Terapia medica dello

Scompenso Cardiaco:

i farmaci di oggi e di domani

Pietro Ameri

UO Clinica di Malattie dell’Apparato Cardiovascolare

IRCCS AOU San Martino - IST,

Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche

Università degli Studi di Genova

ACE-inibitori o antag. del recettore dell’AngII

β-bloccanti

antag. del recettore dei mineralcorticoidi

diuretici

ivabradina

digossina

nitrati

levosimendan

AHA guidelines. Circulation. 2013;128:e240-327.

ESC guidelines. Eur Heart J. 2012;33:1787-847.

FARMACI DI OGGI

SCOMPENSO CARDIACO CON FEVS RIDOTTA

Scompenso acuto

- alla dimissione

Scompenso

cronico

Scompenso cronico

con FEVS ≤45%

ACEi e/o

antag. AngII 77% 89,2% 92,2%

β-bloccante 71,8% 88,9% 92,7%

antag.

aldosterone 55,3% 59,3% 67%

Maggioni AP, et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1173-84.

Quanto sono usati gli inibitori neurormonali

nello scompenso cardiaco con FEVS ridotta?

Registro ESC di 211 Cardiologie, periodo censito maggio 2011 - aprile 2013.

12440 pazienti, dei quali 5039 (40,5%) ricoverati per scompenso cardiaco acuto e 7401

(59,5%) ambulatoriali con scompenso cardiaco cronico - di questi ultimi, 76,2% con FEVS

≤45%.

Scompenso acuto

- alla dimissione

Scompenso

cronico

Scompenso cronico

con FEVS ≤45%

ACEi e/o

antag. AngII 77% 89,2% 92,2%

β-bloccante 71,8% 88,9% 92,7%

antag.

aldosterone 55,3% 59,3% 67%

Maggioni AP, et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1173-84.

Quanto sono usati gli inibitori neurormonali

nello scompenso cardiaco con FEVS ridotta?

nel complesso, l’impiego degli inibitori neuroormonali è alto,

perlomeno nei pazienti ambulatoriali stabilizzati

esistono tuttavia categorie di soggetti nei quali queste terapie

sono sovente omesse

inoltre, la tempistica con cui gli inibitori neuroormonali sono

avviati è spesso non ideale.

NO-COPD

(N=5442)

COPD

(N=1533) P value

CLINICAL CHARACTERISTICS

Age, yrs 66±11 71±9 <0.0001

Male gender 76% 86% <0.0001

BMI, kg/m2 26.9±4.4 27.6±4.7 <0.0001

Heart rate, beats/min 72±13 75±14 <0.0001

Systolic blood pressure, mmHg 126±18 128±18 0.002

Diastolic blood pressure, mmHg 77±10 76±9 0.02

NYHA II 67% 51%

<0.0001 NYHA III 31% 44%

NYHA IV 2% 5%

HF CHARACTERISTICS

Ischaemic etiology 50% 50% 0.8

Left ventricular ejection fraction, % 33±8 34±9 0.002

Left ventricular ejection fraction >40% 9% 11% 0.002

LABS

Serum creatinine, mg/dL 1.2±0.5 1.3±0.5 <0.0001

MEDICATIONS AT RANDOMIZATION

ACE inhibitors / ARBs 94% 91% <0.0001

Beta-blockers 71% 44% <0.0001

Diuretic drugs 89% 93% <0.0001

Spironolactone 39% 40% 0.7

Canepa M, et al. Manoscritto in revisione.

Studio GISSI-HF.

710 prime visite effettuate presso l’Ambulatorio dello Scompenso dell’IRCCS AOU San

Martino - IST dall’1/01/2004 al 31/05/2015, per le quali fosse disponibile un valore di

creatininemia.

