοίμωξη από υποχρεωτικώς ενδοκυττάριαπαράσιτα όπως οι μύκητες και τα μυκοβακτήρια Τοπιο γνωστό κοκκίωμα είναι το κοκκίωμα της φυμα-τιώσεως Το φαινόμενο αυτό αποτελεί χαρακτηριστι-κό της χρόνιας φλεγμονής για την οποία θα μιλή-σουμε στο μεθεπόμενο κεφάλαιο Σε αντίθεση μετην οξεία φλεγμονή στην οποία παίρνουν μέρος τακοκκιοκύτταρα στην χρόνια φλεγμονή παίρνουνμέρος τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα συνεπι-κουρούμενα από Τ και Β λεμφοκύτταρα πλασμα-τοκύτταρα ηωσινόφιλα και οι ινοβλάστες ενώ μιακυτταροκίνη που παίζει κυρίαρχο ρόλο είναι ο με-

τατρεπτικός αυξητικός παράγων-β (Transforminggrowth factor β ή TGF-β)

Η τοπική φλεγμονή των ιστών το σύνδρομο τηςσυστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως και ησηπτική καταπληξία είναι τρεις κλινικές εικόνεςπου επάγονται με τους ίδιους μηχανισμούς οιοποίοι όμως έχουν διαφορετική εντόπιση στουςιστούς του ξενιστή και διαφορετική εμβέλεια καιένταση

Τοπική φλεγμονή

Η βακτηριακή LPS είναι μείγμα θραυσμάτων τηςβακτηριακής επιφάνειας των αρνητικών κατά Gramβακτηρίων Συνδέεται με την LBP και το σύμπλεγ-μα LPSLBP συνδέεται με την πρωτεΐνη CD14 ηοποία αλληλεπιδρά με τον TLR4 και μέσω αυτούδιεγείρει τα μακροφάγα των ιστών μέσω ενεργο-ποιήσεως των μεταγραφικών παραγόντων ΑP-1 καιΝF-κB Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από αυ-τούς τους δύο μεταγραφικούς παράγοντες κωδικο-ποιούν κυτταροκίνες χυμοκίνες και τα ένζυμα τηςαναπνευστικής έκρηξης με αποτέλεσμα την ενορ-χήστρωση της φλεγμονής H ακολουθία των γεγο-νότων για μια λοίμωξη που διηθεί τοπικά έναν ιστόείναι η ακόλουθη Τα μακροφάγα του ιστού ανα-γνωρίζουν το παθογόνο με τους ΥΑΔΠ και ενεργο-ποιούνται προς παραγωγή TNF-α και IL-1 O TNF-αδιεγείρει τα τοπικά τριχοειδή προς διεύρυνση τουαυλού τους και έκφραση μορίων επιφανείας και χυ-μοκινών που ευοδώνουν την προσκόλληση και τε-

λικώς την διαπίδυση τωνλευκών αιμοσφαιρίωναπό το αίμα στουςιστούς Μέρος των κυτ-ταροκινών αυτών διαχέε-ται στην κυκλοφορία καιδρά στο ήπαρ (κυρίως ηIL-6 Σχήμα 3-24) πυρο-

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 39

ΣΧΗΜΑ 3-24 Η IL-6 δρα στοήπαρ και διεγείρει την παραγω-γή πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως CRP και ινωδογόνο Λεπτομέρειες στο κείμενο

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 27: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

δοτώντας την έκφραση πρωτεϊνών οξείας φάσεωςόπως η CRP το ινωδογόνο η λεκτίνη η συνδέουσαμαννόζη και άλλες που οψωνινοποιούν βακτήριαδηλαδή τα καθιστούν ευένδοτα στην φαγοκυττά-ρωση από τα μακροφάγα των ιστών και τα πολυ-μορφοπύρηνα Τοπικά στην περιοχή της βλάβηςαναπτύσσεται οίδημα ερυθρότητα θερμότητα καιη λοίμωξη περιχαρακώνεται από τα προστρέχοντακύτταρα της φυσικής ανοσίας ήκαι από CD4+ TH1T-λεμφοκύτταρα φλεγμονής υπό την προϋπόθεσηότι ο χρόνος που μεσολάβησε είναι επαρκής γιαμετανάστευση δενδριτικών κυττάρων που φέρουναντιγόνα του λοιμογόνου παράγοντα από το ση-μείο της εισόδου του λοιμογόνου στους λεμφαδέ-νες για αντιγονική παρουσίαση στα Τ-λεμφοκύττα-ρα και διέγερση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων ειδι-κών για τα αντιγόνα αυτά

Σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory responsesyndrome SIRS) και σηπτική καταπληξία (septicshock)

Αναπτύσσεται σε ασθενείς με διάσπαρτη λοίμωξηαπό Gram αρνητικά βακτήρια τα οποία ενεργοποι-ούν τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (κυρίως ταπολυμορφοπύρηνα κύτταρα) στην κυκλοφορίαΌλα τα στοιχεία του SIRS συνίστανται σε αντιδρά-σεις κυτταροκινών των οποίων η παραγωγή πυρο-δοτείται από την LPS Σε ήπια προσβολή το SIRSσυνίσταται σε πολυμορφοπυρήνωση πυρετό καιαύξηση παραγόντων οξείας φάσεως στο πλάσμαΗ πολυμορφοπυρήνωση είναι απόκριση του μυε-λού στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες ιδιαίτερατου παράγοντα αποικισμού κοκκιοκυττάρων (gra-nulocyte colony-stimulating factor GCSF) και οδη-γεί σε σταδιακή αντικατάσταση των κοκκιοκυττά-ρων που απασχολούνται στην φλεγμονή Αυτός εί-ναι ο λόγος που αυξημένοι αριθμοί πολυμορφοπυ-ρήνων στην περιφέρεια ίσως (άλλα όχι πάντα) υπο-δηλώνουν λοίμωξη Ο πυρετός προκαλείται σαναπόκριση σε συστατικά που ονομάζονται laquoπυρογό-ναraquo όπως η LPS ένα εξωγενές πυρογόνο η οποίαεπάγει την παραγωγή στα κοκκιοκύτταρα TNF-ακαι IL-1 των λεγομένων laquoενδογενών πυρογόνωνraquoτα οποία αυξάνουν τα ένζυμα (πχ κυκλοοξυγενά-ση-2) που μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σεπροσταγλανδίνες Αυξημένες σωματικές θερμο-κρασίες φαίνεται ότι βοηθούν τα αμφίβια να κατα-πολεμούν τις λοιμώξεις αλλά το αν και με ποιοτρόπο αυτό συμβαίνει στα θηλαστικά δεν είναιγνωστό Πάντως η αύξηση της θερμοκρασίας με-τατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρί-

νης προς τα δεξιά δηλαδή συμβάλλει στην απε-λευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς (Σχήμα 3-25)Οι παράγοντες οξείας φάσεως (πρωτεΐνες οξείαςφάσεως) συντίθενται συνήθως στο ήπαρ σαν από-κριση σε κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Τρειςαπό αυτούς η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) τοινωδογόνο και η πρωτεΐνη Α του αμυλοειδούς (se-rum amyloid protein SAA) (οι δύο πρώτοι παρά-γονται υπό την επίδραση της IL-6 και ο τρίτος υπότην επίδραση TNF-α ή IL-1) είναι χρήσιμοι σε ποικί-λα στάδια της φλεγμονώδους αποκρίσεως Η CRPενεργοποιεί το συμπλήρωμα και λειτουργεί σανοψωνίνη βοηθώντας στην εύκολη φαγοκυττάρωσηβακτηρίων από τα κοκκιοκύτταρα το ινωδογόνοαποφράσσει μικρά τριχοειδή και περιχαρακώνειτην λοίμωξη ενώ η SAA λειτουργεί ως χυμοκίνη ΗSAA υποκαθιστά επίσης την απολιποπρωτεΐνη Αστις HDL λιποπρωτεΐνες και τότε αυτές προσλαμ-βάνονται από τα κοκκιοκύτταρα και όχι από ταηπατοκύτταρα και αποτελούν πηγές ενέργειας γιααυτά

Τα αυξημένα ποσά ινωδογόνου στο πλάσμασυγκολλούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια ώστε αυτά νασχηματίζουν κυλίνδρους (rouleaux) οπότε η συνο-λική τους επιφάνεια μειώνεται σε σχέση με την αν-τίστοιχη μάζα τους και καθιζάνουν γρήγορα αναφεθούν σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα Στο φαινόμε-νο αυτό στηρίζεται μια πολύ απλή δοκιμασία ενδει-κτική αλλά όχι αποδεικτική για το SIRS όπως ηαυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμο-σφαιρίων Τα ταχέως καθιζάνοντα ερυθρά αιμο-σφαίρια δεν προλαμβάνουν να κορέσουν την αιμο-σφαιρίνη τους με το οξυγόνο του ατμοσφαιρικούαέρα και όταν καθιζάνουν είναι σκούρα Αυτό τοφαινόμενο ονομάσθηκε από τους αρχαίους Έλλη-νες laquoμαύρη χολήraquo και θεωρήθηκε η αιτία της νό-σου ενώ σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι αποτέλεσμααυτής Τα κριτήρια για την διάγνωση του SIRS φαί-νονται στον Πίνακα 3-8

