Αρτηριακή Υπέρταση &

Στεφανιαία Νόσος

Ανδρέας ΠιτταράςΚαρδιολόγος - Hypertension Specialist ESH

Ass. Prof. George Washington University USA Υπερτασικό ιατρείο Ασκληπιείο Βούλας

MEDITON

Παράγοντες κινδύνου: Yπέρταση, Σακχ.Διαβήτης, Χοληστερόλη, Αντίσταση

Ινσουλίνης

Καρδιακή

Ανεπάρκεια

Σ.Ν

Mυοκαρδιακή

Iσχαιμία

Στεφανιαία

Θρόμβωση

ΟΕΜ

Αναδιαμόρφωση

Συστολική

δυσλειτουργία ΑΚ

Eνδοθηλιακή

δυσλειτουργία

Aθηροσκλήρυνση,

ελαστικότητας/ LVH / IMT,

Στεφ. ασβέστωση

Από την Υπέρταση στις Καρδιαγγειακές Νόσους

CV risk determination in 2013

• Cardiac MRI: in special cases especially when echo not feasible

• Special section for the Myocardial Ischemia…

a. ECG test (–) high predictive value

b. (+)/(+/-) Stress-Echo, PET, Stress-MRI

c. Wall motion abnormalities highly specific for CHD

d. Lower specificity in LVH pts mentioned

e. CFR by doppler LAD to distinguish isolated microcirculatory

damage from obstructive CHD

Heart

Atherosclerotic Disease Right

Coronary Artery

0

Exercise

ECG

100

10

20

30

50

Ευ

αισ

θη

σία

-Ε

ιδικ

ότη

τα, %

40

60

70

80

90

Dobutamine

ECHO

Dipyridamole

ECHO

Exercise

ECHO

Sensitivity

Specificity

Jelica Milosavljevic1. Dipyridamole-Dobutamine Stress Echocardiography for the Detection of Myocardial Ischemia in

Patients with Hypertension Herz 2005;30:215–22

201Tl

scintigraphy

exercise

Diagnostic accuracy

of Stress Tests

in HTNsives

201Tl

scintigraphy

dipyridamole

91

28

100

47

91 9091

64

93

7370

38

Diagnostic accuracy

Montalescot G, Sechtem U, et al. EHJ 2013;34(38):2949–3003.

Anginal pain

Montalescot G, Sechtem U, et al. EHJ 2013;34(38):2949–3003.

Montalescot G, Sechtem U, et al. EHJ 2013;34(38):2949–3003.

Pre – test probability

Montalescot G, Sechtem U, et al. EHJ 2013;34(38):2949–3003.

Stratification is essential

ECG first step

Stress-echo/MPI

Coronary angiography

Therapy

Προηγούμενη εμπειρία έχει δείξει ότι ασθενείς

με ΣΝ μπορεί να αντιδρούν διαφορετικά σε

πολλά φάρμακα κατά τα άλλα ασφαλή

• Νιφεδιπίνη βραχείας δράσης

• Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης

• Αντιαρρυθμικά

• Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη

Η μείωση της ΑΠ σε ασθενείς με ΣΝ

είναι πολύπλοκη διαδικασία

Η πτώση της ΑΠ σε ασθενείς με ΣΝ

είναι πολύπλοκη-απρόβλεπτη διαδικασία

Απόδοση

καρδιακής

λειτουργίας

Αγγειακή δομή και Λειτουργικότητα

(ενδοτικότητα μεγάλων Αγγείων, περιφερικές

Αρτηριακές αντιστάσεις

ΑΠ Καρδιακήπαροχή

ΟλικέςΠεριφερικέςαντιστάσεις

= X

•ΑΠ εγγύς της στένωσης, πίεση άρδευσης

•ΣΑΠ & ΚΣ επίπεδο μυοκαρδιακών

αναγκών σε Ο2 & μικροαγγειακού τόνου

•Διάρκεια της διαστολής είναι αντίστροφα

ανάλογη με την ΚΣ & ανάλογη με το LVDD

(παράγοντες σημαντικοί για τις ανάγκες του

μυοκαρδίου σε Ο2 & την καρδιακή

λειτουργία –Frank Starling effect)

Αιμάτωσημυοκαρδίου

ΔΑΠΔιαστολική

Χρονική περίοδος

&

• Διαστολή με ΚΣ ΚΠ, ΣΑΠ, ΔΑΠ

• Διαστολή με ΚΣ ΣΑΠ, ΔΑΠ

Αιμάτωσημυοκαρδίου

ΔΑΠΔιαστολική

Χρονική περίοδος

&

Ο καθορισμός της ιδανικής ΑΠ και της φαρμακευτικής

αγωγής σε ασθενή με ΣΝ είναι πολύπλοκη διαδικασία.

