NEUROMODULAÇÃO EM CEFALEIA
Jose G SpecialiProf. Associado de Neurologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)
Migrânea
• Hipersensibilidade (herdada)• Sensibilização - periférica
- central
Migrânea hemiplégica familiar (MHF)• Há 3 loci conhecidos para a MHF
– MHF1: gene codificado para canal de cálcio tipo P/Q subunidade α, CACNA1A (expressa em neurônios)
– MHF2: <25% das MHF cases, mutação no gene Na+/K+-ATPase (expressa em astrócitos)
– FHM3 subtipo raro mutação no canal de sódio, subunidade α codificando o gene, SCNA1 (expressa em neurônios)
FHM-1 CACNA1A P/Q voltage-gated Ca2+
channel chr 19
FHM-2 ATP1A2 Na+/K+ ATPase
chr 1q23
Dismodulação cortical
- Deficiência de Magnésio ( Ramadan e col, Headache, 1989; 29:416-19) - Disfunção mitocondrial - Óxido Nítrico - Aumento de aspartato e glutamato ( Welch e col. Headache, 1990; 8 : 817-28) - Disfunção dos canais de Cálcio tipo P/Q
(Joutel e col, Nature Genetics, 1993; 5:40-5)
- Presença de depressão alastrante cortical
DISFUNÇÃO NEUROVASCULAR NA MIGRÂNEA
Estímulos exógenos ou endógenos
Hiperexitabilidade encefálicaPredisposição genética
premonitórios aura dor sintomas gastro-intestinais
RemissãoSem sintomas após período
de tempo variável
PersistênciaRelativa estabilidade clinica sem fatores de risco para
progressão
Progressão
Clinica-Evolução para migrânea
crônicaFuncional- Modificações na PAG- Sensibilização centralAnatômica- Lesões no cérebro- Lesões fora do cérebro
Migrânea
Sensibilização Central
• Sensibilização leva à:– Redução do limiar de deflagração da migrânea – Aumento da resposta à estímulos aferentes – Aumento dos campos receptivos– E recrutamento de aferências nociceptivas
silenciosas
– Resulta em maior frequência de dor, hiperalgesia e alodinia.
Sensibilização Central
• Alterações no processamento cortical da dor
• Estruturas do tronco cerebral– Substância periaquedutal (região ventro-lateral):
canais de cálcio tipo P/Q– Núcleo mediano da rafe– “Locus Coeruleus”
TRATAMENTO PROFILÁTICO
• O tratamento profilático deve ser dirigido para as duas principais evidências envolvidas na fisiopatologia da migrânea:– dismodulação nociceptiva– sensibilização central – em teoria as medicações preventivas devem agir nesses dois
eixos.
• Sob ponto de vista médico, sucesso no tratamento profilático da enxaqueca é obtido quando houver melhora da intensidade, da freqüência e do número de dias sem dor igual à, no mínimo, 75%.
TRATAMENTO PROFILÁTICO
J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32
• 25% dos que se consultam necessitam tratamento preventivo
• Apenas 5% deles recebem tratamento adequado• Tratamento preventivo não é fácil pois:
– cada tipo de paciente se beneficiará especificamente de alguns fármacos e não de outros
– as doses não são fixas, devem ser elevadas lentamente até haver um equilíbrio entre eficácia e EA
– tratamento preventivo requer tempo, interesse, conhecimento e experiência
DIFICULDADES do PACIENTE • o paciente migranoso é habitualmente jovem,
sem outras enfermidades e pode não estar acostumado com tratamento de longa duração
• o paciente migranoso tem antecedentes familiares de migrânea e pode assumir a crise como ‘natural’
J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32
TRATAMENTO PROFILÁTICO
J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32
TRATAMENTO PROFILÁTICO
SIM
MIGRÂNEAINDICAÇÕES PARA PROFILAXIA? FREQÜÊNCIA: > 3 CRISES/ MÊS. GRAU DE INCAPACIDADE IMPORTANTE FALÊNCIA DE MEDICAÇÃO ABORTIVA.
NÃO
TRATAMENTO AGUDO
(quanto à intensidade)
BETABLOQUEADOR
TRICÍCLICO
FLUNARIZINA
DIVALPROATO de SÓDIO
TOPIRAMATO
1. dismodulação nociceptiva2. sensibilização central
INIBIÇÃO DA DEPRESÃO ALASTRANTE CORTICAL
Table 2. Choices of Preventive Treatment in Migraine
Comorbid Condition
Drug Efficacy
Adverse Events
Relative Contraindication Relative Indication
Beta blockers 4+ 2+ Asthma, depression, congestive heart failure, Raynaud's disease, diabetes
Hypertension, angina
AntiserotoninPizotifen
Methysergide4+4+
2+4+
ObesityAngina, vascular disease
Orthostatic hypotension
Calcium channel blockers
VerapamilFlunarizine
2+4+
1+2+
Constipation, hypotensionParkinson's disease, depression
Aura, hypertension, angina, asthma
Dizziness, vertigo
AntidepressantsTCAsSSRIsMAOIs
4+2+4+
2+1+4+
Mania, urinary retention, heart blockMania
Unreliable patient
Depression, anxiety, insomnia, pain
Depression, OCDRefractory depression
AnticonvulsantsDivalproex/valproate
GabapentinTopiramate
4+2+4+
2+2+2+
Liver disease, bleeding disordersLiver disease, bleeding disorders
Kidney stones
Mania, epilepsy, anxietyMania, epilepsy, anxietyMania, epilepsy, anxiety
NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs; TCAs = tricyclic antidepressants; SSRIs = selective serotonin reuptake inhibitors; MAOIs = monoamine oxidase inhibitors; OCD = obsessive-compulsive disorder. *Ratings are on a scale from 1+
(lowest) to 4+ (highest) on the basis of the strength of the evidence.
• Os 5 principais profiláticos a migrânea – topiramato, divalproato, propranolol, amitriptilina e metisergide – têm um mecanismo de ação em comum:
• Todos eles inibem a depressão alastrante por completo, 17 semanas, em média, após sua administração em ratos
• No uso como profilático sua ação é maior 3 meses após o início de sua admistração
• Sua ação até certo ponto é dose dependente
Paolo Calabresi, Francesca Galletti. M. Cupini et al. Antiepileptic drugs in migraine. TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.28 No.4
• O termo ‘neuromodulador’ se aplica àqueles fármacos inicialmente desenvolvidos como antiepilépticos e que mostraram eficácia na prevenção da migrânea
• Nem todos os fármacos antiepilépticos são úteis para essa indicação. Por exemplo, carbamazepina e oxcarbazepina
• As doses para migrânea são menores e, essas doses, não são antiepilépticas
• Ácido valpróico e o topiramato foram aprovados formalmente pela Food and Drug Administration
NEUROMODULADORESJ. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña
REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32
CONCLUSÕES
• Os neuromoduladores permitiram um avanço importante no tratamento profilático da migrânea
• Atuam na modulação da instabilidade neurono-glial herdada dos pacientes, aumentando o limiar de desencadeamento da crise
• E, possivelmente atenuam a sensibilização central adquirida quando do aumento da frequência das crises e uso excessivo de analgésicos
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