L'asma è una malattiainfiammatoria cronica delle vieaeree (bronchi) nella qualegiocano un ruolo importantenumerose cellule, in particolaremastociti, eosinofili e linfociti T.

Nei soggetti predisposti questainfiammazione provoca episodiricorrenti di respirorespiro sibilantesibilante ericorrenti di respirorespiro sibilantesibilante efischiante,fischiante, difficoltàdifficoltà respiratoria,respiratoria,sensosenso didi costrizionecostrizione toracicatoracica eetossetosse.. Tali episodi si presentanogeneralmente "a"a crisi"crisi" lasciandoperiodi di relativo benessere frauna crisi e l'altra.

(sulfur dioxide)

airway hyperresponsiveness

Sintomi Sintomi notturni FEV1 o PEF

STEP 4Grave Persistente

STEP 3

Continui

Attività fisica limitata

Frequenti

> 1 volta

FEV1 £ 60% predetto

Variabilità PEF> 30%

FEV1 60 - 80% predetto

CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀ

Caratteristiche cliniche in assenza di terapia

Classificazione di Gravità prima dell’inizio del trattamento

STEP 3Moderato Persistente

STEP 2Lieve Persistente

STEP 1Intermittente

QuotidianiAttacchi che limitanoL’attività

> 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno

< 1 volta/settimana

> 1 volta

Alla settimana

> 2 volte al mese

≤ ≤ ≤ ≤ 2 volte al mese

FEV1 60 - 80% predetto

Variabilità PEF > 30%

FEV1 ³ 80% predetto

Variabilità PEF 20-30%

FEV1 ³ 80% predetto

Variabilita PEF < 20%

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4

FEV 1 rappresenta il volume di espirazione massima al primo secondo: pervietà delle vie aeree

PEF rappresenta picco di flusso espiratorio

GlucocorticosteroidiGlucocorticosteroidi

ßß22--agonistiagonisti

MetilxantineMetilxantine

AnticolinergiciAnticolinergici

AntagonistiAntagonisti recettorialirecettoriali deidei leucotrienileucotrieni

Terapiafarmacologica

AntagonistiAntagonisti recettorialirecettoriali deidei leucotrienileucotrieni

CromoniCromoni

AntiAnti--IgEIgE ((omalizumabomalizumab))

L’uso dei beta2-agonisti long acting non associati ai corticosteroidi inalatoriè controindicato per il rischio di gravi riacutizzazioni.

* (FDA annoncement on LABAS, 18 feb 2010 e raccomandazione AIFA 2011)

IMPORTANZA DELLA VIA DISOMMINISTRAZIONE

Poiche’ la fisiopatologia dell’asma sembra coinvolgere solo il tratto respiratorio, ci sono considerevoli vantaggi teorici somministrando i farmaci per via inalatoria

>10 µm: prime vie aeree

>1-5 µm: piccole vie aeree (più efficaci)

<0,5 µm: alveoli

GLUCOCORTICOIDIGLUCOCORTICOIDITerapia cronicadi “controllo” (aerosol). Sono il presidio terapeutico di elezione nel trattamento dell’asma

Provocano riduzione della reattività bronchiale, aumento del calibro delle vie aereee riduzione della frequenza delle riacutizzazioni

Inibizione della componente infiammatoria a livello della mucosaInibizione della componente infiammatoria a livello della mucosa

Importanti effetti collaterali (assorbimento sistemico)

Il dosaggio e la durata del trattamento non possono essere standardizzati,ma vanno adeguati alla gravità della forma ed al tipo di steroide utilizzato

Glucocorticoidi per via inalatoria

GLUCOCORTICOIDIGLUCOCORTICOIDI

Beclometasone(Becotide; Clenil; Prontinal)

Budenoside(Aircort; Pulmist)

Fluticasone(Flixotide; Fluspiral)

Flunisolide(Aerflu; Careflu; Assolid)Flunisolide(Aerflu; Careflu; Assolid)

Glucocorticoidi, somministrati tramite aerosol, sono in grado di raggiungere le vie aeree con il minimo assorbimento sistemico

Glucocorticoidi sistemici

Metilprednisolone (Urbason)

Sono usati negli attacchi di asma grave e nella profilassi dell’asma di 4°livello e nelle emergenze

Devono essere somministrati per il tempo più breve possibile e sostituiti rapidamente con i Glucocorticoidi per via inalatoria

effetti collaterali !!