Λειτουργεί πέρα από την άμεση δράση του φαρμάκου

στη στεφανιαία αθηροσκλήρυνση.

ΣΑΠ

Αυξημένα ανακλώμενα κύματα λόγω της

αυξημένης σκληρότητας των μεγάλων

αρτηριών από την ηλικία και την

αθηροσκλήρυνση

ΔΑΠ

Pressure wave amplification toward periphery in

younger : radial PP overestimates central PP

younger

older

Pressure wave amplification toward periphery in

younger and equalisation in older

• Arteriolar vasoconstriction

• Increase in wall : lumen ratio

• Rarefaction

MECHANISMS OF INCREASE IN PERIPHERAL RESISTANCE

CAPILLARY RAREFACTION

IN HUMAN HYPERTENSION

Normotensive

Sullivan et al. Hypertension 1983;5:844

Hypertensive

Coronary Flow Reserve

In ΗΤΝ & LVH

Coronary Hemodynamic Characteristics

n=68

48.1 ±3.2

2.8 ±0.1

2.9 ±0.2

69.8 ±6.8

56.1 ±13.1

-12.3 ±4.2

n=30

56.5 ±6.2

2.7 ±0.1

2.7 ±0.3

78.1 ±11.5

46.9 ±20.2

-11.3 ±5.4

n=13

81.1 ±9.9*†

2.3 ±0.2*†

1.7 ±0.3*‡

99.3 ±29.0

1.5 ±20.5†

-31.6 ±9.5

No.of patients

CBF at baseline(ml/min)

Coronary flow reserve to adenosine

Coronary vascular resistance

(mm Hg min/ml)

CBF change induced by

acetylcholine (min/ml)

% change of CBF induced by

Acetylcholine (%)

% change of CAD induced by

Acetylcholine (%)

NormotensiveHypertensive

Without LVH

Hypertensive

With LVH

Values are mean ± SE.

CAD = coronary artery diameter; CBF = coronary blood flow; LVH = left ventricular hypertrophy.

*p < 0.05 versus group 2; †p < 0.01; ‡<0.05 versus group 3. Hamasaki S. et al. J Am Coll Cardiol 2000.

ESH/ESC 2007, 2009, 2013 Guidelines:

Lifestyle Measures

Physical exercise

Weight (and stabilization)

Excessive alcohol intake

Smoking cessation

Salt intake

Fruit / vegetable intake

Saturated / total fat intake

Evidence

Class Level

I A

2013 ESH/ESC guidelines

Treatment initiation

Relative Risk of All-Cause Death and Exercise Capacity

Quintiles of Exercise Capacity

<6 METS 6-7.9 METS 8-9.9 METS 10-12.9 METS >13 METS

RR of Death

Myers J et al. 2002;346:793-801

NO CVD

CVD

Relative Risk

Exercise Capacity and of All-Cause Mortality in

Individuals with CVD

N=5,210

Kokkinos, Pittaras et al. Circulation 2008; 117:614-622

When to initiate antihypertensive drug treatment

“Lowering of BP with drugs is also

recommended when total CV risk is high

because of OD / DM / CVD / CKD, even when

BP is in the GRADE 1 HTN range”

Evidence

Class Level

I B

VALUE: Κύριο Τελικό Σημείο

14

12

10

8

6

4

2

0

Χρόνος (μήνες)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Ανα

λο

γία

ασ

θενώ

ν μ

ε

πρ

ώτο

επ

εισ

όδ

ιο (

%)

Valsartan

Amlodipine

HR = 1.03; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.49

Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

VALUE: Κύριο Τελικό Σημείο και διαφορές στη ΣΑΠ, χρονικά

Μήνες

Συνολικά στη μελέτη

36–48

24–36

12–24

6–12

0–3

Τέλος μελέτης

Favours amlodipine

1.0 2.00.5

ΚΥΡΙΟ ΤΕΛΙΚΟ ΣΗΜΕΙΟD ΣΑΠmmHg

1.4

1.6

1.8

2.0

3.8

1.7

2.2

3–6 2.3

Favours valsartan

4.0

Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

THE EARLIER THE BETTER

THE LOWER THE BETTER

How low is safe in humans?