Όταν η σήψη είναι ραγδαία τα επίπεδα κυκλο-φορουσών κυτταροκινών αυξάνονται σημαντικά καιη μορφή του SIRS αλλάζει Αναπτύσσεται διάχυτηενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και πολλά όργανα παύουννα αιματώνονται και να οξυγονώνονται επαρκώςπράγμα που οδηγεί σε οργανική ανεπάρκεια Σεαπόκριση στην LPS τα ουδετερόφιλα ενεργοποι-ούνται εντός των αγγείων και τα προϊόντα τους αρ-χικώς ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα προςένα θρομβογόνο και προφλεγμονώδη φαινότυπο(πχ έκφραση ιστικού παράγοντα και μορίων προ-σκόλλησης στην επιφάνειά τους) και αργότεραπροξενούν μόνιμη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρακαι ευοδώνουν την περαιτέρω ενεργοποίηση της

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών40

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 28: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

ΔΕΠ Οι πνεύμονες και το ήπαρ είναι πολύ ευαί-σθητοι στην βλάβη που προξενείται από τα ουδετε-ρόφιλα Η βλάβη του πνεύμονα συνίσταται σrsquo αυτόπου ονομάζεται laquoσύνδρομο αναπνευστικής δυσχέ-ρειας του ενήλικαraquo και συνίσταται σε έξοδο υγρών

από τον ενδοαγγειακό χώρο στις κυψελίδες Ηηπατική βλάβη οδηγεί σε ανεπάρκεια γλυκονεογέ-νεσης από το αποθηκευμένο γλυκογόνο με αποτέ-λεσμα να είναι αδύνατη η παραγωγή γλυκόζης Ονεφρός βλάπτεται λόγω ανεπαρκούς διηθήσεως με

Κεφάλαιο 3 bull Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 41

ΣΧΗΜΑ 3-25 Το οξυγόνο κατά 98 ευρίσκεται δεσμευμένο σταερυθρά αιμοσφαίρια (στην αιμοσφαιρίνη) και κατά 2 ευρίσκεται ενδιαλύσει στο πλάσμα Η σύνδεση του οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνηεξαρτάται από το PO2 στο αίμα και την συγγένεια της αιμοσφαιρί-νης στο οξυγόνο Όπως φαίνεται στο Α η ποσότητα οξυγόνου πουαποδίδεται στους ιστούς σχετίζεται με την διαφορά των μερικώνπιέσεων του οξυγόνου σε αρτηρίες και φλέβες και αποδίδεται απότην καμπύλη του σχήματος Α Σε καταστάσεις οξέωσης ή αυξημέ-νης θερμοκρασίας η καμπύλη μετατοπίζεται προς τα δεξιά (Β καιΓ) και το γεγονός αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη απόδοση οξυγόνουστους ιστούς

Εύρημα Αποτέλεσμα (κλινική ή εργαστηριακή τιμή)

Θερμοκρασία lt 36οC ή gt38οC

Καρδιακός ρυθμός gt90min

Ρυθμός αναπνοών ή PaCO2 gt20min ή PaCO2 lt32mmHg (43 kPa)

Λευκά αιμοσφαίρια lt4000mm3 ή gt12000 mm3 ή ge10 άωρα (band forms)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3-8 Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αποκρίσεως (Systemic inflammatory response-SIRS) ndash Διαγνωστικά κριτήρια

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42

Page 29: 14 ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών ... · 2019-10-08 · Κεφάλαιο 3 • Φυσική Ανοσία και Οξεία Φλεγμονή 17

αίμα Τα καρδιακά μυοκύτταρα και τα λεία μυϊκάκύτταρα των αγγείων υπερπαράγουν μονοξείδιοτου αζώτου που προκαλεί αγγειοδιαστολή και μει-ώνει την πίεση διηθήσεως των εσωτερικών οργά-

νων οδηγώντας σε κυκλοφοριακή ανεπάρκεια Ηκλινική τριάδα ΔΕΠ υπογλυκαιμία και καρδιοανα-πνευστική ανεπάρκεια περιγράφεται ως σηπτικήκαταπληξία (septic shock)

ΜΕΡΟΣ Ι Παθοφυσιολογία Ανοσολογικών Διαταραχών42