Metilprednisolone (Urbason)

Desametasone (Decadron, Soldesam)

Prednisone (Deltacortene)

Idrocortisone (Flebocortid)

AGONISTI DEL RECETTORE ß2-ADRENERGICOAGONISTI DEL RECETTORE ß2-ADRENERGICO

Determinano rilasciamento della muscolatura liscia delle vieaeree con conseguente dilatazione bronchiale mediante un’azionediretta sui recettori ß2-adrenergici

Inibiscono il rilascio di alcuni mediatori dell’infiammazione

Possonoaumentarel’eliminazionedelmucoPossonoaumentarel’eliminazionedelmuco

Attivano una Attivano una conduttanza al conduttanza al K+K+ sulle sulle cellule muscolari che cellule muscolari che

porta ad porta ad iperpolarizzazioneiperpolarizzazione e e

rilassamento.rilassamento.

β2-AGONISTI

Tale enzima fosforila la chinasi della catena leggera della miosina inattivandola

AGONISTI DEL RECETTORE ß2-ADRENERGICOAGONISTI DEL RECETTORE ß2-ADRENERGICO

Agenti ad attività breve Agenti ad azione prolungata

SALBUTAMOLO

TERBUTALINA

SALMETEROLO

FORMOTEROLOTERBUTALINA FORMOTEROLO

Broncodilatazione massima: entro 30 minuti. L’effetto

comincia gia’ da 1 a 5 min dopo la somministrazione

Durata di azione: 4-6 ore

- Al bisogno

Nonvengono utilizzati al bisogno

Durata di azione: 12 ore

2 volte al giorno come terapia aggiuntiva ai glucocorticoidi

Effetti collaterali deiβ 2 Agonisti

Tremori (effetto diretto sulla muscolatura scheletrica

Tachicardia (effetto diretto sui β 2 atriali, effetto riflesso dallavasodilatazioneperifericavia β 2 recettori)vasodilatazioneperifericavia β 2 recettori)

Ipopotassiemia (effetto direttoβ2 sull’ uptake of K+ nella muscolaturascheletrica)

Agitazione

Goodman &Gilman 12° Eds.

ß2-recetore

corticosteroide β2-agonista

Interazione sinergica tra broncodilataotre e corticosteroide

Recettore per i

corticosteroidi

Il legame tra corticosteroide e recettore potenzia l’affinità recettoriale verso i broncodilatatori

A sua volta, il legame traβ2-agonista e recettore facilita il legame tra steroide e recettore

Effetto antinfiammatorio Broncodilatazione

Aliflus®; Seretide®Salmeterolo + fluticasone

XANTINE

Principio attivo Nome Commerciale

Via orale Via parenterale

Via rettale

Aminofillina Tefamin Aminomal Euphyllina

cnf 200 mg cnf 200 mg

f240 mg ev, f240-450 mg im f240 mg ev, f350 mg im

supp 360 mg supp 350 mg

Teofillina anidra (rilascio prolungato)

Frivent

cp 400-600 mg

TeofillinaInibisce la fosfodiesterasi↑ AMPc ↓ Ca++

Antagonismo sul recettore A2B che media la degranulazione dei mastociti e la broncocostrizioneNon previene l’iperattività bronchiale

FARMACI XANTINICI

(rilascio prolungato) Unidur

cp 400-600 mg

Teofillina anidra (rilascio lento)

Theo-dur Theolair SR Euphyllina Teonova

cp 200-300 mg cp 250-350 mg cp 200-300 mg cnf 250 mg scir 100-200- 300 mg/5 ml

Teofillina anidra (elisir)

Tefamin elisir Aminomal-elisir

elisir 1.58% elisir 0.67% fialoidi 25 ml 0.67%

Teofillinato di lisina Paidomal cp 100 mg gocce 40 mg/ml

Trattamento dell’asma acuto per via endovenosaTrattamento a lungo termine (formulazione a lento r ilascio)

AC

ATP

AMPc

PDE

AMP

ββββ-agonisti+

TEOFILLINA-Tono bronchiale

BRONCODILATAZIONE

+

Sono inibitori poco selettivi per i vari sottotipi di PDE

Liberazione

mediatori

infiammazione

Autacoidi

endogeni

BRONCOCOSTRIZIONE

Acetilcolina + Adenosina+

Antagonisti

muscariniTEOFILLINA

INFIAMMAZIONE

Adenosina+

TEOFILLINA

TEOFILLINA

Azione inferiore agli agonisti ß2

Oggi farmaci di seconda scelta

FARMACI XANTINICI

Effetti collaterali: nervosismo e tremore, effetti stimolanti sul sistemanervoso, sul sistema cardiovascolare, effetto diuretico