•1. Clinical trials with hard outcome measures

•2. Clinical Trials with surrogate outcome measures

•3. Epidemiologic studies

OR ESH/ESC

Εμπειρία αντιμετώπισης ΑΠ

σε ασθενείς υψηλού κινδύνου

με ΣΝ

Μείωση των καρδιαγγειακών

συμβάντων με την περινδοπρίλη

σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο

Μελέτη EUROPA

Lancet 2003

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο

% Καρδιαγγειακός Θάνατος, Έμφραγμα Μυοκαρδίου

ή Καρδιακή Ανακοπή*

Ετήσιος ρυθμός επεισοδίων στην ομάδα placebo: 2.4%

Perindopril

Placebo

p = 0.0003

20%Μείωση Κινδύνου

Έτη

0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3 4 5

Lancet 2003;362:782-7 * Με επιτυχή ανάνηψη

Μείωση του πρωτεύοντος καταληκτικού

σημείου στις υποομάδες ασθενών

0.5 1.0 2.0

RRR (%)Υπέρ

PerindoprilΥπέρ

Placebo

Με Ιστορικό ΟΕΜ

Χωρίς Ιστορικό ΕΜ

22.4

12.1

Ηλικία 56 έτη

57 - 65

> 65 έτη

27.3

14.3

18.2

Άνδρες

Γυναίκες

19.3

22.0

Lancet 2003;362:782-7

Principal Investigator: Carl J. Pepine, MD

Division of Cardiovascular Medicine

University of Florida College of Medicine

Gainesville, Florida

USA

INternational VErapamil SR

and Trandolapril STudy

03J-615-9937-4

Alive, Free of MI or Stroke(Primary Outcome)

• Total follow-up 61 835 patient-yrs

• Mean follow-up 2.7 yrs/patient

• Annual event rate = 3.6%

75

80

85

90

95

100

Cu

mu

lati

ve %

Months

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Log Rank P = 0.57

RR = 0.98, 95% CI 0.90, 1.06

CI for equivalence 0.83, 1.20

Verapamil SR–based group

Atenolol-based group

JAMA. 2003. 290;2805-2816

0

5

10

15

20

25

< 25%

25 to < 50%

50 to < 75%

> 75%> 75%> 75%> 75%

INVEST: Primary Outcome according to Proportion

of Visits with BP in Control (< 140/90 mmHg)P

rim

ary

Ou

tco

me (

%)

All Patients Diabetics

n: 3838 3757 6664 8316 1246 1127 1791 2236

15.0

10.8

9.28.1

19.8

14.8

13.7

11.3

575

406614

674

247

167

246 253

Numbers in box refer to n° of

events

P < 0.001Trend: P < 0.001

Mancia et al., submitted

CAMELOT: Study Design

A Morbidity and Mortality Study

Patients with

documented

CAD on

standard-of-care

therapies*

(n=1997)

Clinical events

(morbidity

and mortality)

2 YrPlaceborun-in

(2-6 wk)

Placebo-controlled, multicenter, randomized, double-blind, comparative, parallel trial

Enalapril 10-20 mg

Amlodipine 5-10 mg

Placebo

PCI indicates percutaneous coronary intervention.

Initial sample size was 3000 patients. This was reduced in an amendment to 2000.*Patients stratified by PCI/stent status.

The Covalent Group, Inc.

Age, years 57.2 (9.5) 58.5 (9.9) 57.3 (9.7) 0.02

Male gender 73.0% 71.9% 76.3% 0.16

Caucasian 89.0% 89.3% 89.4% 0.97

BMI 29.7±5.0 29.7±5.5 29.9±5.5 0.72

History of hypertension 60.3% 59.7% 61.4% 0.82

BP, mm Hg 129/78 129/77 130/78 N/A

History of dyslipidemia 84.4% 83.7% 83.0% N/A

LDL-cholesterol, mg/dL 100 (32) 101 (31) 104 (32) 0.04

Diabetes 19.8% 17.5% 17.3% 0.42

Unstable angina† 9.9% 8.3% 8.1% 0.45

Prior bypass surgery 8.2% 6.8% 8.0% 0.59

Prior MI 37.7% 40.3% 37.4% 0.50

Current smoker 27.9% 24.8% 27.0% 0.41

CAMELOT: Baseline DataBaseline Characteristics, Mean (SD) or Percentage of Patients

Placebo

(n=655)

Enalapril

(n=673)

Amlodipine

(n=663)P value*

*Analysis of variance P value. †Canadian Cardiovascular Society Class 4.

The Covalent Group, Inc.

CAMELOT: Results Event Rates

Cu

mu

lati

ve

eve

nts

, p

rop

ort

ion

Months

0 6 12 18 24

0

0.25

0.20

0.15

0.10

0.5

Placebo

Enalapril

Amlodipine

No. at risk

Placebo 655 588 558 525 488

Enalapril 673 608 572 553 529

Amlodipine 663 623 599 574 535

31% Risk reduction for Amlodipine vs placebo (P=0.003)

19% Risk reduction for Amlodipine vs enalapril (P=0.10)

15% Risk reduction for enalapril vs placebo (P=0.16)

31%

Placeborun-in

(2-6 wk)Enalapril 10-20 mg

Amlodipine 5-10 mg

NORMALISE Substudy of CAMELOT:

Study Design

CAMELOT

patients

(n=431)

2 Yr

An IVUS Study of Coronary Artery Plaque

IVUS

Plaque

progression/

regressionPlacebo

• Multicenter, randomized, double-blind IVUS substudy ofCAMELOT

QCA

IVUS

QCA

N = 274

Initial sample size was 750 patients. This was reduced in an amendment to 360, after 431 patients had undergone their initial IVUS. Ultimately, 274 patients received their second IVUS.