Modello 1 Modello 2

OR IC 95% OR IC 95%

Sesso maschile 1,576 1,045-2,376 1,588 1,060-2,378

Creatininemia 0,635 0,485-0,830 0,599 0,465-0,773

Anemia cronica 0,854 0,469-1,557 - -

Neoplasia 0,543 0,315-0,936 0,512 0,298-0,879

Eziologia ischemica 1,461 0,931-2,295 1,534 1,048-2,245

PAS 1,014 1,003-1,024 1,014 1,004-1,025

β-bloccante 1,608 1,036-2,497 1,544 1,005-2,373

Statina 1,079 0,069-1,694 - -

Amiodarone 1,876 1,008-3,494 - -

Allopurinolo 0,738 0,474-1,149

Allopurinolo - -

Ameri P, et al. Manoscritto in preparazione.

710 prime visite effettuate presso l’Ambulatorio dello Scompenso dell’IRCCS AOU San

Martino - IST dall’1/01/2004 al 31/05/2015, per le quali fosse disponibile un valore di

creatininemia.

Ameri P, et al. Manoscritto in preparazione.

Edner M, et al. Eur Heart J. 2015;36:2318-26.

Blocco del SRA nello scompenso cardiaco con FEVS

ridotta: a prescindere dalla funzione renale basale? Registro danese, 24283 pazienti con scompenso cardiaco e FEVS ≤39%, di cui

2410 con creatinina (Cr) >2,5 mg/dL o eGFR <30 mL/min/1.73m2

(66% in ACEi o antag. AngII vs. 93% in soggetti senza insufficienza renale severa)

o Iniziale peggioramento della funzione renale → maggiore

mortalità nel gruppo placebo (HR 1,4; IC95% 1,1-1,8), ma non

in quello assegnato a enalapril (HR 1,0; IC95% 0,8-1,3)

o Migliore sopravvivenza dei pazienti rimasti in terapia con

enalapril nonostante un peggioramento della funzione renale

(HR mortalità 0,66; IC95% 0,5-0,9).

Blocco del SRA nello scompenso cardiaco con FEVS

ridotta: a prescindere dalla risposta renale?

Trial SOLVD: 2569 pazienti con scompenso cardiaco con FEVS ≤35%, per il 90% NYHA II o

III, randomizzati a placebo o enalapril 2,5-20 mg/d (frequenza di β-bloccanti e risparmiatori

di potassio 7-8% e 9%, rispettivamente). Esclusione se Cr >2,5 mg/dL.

o D’altra parte, incidenza di aumento della Cr a >2,5 mg/dL

doppia con enalapril vs. placebo (1,9% vs. 0,5%; se pre-

esistente malattia renale cronica 4,3% vs. 1%).

Bowling CB, et al. Int J Cardiol. 2013;167:151-6.

Testani JM, et al. Circ Heart Fail. 2011;4:685-91.

Misurazione dell’Indice resistivo reNale nell’insufficienza carDiaca

cronIca Con frazione d’eiezione deprEssa: possibili implicazioni

per la terapia con ACE-inibitori [studio INDICE]

Come associare ivabradina e β-bloccanti?

Trial SHIFT: 2569 pazienti con scompenso cardiaco con FEVS ≤35%, NYHA II-III, ricoverati

per scompenso nei 12 mesi precedenti, ma stabili da almeno 4 settimane, con FC ≥70 bpm,

randomizzati a ivabradina fino a 7,5 mg b.i.d o placebo. Al basale: β-bloccanti nel 90%, ACEi

nel 79%.

Bocchi EA, et al Cardiology. 2015 ;131:218-24.

Swedberg K, et al. JACC. 2012;59:1938-45.

Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-85.

o meno ricoveri e morti per scompenso cardiaco (HR 0,74;

IC95% 0,66-0,83 e HR 0,74; IC95% 0,58-0,94) con ivabradina

o a prescindere dal tipo e dalla dose di β-bloccante

contemporaneamente assunto.