Anticolinergici

Competono con l’aceticolina, bloccando il recettore muscarinico

L’effetto principale broncodilatatore è a livello delle vie aeree centrali dove sono distribuiti i recettori muscarinici M3 che determinano contrazione muscolare e secrezione ghiandolare

Sono utili in associazione ai β2 agonisti nel trattamento dell’asma acuto per una migliore broncodilatazione con minori effetti collaterali rispetto alla sola terapia con simpaticomimetico

ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICIANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI

IPRATROPIO BROMURO

Effetto principale nell’asma prodotta da stimoli irritanti e nell’asma allergica

Non ha effetto sulla fase tardiva di tipo infiammatorio

Somministrazione:preparati aerosol per via inalatoria (scarso assorbimento sistemico)

Effetto massimo:dopo 30 min

Durata d’azione:3-5 ore

In associazione con gli agonisti b2-adrenergici e con gli steroidi quando questi da soli non

sono in grado di controllare l’asma.

BPCO

Dato il loro scarso assorbimento gli effetti collaterali sono minimi:secchezza delle fauci↓ della quantità di espettorato

INIBITORI DEI LEUCOTRIENIINIBITORI DEI LEUCOTRIENI

INIBITORI DEI LEUCOTRIENIINIBITORI DEI LEUCOTRIENI

Zafirlukast (Accoleit®; Zafir®) Montelukast (Lukasm®; Montegen®): Antagonisti dei recettori dei leucotrieni (cys-LT 1)

Zileuton: Inibitore della 5-lipossigenasi (sintesi)

Prevengono l’asma indotta da acido acetilsalicilico

Inibiscono l’asma da sforzoInibiscono l’asma da sforzo

Riducono le risposte precoci e tardive agli allergeni inalati

Rilasciano le vie aeree nell’asma lieve

Somministrazione:orale; generalmente ben tollerati

Utilizzati come terapia aggiuntiva agli agonisti ß2 nell’asma da lievea moderata o per ridurre le dosi di steroidi.

Il loro ruolo nell’asma moderata non e’ stato ancora completamentestabilito

INIBITORI DEI LEUCOTRIENIINIBITORI DEI LEUCOTRIENI

Hanno effetti inferiori ai glucocorticoidi per via inalatoria, ma sonoaltrettanto efficaci nel diminuire la frequenza delle riacutizzazioni

CROMONICROMONI

Somministrati come aerosolSomministrati come aerosol

(cromoglicato sodico; nedocromil)

Bloccano i canali del Ca++ sui mastocitiInibiscono la fosfodiesterasi nei mastociti ↓↓↓↓ la chemiotassi dei neutrofili↓↓↓↓ l’attivazione degli eosinofili

Sono farmaci usati nella profilassi dell’asma lieve moderato nel trattamento

! Non tutti i soggetti asmatici rispondono alla terapia con cromoni e non èpossibile prevedere a quali pazienti il farmaco sarà di beneficio

Sono farmaci usati nella profilassi dell’asma lieve moderato nel trattamento a lungo termine in quanto prevengono il broncospasmo legato allo sforzo,

all’esposizione degli allergeni, all’aria fredda, all’istamina.Non hanno effetto sul tono della muscolatura liscia e sul broncospasmo in atto

Stepwise approach to asthma therapy according to the severity of asthma and ability to control symptoms.

ICS, inhaled corticosteroids; LABA, long-acting β2-agonist; OCS, oral corticosteroid.

ANTICORPI ANTI-Ig EOMALIZUMAB (Xolair® )

Anticorpo monoclonale sintetico (umanizzato)

Blocca il legame delle IgE ai recettori IgEad alta affinità (FcεRI) sui mastociti epreviene la loro attivazione.

Blocca il legame delle IgE ai recettori IgEa bassa affinità (FcεR1II) su altre celluleinfiammatorie inclusi I T e B linfociti ,macrofagi ed eosinofili, inibizioneinfiammazione cronica. Omalizumabriduce I livelli di IgE circolanti.

Omalizumab1 iniezione s.c. ogni 2-4 settimane; Cmax 7-8 gg; T1/2 26 gg

INDICAZIONI

Xolair è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni.

Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE(immunoglobulina E) mediata.

Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni)

Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV1 <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria.

Bambini (da 6 a <12 anni di età)

Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria.

ImmunoterapiaSomministrazione di vaccini iposensibilizzanti a dosi crescenti di

estratto allergenico

E’ da affiancare e non da sostituire alla farmacoterapia

Necessità di una diagnosi di certezza di allergiaNecessità di una diagnosi di certezza di allergia

Importante personalizzare schema di trattamento

Terapia prolungata per almeno 3 anni

Maggiore efficacia per graminacee e acari della polvere