NORMALISE: Results—IVUSAll Patients (n=274)

Placebo

(n=95)

Enalapril

(n=88)

Amlodipine

(n=91)

P value

Enalapril vs

placebo*

P value

Amlodipine

vs placebo*

P value

Enalapril vs

Amlodipine*

Baseline percent atheroma volume

Mean (SD) 42.1 41.6 39.9 0.75 0.14 0.25(9.3) (9.8) (10.5)

Follow-up percent atheroma volume

Mean (SD) 43.4 42.4 40.4 0.50 0.05 0.20(9.6) (10.4) (10.8)

Change in percent atheroma volume

Mean (SD) 1.3 0.8 0.5 0.32 0.12 0.59(4.4) (3.7) (3.9)

P value compared with baseline† 0.001 0.08 0.31

•10mmHg No Progression

•>10mmHg Regression

INVEST & CAMELOT-NORMALISE

Το ιδανικό επίπεδο μείωσης ΑΠ σε ΣΝ

είναι ξεκάθαρα <140mmHg

Και πιθανά «φλερτάρει» και το εύρος

120mmHg

Ο σχεδιασμός της μελέτης (2)

Placebo μία φορά ημερησίως επιπλέον της ενδεδειγμένης φαρμακευτικής

αγωγής για την καρδιαγγειακή προστασία

n=3,840

Νιφεδιπίνη GITS 30–60mg μία φορά ημερησίως επιπλέον της ενδεδειγμένης

φαρμακευτικής αγωγής

για την καρδιαγγειακή προστασία

n=3,825

0 1 2 3 4 5´Eτη

Τέλος μελέτης

Ασθενείς με σταθερή

στηθαγχή ηλικίας 35 ετών

n=7,665

6

Ισόρροπη κατανομή ασθενών κατά την ένταξη

Nifedipine

GITS

Εικονικό φάρμακο

Μέση (SD) ηλικία (έτη) 63.5 (9.3) 63.4 (9.3)

Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου (%, n) 52 (1,974) 50 (1,924)

CABG/PTCA (%, n) 20 (766) 20 (759)

Θετικό test κοπώσεως (%, n) 16 (616) 17 (646)

Στηθαγχικές κρίσεις (%, n) 93 (3,544) 92 (3,526)

Σακχαρώδης διαβήτης (%, n) 15 (565) 14 (545)

Μέση (SD) συστολική πίεση (mmHg) 137.3 (18.8) 137.6 (18.6)

Μέση (SD) διαστολική πίεση (mmHg) 79.9 (9.4) 79.8 (9.5)

Μέση (SD) καρδιακή συχνότητα (bpm) 64.3 (10.3) 64.4 (10.3)

Μέσο (SD) κλάσμα εξώθησης 48.3 (6.4) 48.2 (6.4)

Η νιφεδιπίνη GITS μειώνει σημαντικά τα

αγγειακά επεισόδια

Η προσθήκη της νιφεδιπίνης

στην ήδη πολύ καλή

φαρμακευτική αγωγή μείωσε τα

αγγειακά επεισόδια ή επεμβάσεις

κατά 9%.

Αγγειακά επεισόδια: ,

Θάνατο καρδιαγγειακής

αιτιολογίας, έμφραγμα

μυοκαρδίου, ανθεκτική στηθάγχη,

εγκεφαλικό,επαναγγείωση των

περιφερικών αγγείων και

επεμβατικές πράξεις PCI & CABG

-9%

Επιπλέον

Μείωση κινδύνου

ΑCTION ΙΙ

• Τι γίνεται με όσους ασθενείς έχουν χρόνια

σταθερή στηθάγχη και είναι νορμοτασικοί;

• Ποιά είναι ακριβώς τα κλινικά οφέλη για τους

ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη και υπέρταση;

Νορμοτασικοί Υπερτασικοί

Συνολικός αριθμός ασθενών

Μέση (SD) ηλικία (έτη)

Φύλο (άνδρες)

3684

61,8 (9.3)

83%

3977

65,1 (9.3)

76%

Αγγειογραφικά τεκμηριωμένη Σ.Ν. 32% 33%

Θετική δοκιμασία κοπώσεως 15% 18%

Στηθαγχικές κρίσεις

Ιστορικό περιφερικής αγγειακής νόσου

92%

11%

92%

15%

Επιπλέον παράγοντες κινδύνου

Καπνιστές

Ολική χοληστερόλη ≥ 200 mg/dl

Δείκτης μάζας σώματος ≥ 30 kg/m2

Oτιδήποτε από τα παραπάνω

Σακχαρώδης διαβήτης (%)