Secondo le linee guida delle maggiori Società Scientifiche, i

β-bloccanti devono essere progressivamente titolati sino alla dose

target dei grandi trials, o comunque fino alla dose massima

tollerata.

Questo approccio rende difficoltosa la contemporanea terapia con

ivabradina, sia essa iniziata in parallelo con quella β-bloccante o

successivamente.

Possiamo limitare la posologia dei β-bloccanti, in modo da

consentire l’aggiunta di ivabradina?

Tavazzi L, et al. Eur Heart J. 2013;34:2792-4.

Guglin M. Heart Fail Rev. 2013;18:517-28.

Trial SHIFT

Up-and-down di ivabradina e β-bloccanti

negli stessi trials dei β-bloccanti, il 22-53% dei partecipanti non ha

raggiunto la dose target

registro ESC 2011-2013: β-bloccanti in oltre il 90% dei pazienti con

scompenso cardiaco cronico e FEVS ≤45%, ma alla dose target

solo nel 17,5%

nello studio SHIFT solo il 56% dei pazienti in β-bloccante

assumeva almeno il 50% della dose target ed il 46% di questi la

dose target.

FARMACI DI OGGI

SCOMPENSO CARDIACO CON FEVS CONSERVATA

“No treatment has yet been shown, convincingly, to reduce

morbidity and mortality in patients with HFpEF.”

ESC guidelines. Eur J Heart Fail. 2012;14:803-69.

ACE-inibitori o antag. del recettore dell’AngII

β-bloccanti (nebivololo?)

antag. del recettore dei mineralcorticoidi

nitrati

diuretici

digossina

calcio-antagonisti non-diidropiridinici

sildenafil

antagonisti del recettore dell’endotelina

inibitori delle metalloproteinasi

FARMACI DI OGGI

SCOMPENSO CARDIACO CON FEVS CONSERVATA

Hoendermis ES, et al. Eur Heart J. 2015;36:2565-73.

52 pazienti con PAPm >25 mm/Hg, pressione

d’incuneamento polmonare >15 mm/Hg e FEVS

≥45%, randomizzati a sildenafil fino a 60 mg 3

volte/d o placebo per 12 settimane.

FARMACI DI DOMANI

sostanza P,

adrenomedullina,

altri peptidi vasoattivi

peptidi natriuretici

(ANP, BNP, CNP,

urodilatina)

SACUBITRIL / VALSARTAN (LCZ696)

Inibitore del recettore dell’Ang II e della neprilisina, endopeptidasi

responsabile della degradazione di peptidi natriuretici ed altri

peptidi vasoattivi.

Recentemente approvato dalla Food and Drug Administration per il

trattamento dello scompenso cardiaco cronico con FEVS ridotta

(Entresto®).

angiotensinogeno

Ang I

Ang II

recettore per Ang II

di tipo 1

nepri-

lisina

NYHA II-IV; FEVS ≤40%; BNP ≥150 pg/mL o NT-proBNP ≥600 pg/mL o, nel caso di ricovero

per scompenso cardiaco nell’ultimo anno, BNP ≥100 pg/mL o NT-proBNP ≥400 pg/mL; terapia

stabile da almeno 4 settimane

Esclusione se ipotensione sintomatica o PAS <100 mm/Hg allo screening o 95 mm/Hg alla

randomizzazione; eGFR <30 mL/min/1.73m2 o ridotto >25% tra screening e randomizzazione;

K >5,2 mmol/L allo screening o >5.4 mmol/L alla randomizzazione; storia di effetti collaterali

inaccettabili con ACEi o antag. AngII.

McMurray JJ et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062-73.

Sacubitril / valsartan vs. enalapril nell’insufficienza

cardiaca cronica con FEVS ridotta: PARADIGM-HF

Mediana follow-up 27 mesi

NTT = 21

LCZ696: maggior incidenza di ipotensione

sintomatica, ma meno interruzioni di

terapia per eventi avversi o disfunzione

renale

enalapril: maggior incidenza di tosse,

Cr ≥2,5 mg/dL e K >6 mmol/L

simile declino della funzione renale e

progressione a malattia renale end-stage

stessa incidenza di angioedema (9 e 10

casi, rispettivamente), mai grave

NTT = 32

Milton Packer, et al. Circulation. 2015;131:54-61.

