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Terapia de bacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendido - R. Morales I.

Concepto: Las β-lactamasas de espectro ex-tendido (BLEE) son enzimas capaces de hidrolizarpenicilinas, cefalosporinas de amplio espectro ymonobactámicos que derivan de enzimas tipoTEM y SHV principalmente (descritas tambiénde CTX, PER, OXA). Se localizan en plasmidiosy son transferibles de cepa a cepa entre especiesbacterianas.

La prevalencia en muchos hospitales está enaumento principalmente en Escherichia coli yKlebsiella pneumoniae.

Importancia clínica: Pacientes infectados conbacterias productoras de BLEE tienen mayor ries-go de mortalidad si son tratados conantimicrobianos a los que la bacteria tenga altonivel de resistencia.

Otras revisiones muestran un fracaso mayorde 50% en la terapia de los pacientes con bacte-rias productoras de BLEE tratados concefalosporinas, a pesar de que los tests de sus-ceptibilidad informaban a la bacteria como sus-ceptible.

Si se detecta la presencia de BLEE, todas laspenicilinas, aztreonam y cefalosporinas incluidocefepime (no incluye cefoxitina y cefotetan, yaque característicamente las BLEE no hidrolizancefamicinas) deben ser reportadas como resis-tente independientemente de la susceptibilidadinformada.

Fracaso clínico: Puede originarse en la grancantidad de bacterias en el sitio de infección, lo

que se conoce como efecto inóculo. La CIM delas cefalosporinas aumenta dramáticamente cuan-do el inóculo aumenta de 10 a 100 veces. Enalgunas infecciones como endocarditis e infec-ciones intraabdominales, la carga bacteriana pue-de superar niveles de 106-107 UFC/ml.

Epidemiología y control de infecciones

La población más expuesta a brotes, en adul-tos, incluye: pacientes de UCI, pacientes contrasplantes de órganos sólidos, trasplantados deprecursores hematopoyéticos, y las unidades clí-nicas de pacientes crónicos; en Pediatría, seconcentran en UCI neonatal y pediátrica, pacien-tes con trasplante de órganos sólidos.

Son factores de riesgo para la adquisición deEnterobacteriaceas productoras de BLEE: enfer-medades severas, hospitalización prolongada, per-manencia prolongada en UCI, procedimientosinvasores, presencia de catéteres intravasculares,nutrición parenteral total, ventilación mecánica,catéteres urinarios, gastrostomía, yeyunostomíao uso de sonda nasogástrica, edades extremas dela vida, hemodiálisis, úlceras de decúbito, desnu-trición y bajo peso de nacimiento.

Se reconocen como reservorios y vectores: lacolonización de las manos del personal de salud,termómetros, geles de ultrasonografía, catéter deoxigenación, el jabón.

Terapia de bacterias productoras deβββββ-lactamasas de espectro extendido

*Unidad de Infectología, Servicio de Medicina Hospital Barros Luco-TrudeauE-mail: hamburgo@vtr.net

Rev Chil Infect 2003; 20 (Supl 1): S24 - S27

Treatment of extended spectrum betalactamases producing bacteria

We analyze the epidemiological features related to extended spectrum ß-lactamases producingEnterobacteriaceae and their therapeutic alternatives; the usefulness of cefepime, aminoglycosides,quinolones, ß-lactam-ß-lactamase inhibitors and carbapenems are discussed. Carbapenems representthe first choice treatment for serious infections caused by these multiresistant bacteria.

Key words: Extended specrum beta lactamases; Enteobacteriaceas; Treatment; Carbapenems;Cefepime

RICARDO MORALES I *

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Terapia de bacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendido - R. Morales I.

¿Cuáles son los antibióticos que seleccionanbacterias productoras de BLEE? Se describen lascefalosporinas de espectro ampliado, aztreonam,fluoroquinolonas, cotrimoxazol, aminoglucósidosy metronidazol.

Para el control de infecciones causadas porcepas con BLEE, deben ser enfatizadas paraevitar su diseminación, el lavado de manos, elaislamiento de contacto, la decontaminación ha-bitual del ambiente, el uso de instrumental exclu-sivo, la individualización de los pacientes, políti-cas de reingreso de pacientes, desarrollar y con-trolar el cumplimiento de protocolos de uso deantimicrobianos, efectuar focus en cefalosporinasde amplio espectro, principal antibacteriano acontrolar en presencia de brotes (policlonales), yfinalmente el oportuno switch de terapia empíricapara infecciones severas, a otra clase deantimicrobianos.