20%

61%

19%

73%

12%

16%

66%

26%

77%

17%

Μέση συστολική πίεση (mmHg) 122 151

Μέση διαστολική πίεση (mmHg) 74 85

Μέση καρδιακή συχνότητα (bpm) 63.5 65.1

Η νιφεδιπίνη GITS προλαμβάνει τα νέα

περιστατικά καρδιακής ανεπάρκειας

38%

Σημαντική μείωση του αριθμού

των νέων περιστατικών

καρδιακής ανεπάτκειας στην

ομάδα των υπερτασικών

ασθενών

Η νιφεδιπίνη GITS είναι ο μόνος

ΑΑ.που απέδειξε την πρόληψη

περιστατικών καρδιακής

ανεπάρκειας

Η μειώση ήταν μεγαλύτερη για

την ομάδα των υπερτασικών

ασθενών

Υπερτασικοίασθενείς

29%

Το σύνολο των ασθενών

J Hypertension 2005;2:641-648

Η νιφεδιπίνη GITS προλαμβάνει σημαντικά τα

AEE που προκαλούν αναπηρία

Στατιστικά

σημαντική μείωση

των εγκεφαλικών

επεισοδίων

Σημαντικά

μεγαλύτερη μείωση

στην ομάδα των

υπερτασικών

33%

Υπερτασικοί ασθενείς

της μελέτης

Το σύνολο των ασθενών

της μελέτης

22%

J Hypertension 2005;2:641-648

Μακροπρόθεσμα κλινικά οφέλη από τη χορήγηση νιφεδιπίνης GITS σε νορμoτασικούς ασθενείς με

χρόνια σταθερή στηθάγχη

Μείωση κατά 30%οποιουδήποτε εγκεφαλικού επεισοδίου

Μείωση κατά 32%της ανάγκης

για νέες αορτοστεφανιαίες παρακάμψεις με

τοποθέτηση μοσχεύματος (CABG)

Μείωση κατά 21% της ανάγκης

για νέες στεφανιογραφίες

J Hypertension 2005;2:641-648

Χαρακτηριστικά στην έναρξη

Teo K et al. Am Heart J 2004;148:52–61

(n=25,620) (n=9,541)

Δημογραφικά Χαρακτηριστικά

Ηλικία (έτη) 66.4 65.9

Άνδρες (%) 73.3 73.3

Κλινική Εξέταση

ΑΠ κατά την τυχαιοποίηση (mm Hg) 134\77 139/79

Δείκτης μάζας σώματος 28.2 27.7

Αναλογία μέσης - ισχίου 0.9 0.9

Ιατρικό Ιστορικό

Υπέρταση 68.3 46.5

Έμφραγμα Μυοκαρδίου 48.7 52.8

Σταθερή στηθάγχη 34.8 55.8

Εγκεφαλικό / ΤΙΑ 20.7 10.9

Διαλείπουσα Χωλότητα 11.8 -

Διαβήτης 37.3 38.3

Τρέχων καπνιστής 12.5 14.2

ONTARGET HOPE

The HOPE Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145–153

Ραμιπρίλη, n=4645, Placebo, n=4652

ΕΜ, Εγκεφαλικό,

ΚΑ θάνατος

Θάνατος ΚΑ

αιτιολογίας ΕΜ Εγκεφαλικό

–22%

P<0.001

–26%

P<0.001

–20%

P<0.001–32%

P<0.001

% μ

είω

ση

κιν

δύ

νο

υ σ

την ο

μά

δα

τη

ς

θερ

απ

εία

ς σ

ε σ

ύγκ

ρισ

η μ

ε τ

ο p

lac

eb

oΑποτελεσματικότητατηςραμιπρίλης (n=4,645) έναντι placebo (n=4,652) στηνπρόληψημειζόνωνκαρδιαγγειακώνεπεισοδίωνσεασθενείςυψηλούκινδύνουμεήχωρίς υπέρταση

Aποτελέσματα Mελέτης HOPE

Ραμιπρίλη10mg

Τελμισαρτάνη80mg

* Σύνθετο Καρδιαγγειακό Τελικό Σημείο = Καρδιαγγειακός θάνατος + μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου + νοσηλεία για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια+ μη θανατηφόρο εγκεφαλικό

† Πρωτεύον τελικό σημείο μελέτης HOPE (Καρδιαγγειακός θάνατος +

έμφραγμα μυοκαρδίου + εγκεφαλικό )

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2

‡p< 0.01 vs. όριο μη-κατωτερότητας (1.13)