Ulteriori benefici di LCZ696 vs. enalapril in PARADIGM-HF:

o più bassi punteggi basati sui sintomi

o ridotta necessità di intensificare la terapia medica

o meno accessi al DEA per scompenso cardiaco

o minor probabilità di ricovero per scompenso durante il primo mese

dalla randomizzazione

o ridotta probabilità di terapia intensiva, di trattamento con inotropi ev,

di assistenza meccanica o di trapianto.

Sacubitril / valsartan vs. valsartan nell’insufficienza

cardiaca cronica con FEVS preservata

Rispetto a valsartan, sono stati dimostrati per LCZ696:

o riduzione dei livelli di NT-proBNP a 12 settimane

o riduzione del volume atriale sinistro e della classe NYHA a 36 settimane

o minor declino dell’eGFR, ma aumento del rapporto albuminuria/

creatininuria

o a prescindere dalla pressione arteriosa, significativamente più bassa

con LCZ696 (9±15/5±11 vs. 3±17/2±12 mm/Hg).

È in corso un trial randomizzato per valutare l’effetto di LCZ696 vs. valsartan

sulla mortalità cardiovascolare ed i ricoveri per scompenso in pazienti con

insufficienza cardiaca e FEVS conservata (PARAGON-HF, NCT01920711).

Voors AA, et al. Eur J Heart Fail. 2015;17:510-7.

Jhund PS, et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:671-7.

Solomon SD, et al. Lancet. 2012;380:1387-95.

PARAMOUNT Studio di fase 2, ha confrontato LCZ696 e valsartan alla dose target di 200 mg b.i.d. e 160

mg b.i.d, rispettivamente, per 36 settimane in 301 pazienti con scompenso cardiaco, FEVS ≥45%, classe NYHA II–III, NT-proBNP >400 pg/mL e concomitante terapia diuretica.

CONCLUSIONI: OGGI

I farmaci a disposizione oggi - in particolare ACEi/antagonisti del

recettore dell’Ang II, β-bloccanti e antagonisti del recettore dei

mineralcorticoidi - permettono di rallentare significativamente la

storia naturale dello scompenso cardiaco cronico con FEVS ridotta.

Il loro utilizzo, tuttavia, è subottimale, specie per alcuni tipi di

paziente.

Devono essere compiuti ulteriori sforzi per potenziare l’utilizzo dei

farmaci con impatto sul decorso di malattia ed è possibile che per

raggiungere questo obiettivo sia necessario rivedere alcuni schemi

terapeutici.

Viceversa, ad oggi non esiste terapia medica sicuramente efficace

per lo scompenso cardiaco con FEVS conservata, il trattamento del

quale resta essenzialmente sintomatico o indiretto.

CONCLUSIONI: DOMANI

Grandi aspettative sono riposte sulla simultanea inibizione

dell’azione di neprisilina e AngII.

Molte altre terapie sono in corso di studio, alcune delle quali già in

fase 3. Quelle più avanti nella sperimentazione clinica vertono

sull’impiego di farmaci con dimostrata efficacia in altri contesti (es.

statine o stimolatori della guanilato ciclasi nello scompenso con

FEVS conservata) o sul miglioramento dell’assetto neuroormonale.

La terapia neuroormonale rappresenta anche il domani al momento

immaginabile per lo scompenso cardiaco acuto (ularitide,

serelaxina).

Nonostante la forte evidenza sperimentale che altri aspetti della

fisiopatologia dello scompenso cardiaco possono essere bersaglio

di nuovi farmaci, il futuro di terapie realmente innovative appare

ancora lontano.