Terapia antimicrobiana contra las BLEE:Alternativas

• Inhibidores de β-lactamasas: Existen reco-mendaciones diversas en cuanto al reportede susceptibilidad a piperacilina/tazobactamampicilina/sulbactam y amoxicilina/ácidoclavulánico. Hay comunicaciones de trata-miento exitoso de infecciones causadas porbacterias productoras de BLEE pero la sus-ceptibilidad in vivo puede ser enzima-especí-fica. Así, BLEE derivadas de TEM son mássusceptibles a piperacilina/tazobactam que lasderivadas de SHV. Su actividad esta influ-enciada por el efecto inoculo, regímenes deadministración del fármaco y el aumento decepas con mutaciones en porinas.Existe una limitada experiencia clínica paratratamiento de infecciones serias. Estos agen-tes podrían ser considerados como alternati-va terapéutica.

• Quinolonas: Alternativas atractiva de trata-miento pero ya se reporta un aumento deasociación entre BLEE y resistencia aquinolonas, que es usualmente cromosomal.Han sido documentada la resistencia plasmidialcon β-lactamasas tipo Amp C, sumado a unaalteración en porinas.

• Aminoglucósidos: Merece consideracionessimilares a quinolonas.Las BLEE no tienen efecto intrínseco en suactividad, pero la resistencia a aminoglu-cósidos puede co-transferirse con BLEE a

través de plasmidios. Los aminoglucósidosno son una alternativa terapéutica apropiadacomo monoterapia.

• Cefamicinas: Cefamicinas (cefoxitina ycefotetan) son estructuralmente más esta-bles a la hidrólisis por BLEE, muchas bacte-rias son susceptibles in vitro. La informa-ción de tratamiento de infecciones gravescon cefamicinas es muy limitada y hay re-portes de fracaso clínico debidos a la emer-gencia de resistencia intratratamiento por eldesarrollo de mutación en porinas.Se ha observado un aumento de cepas queexpresan múltiples β-lactamasas Amp C queoriginan resistencia a este grupo.

• Oximino β-lactámicos: El dilema de cefepime.Cefepime es activo contra muchas cepasproductoras de BLEE, particularmente deenzimas derivadas de SHV. Sin embargo, lasusceptibilidad disminuye con el aumento delinoculo en test de susceptibilidad in vitro yen modelos in vivo. Este es el llamado efectoinoculo: aumento en 8 veces la CIM conmayor inóculo bacteriano; ha sido observadoen cefepime y cefotaxima, es menos impor-tante en carbapenems, y de trascendenciaintermedia en piperacilina/tazobactam.Existe un reporte nacional de 75 cepas de K.pneumoniae productoras de BLEE 2,6% re-sistente, y 12 cepas de E. coli 25% resisten-te.El resultado clínico es bueno cuando el sitiode infección es urinario (alcanza mayoresconcentraciones locales) ¿Está indicado eninfecciones severas?Mantiene mejor actividad que piperacilina/tazobactam (en un análisis farmococinético-farmacodinámico). Se ha conocido de fallasclínicas en reportes bacteriológicos que loinformaban como sensible (bacteriemia porK. pneumoniae).No debe indicarse como primera línea eninfecciones graves por bacterias producto-ras de BLEE, y si se usa, la dosis debe sermayor o igual a 2 grs cada 12 hrs y encombinación con otro agente activo(aminoglucósidos o fluoroquinolonas).

• Carbapenems: Representan la terapia de elec-ción en bacterias productoras de BLEE(imipenem-meropenem). Son resistentes a lahidrólisis y tienen excelente actividad in vitro.Diversos estudios clínicos avalan su uso;Meyer et al exhiben una mejor sobrevida de

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los pacientes tratados con imipenem duranteun brote de K. pneumoniae productora deBLEE. Se ha descrito mecanismos de resis-tencia por carbapenemasas mediadas porplasmidios, metalo β-lactamasas y proteasasde espectro extendido; afortunadamente soninfrecuentes. Resistencia debido a alteracio-nes en las porinas ha sido observada encepas de K. pneumoniae. Debe tenerse espe-cial precaución en la prescripción decarbapenems por la aparición de Acinetobacterspp resistente, Stenotrophomonas maltophiliao Pseudomonas spp.

• Nuevas alternativas terapéuticas: Ertapenemy faropenem tienen excelente actividad con-tra bacterias productoras de BLEE (K.pneumoniae, E. coli, etc) y cefalosporinasasAmp C. Tienen la ventaja farmacocinética deuna vida media larga que permite indicar unadosis diaria.

Conclusiones

La habilidad para tratar exitosamente infeccio-nes por microorganismos resistentes requiere deun enfoque multifactorial combinado con investi-gación continua y el desarrollo de nuevosantibacterianos, el uso prudente de losantimicrobianos existentes, manteniendo el énfa-sis en las medidas de control de infecciones.

Resumen

Se analizan aspectos epidemiológicos deEnterobacteriaceas productoras de b-lactamasasde espectro expandido y alternativas terapéuti-cas; dentro de éstas se discute el rol de cefepime,aminoglucósidos, quinolonas, b lactámicos com-binados con inhibidores de b -lactamasas ycarbapenems. Estos últimos constituyen la elec-ción en la terapia de infecciones graves causadaspor estas bacterias multiresistentes.

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