‡

‡Σύνθετο

καρδιαγγειακό τελικό σημείο*

Δευτερεύον Σύνθετο τελικό

σημείο†

Υπέρ ραμιπρίληςΥπέρ Τελμισαρτάνης

Ισοδυναμία Αποτελεσματικότητας μεταξύ

Τελμισαρτάνης 80mg και Ραμιπρίλης 10mg

TNT

(CAD pts)

0

5

10

15

20

25

30

35

0

1

2

3

4

5

≤ 60 61-70 71-80 81-90 91-100 > 100

On-treatment DBP (mmHg)

CV

even

ts (

%)

Ad

just

ed H

R

ONTARGET(high risk pts, mainly with CAD)

On-treatment SBP (mmHg)

112 121 126 130 133 136 140 144 149 160

0

10

20

30

0

1

2

3

CV

even

ts (

%)

Ad

just

ed H

R

VALUE

(High risk pts)

On-treatment SBP (mmHg)

INVEST

(CAD pts)

On-treatment SBP (mmHg)

110 >110to 120

>120to 130

>130to 140

>140to 150

>150to 160

>1600

10

20

30

40

50

60

CV

even

ts (

%)

Car

dia

c ev

ents

(%

)

0

10

20

30

< 120 >120to 130

>130to 140

>140to 150

>150to 160

>160to 170

>170to 180

≥ 180

J - CURVE

Target SBP < 130 mmHg at high / very high CV risk

No clear / consistent evidence of CV event reduction

also by subgroup / post-hoc data analysis

No beneficial effects on risk of ESRD in nephropathic

patients

Although mainly based on post-hoc approach,

suspicion of a possible J curve phenomenon

Blood pressure goals in hypertension

A SBP < 140 mmHg recommended/considered,

regardless the level of risk

- Low/moderate risk (IB)

- Diabetes (IA)

- Diabetic/nondiabetic CKD (IIaB)

- Patients with CHD/previous stroke or TIA (IIaB)

A DBP < 90 mmHg recommended

TOO

HIGHTOO

LOW

Relative Risk for Primary / Selected Secondary Outcomes

in ACCORD

Primary outcome

Nonfatal MI

Stroke

CV death

All cause death

CHF

HR

0.5 1.0 2.0

Favours standard therapyFavours intensive therapy

RR

0.88

0.87

0.59

1.06

1.19

0.94

P

0.20

0.25

0.01

0.74

0.55

0.50

Intensive: SBP 119.3 mmHg

Standard: SBP 133.5 mmHg

SPRINT/Acronym-Goal-Design

ACRONYM:Systolic Blood Pressure Intervention

Trial (SPRINT)

GOAL:To determine whether achieving a SBP of

120mmHg is accompanied by greater CV/Renal

benefits than achieving 140mmHg in pts at high

CV/Renal disease

DESIGN:Randomized/Unblinded (n=9361)

INCLUSION:age>- 55ys/SBP>- 130mmHg/+one other

CV risk factor

EXCLUSION:DM/Prior stroke/Policystic kidney

SPRINT: SBP over the Course of the Trial and Primary Outcome and Death from Any Cause

The SPRINT Research Group, NEJM 2015, 373,2103

Systolic Blood Pressure

Primary

Outcome

Death from

Any Cause

The SPRINT Research Group, NEJM 2015; 373: 2103-2116

SPRINT: Forest Plot of Primary Outcome according to Subgroups

Subgroup

Overall

Previous CKD

No

Yes

Age

<75 yr

≥75 yr

Sex

Female

Male

Race

Black

Nonblack

Previous CVdisease

No

Yes

Systolic blood pressure

≤132 mmHg

>132 to <145 mmHg

≥145 mmHg

Intensive

Treatment

5.2

4.0

8.1

4.2

7.7

4.6

5.5

4.3

5.6

4.0

10.0

4.5

5.2

5.9

Standard

Treatment

6.8

5.7

9.6

5.2

10.9

5.4

7.6

5.7

7.3

5.6

11.8

6.3

6.8

7.3

PValuefor

Interaction

0.36

0.32

0.45

0.83

0.39

0.77

% of

patients

Hazard Ratio

(95% CI)

0.50 0.75 1.00 1.20

Standard treatment betterIntensive treatment better

Hazard Ratio

(95% CI)

0.75 (0.64–0.89)

0.70 (0.56–0.87)

0.82 (0.63–1.07)

0.80 (0.64–1.00)

0.67 (0.51–0.86)

0.84 (0.62–1.14)

0.72 (0.59–0.88)

0.77 (0.55–1.06)

0.74 (0.61–0.90)

0.71 (0.57–0.88)

0.83 (0.62–1.09)

0.70 (0.51–0.95)

0.77 (0.57–1.03)

0.83 (0.63–1.09)

The SPRINT Research Group, NEJM 2015; 373: 2103-2116

SPRINT: Forest Plot of Primary Outcome according to Subgroups

Subgroup

Overall

Previous CKD

No

Yes

Age

<75 yr

≥75 yr

Sex

Female

Male

Race

Black

Nonblack

Previous CVdisease

No

Yes

Systolic blood pressure

≤132 mmHg

>132 to <145 mmHg

≥145 mmHg

Intensive

Treatment

5.2

4.0

8.1

4.2

7.7

4.6

5.5

4.3

5.6

4.0

10.0

4.5

5.2

5.9

Standard

Treatment

6.8

5.7

9.6

5.2

10.9

5.4

7.6

5.7

7.3

5.6

11.8

6.3

6.8

7.3

Hazard Ratio

(95% CI)

0.75 (0.64–0.89)

0.70 (0.56–0.87)

0.82 (0.63–1.07)

0.80 (0.64–1.00)

0.67 (0.51–0.86)

0.84 (0.62–1.14)

0.72 (0.59–0.88)

0.77 (0.55–1.06)

0.74 (0.61–0.90)

0.71 (0.57–0.88)

0.83 (0.62–1.09)

0.70 (0.51–0.95)

0.77 (0.57–1.03)

0.83 (0.63–1.09)

PValuefor

Interaction

0.36

0.32

0.45

0.83

0.39

0.77

% of

patients

Hazard Ratio

(95% CI)

0.50 0.75 1.00 1.20

Standard treatment betterIntensive treatment better

Adjusted hazard ratio for outcomes in deciles (n=15240) of mean on-treatment SBP or DBP

SBPDBP

MI CHF Stroke

Ad

just

ed r

isk

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Decile

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Decile

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Decile

5

0

7

0

9

0

11

0

13

0

15

0

17

0

19

0

On-treatment average BP

166.3

152.4

146.8143.2 140.5 138.1 135.9 133.4 130.1

123.3

93.7 87.785.2 83.4 81.8 80.3 78.6 76.6 73.8

67.9

mm

Hg

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Decile

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

CV events CV mortalityPrimary endpoint

Ad

just

ed r

isk

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Decile

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Decile

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Decile

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Ref Ref Ref

Ref Ref

All-cause mortality

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Decile

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Ref

Ref

Mancia et al., EHJ 2015, Nov 12

Risk of Primary / Secondary Endpoints in SPRINT

The SPRINT Research Group, NEJM 2015, 373,2103

Primary endpoint

CHF

MI

Acute coronary syndrome

Stroke

CV death

All-cause death

0.75 (0.64-0.89)

0.62 (0.45-0.84)

0.83 (0.64-1.09)

1.00 (0.64-1.55)

0.89 (0.63-1.25)

0.57 (0.38-0.85)

0.73 (0.60-0.90)

P < 0.001

P = 0.002

P = 0.19

P = 0.99

P = 0.50

P = 0.005

P = 0.003

HR

0.1 1 10

Favours Intensive treatment

(n = 4678)

Favours Standard treatment

(n = 4683)

Adjusted hazard ratio of outcomes according to the mean SBP

during the treatment period (SBP ≥ 140, 130-139 and < 130 mmHg)A

dju

sted

ris

k

MI CHF Stroke

7135

976

N (patients)

n (events)

P value

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Ad

just

ed r

isk

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

130-139

(average 135.4 ± 2.8)

< 130

(average 125.0 ± 4.4)

On-treatment mean SBP (mmHg)

≥ 140

(average 150.5 ± 10.1)

5911

437

<0.0001

2199

186

<0.0001

7189

1307

5873

566

<0.0001

2183

222

<0.0001

7000

434

5969

202

<0.0001

2276

71

<0.0001

6998

940

5972

518

<0.0001

2275

201

0.002

7067

397

N (patients)

n (events)

P value

5938

194

<0.0001

2240

91

0.001

7082

488

5937

183

<0.0001

2226

83

0.0004

7054

405

5937

157

<0.0001

2254

41

<0.0001

Ref Ref Ref Ref

Ref Ref Ref

CV events CV mortalityPrimary endpoint All-cause mortality

0.54

0.660.52 0.58

0.58 0.58

0.690.78

0.56

0.67

0.49

0.65

0.45

0.33

Mancia et al., EHJ 2015, Nov 12

Use of Major Antihypertensive Medications in SPRINT

The SPRINT Research Group, NEJM,2015,373,2103

I: intense treatment; S: standard treatment

D BB

%67.0

41.1

57.1

76.7

10.3

42.9

30.8

35.4

55.2

5.5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

I S I S I S I S I S

CCB RAS-

blockers

Alpha1-

blockers

2.8

3.0

1.8 1.9

I S I S

No. drugs

average

No. drugs

final

0

1

2

3

4

n

Is it possible that in SPRINT patients

randomized to lower BP target were

1) originally healthier?

2) more carefully followed?

Automated / Semi-Automated Devices Used for

BP Measurements in Large Outcome Trials

Kjeldsen, Lund, Johansen, Nilsson, Mancia ,Hypertension,in press

Trial

ACCORD

SPS3

SPRINT

HOT

TROPHY

ONTARGET

TRANSCEND

Device

Model 907, Omron Healthcare, Lake Forest, IL, U.S.A.

Colin BP-8800C, Press Mate, Meena Medical Inc, Bedford, TX, U.S.A.

Model 907, Omron Healthcare, Lake Forest, IL, U.S.A.

Visomat OZ, D2 International, Hestia Pharma GmbH, Germany

HEM-705CP, Omron Healthcare, Lake Forest, IL, U.S.A.

HEM-757, Omron Corporation, Tokyo, Japan

HEM-757, Omron Corporation, Tokyo, Japan

Status of Observation

Observed

Observed

Un-observed

Observed

Observed

Observed

Observed

For optimal standardization People Are Seated in a quiet room for 3-5 min without talking before measurements are taken

(3 measurements 1 min apart). Measurements were carried out Un-Observed and Fully Automated in SPRINT (no other people in the

room) while being observed in all other trials by investigator or technician who activated the device.

SPRINT/Interpretation problems

Treatment at baseline (1-2 drugs)

No benefit on myocardial infarction/stroke

CHF Benefit by greater use/masking effect of diuretics?

Reduction of non-CV mortality

BP measured semiautomatically with no «observer»

Marked increase of serious side effects

Large SBP difference/Two patient groups only

SPRINT/Limitations of Trial design

LARGE BP DIFFERENCE BETWEEN GROUPS

(>15mmHg): At which achieved BP is the greater benefit

established? At or close to intensive treatment/just below

standard treatment/ or half-a-way?

TWO PATIENT GROUPS ONLY:Is there an intermidiate

BP value at which benefit is maximal, i.e. a J curve?

Unconditional acceptance of

SPRINT results probably

unwise

2007 ESH/ESC Guidelines

Προτιμώμενα Φάρμακα

ISH (elderly)

MS (or risk of incident DM)

DM

Pregnancy

Blacks

LVH

Asympt. atherosclerosis

MA

Renal dysfunction

Previous stroke

Previous MI

Angina pectorisCHF

AF (recurrent)

AF (permanent)

ESRF/proteinuria

PAD

D / CA

ACEI / ARB (+CA / low dose D)

ACEI / ARB

CA / MD / BB

D / CA

ACEI / CA / ARB

CA / ACEI

ACEI / ARB

ACEI / ARB

any BP lowering agent

BB / ACEI / ARB

BB / CA D / BB / ACEI / ARB / antialdo agents

ARB / ACEI

BB / nonDHCA

ACEI / ARB / loop D

CA

Κλινική

κατάσταση

Υποκλινική

Βλάβη οργάνου

Κλινικό

συμβάν

Drugs to be preferred in specific conditions

ΥΠΟΓΛΩΣΣΙΑ ΝΙΦΕΔΙΠΙΝΗ : «ΚΑΡΑΜΕΛΑ» ΤΩΝ ΕΙ ΕΠΕΙΓΟΝΤΩΝ

• Δεν διαφέρει από την PER OS χορήγηση

• Δεν αποροφάται αμέσως υπογλωσσίως αλλά

χρειάζονται τουλάχιστον 10 min για τα αρχικά

αποτελέσματα.

• Το μέγιστο αποτέλεσμα 30-40 min

• Απελευθέρωση κατεχολαμινών

• Η πτώση της ΑΠ απρόβλεπτη, ποικίλουσα και

όχι εύκολα αναστρέψιμη.

ΥΠΟΓΛΩΣΣΙΑ ΝΙΦΕΔΙΠΙΝΗ :

«ΚΑΡΑΜΕΛΑ» ΤΩΝ ΕΙ ΕΠΕΙΓΟΝΤΩΝ ΙΙ

• Φαινόμενο υποκλοπής

• Προβληματική χορήγηση :

α) Στένωση καρωτίδων

β) Έμφραγμα μυοκαρδίου

γ) LVH με μικρή κοιλότητα αριστερής κοιλίας.

SHOULD A MORATORIUM BE PLACED

ON SUBLINGUAL NIFEDIPINE

CAPSULES GIVEN FOR HTN

EMERGENCIES AND

PSEUDOEMERGENCIES ?

“Given the seriousness of the reported adverse events and the lack of any clinical documentation attesting to a benefit, the use of Nifedipine caps should be abandoned”.

E.Grossman et.al JAMA 1996 ; 276:1328-31