Qual deve ser a nossa conduta com relação aos efeitos colaterais do tratamento?

RADIOTERAPIA

Erlon Gil 02/08/2013

Efeitos agudos vs crônicos

Agudos

Crônicos

Durante ou até poucas semanas após o tratamento

Meses ou anos após o tratamento

Tecidos com alto turnover (mucosa, pele) - α/β alto

Tecidos com baixo tunover α/β baixo

Usualmente transitório

Usualmente persistente e progressivo

- Importância da dose por fração

Principais toxicidades

Ingestão oral • Disfagia • Disgeusia • Trismo • Xerostomia • mucosite

Respiração e comunicação • Alteração neuromuscular • Edema de faringe/laringe • Alteração dentária

Radiodermite

P R E V E N Ç Ã O

E V O L U Ç Ã O

2D

Rapid Arc

Outros • Alteração carotidea • Alteração visual • Alteração auditiva • Doença da tireóide • osteoradionecrose

Mucosite

• Iniciação (1): formação de radicais livres resultam em quebras da fita de DNA • Resposta Primária (2-3): NF-kB, modulação dos genes produtores de citocinas pró-inflamatórias • Amplificação de sinal (4): colonização das bactérias orais levam a produção produção adicional de citocinas oca- sionando maior dano tecidual

• Apresentação inicial: reação eritematosa que evolui em ulcerações orais cobertas com pseudomembranas.

Mucosite

• Inicio na segunda semana de tratamento • Sintomas permanentes até 4 a 6 semana após o término do tratamento • > Taxa quando associado a quimioterapia concomitante • Relação com dose, fracionamento e local irradiado • Locais mais sensiveis: labios, palato mole, tonsilas, mucosa bucal, face lateral da lingua e soalho de boca • Fatores de risco: habitos (alcool, tabaco), mas condições de higiene bucal, redução da função salivar, DM, Hepatopatias • 2/3 apresentam mucosite severa e 1/3 não conseguem realizar o tratamento

Benzidamida - Anti inflamatorio não esteroidal com ação, analgesica, anestésica e antimicrobiana. - Estudo com 145 pacientes – benzidamina x placebo (33 x 18%) – taxa livre de ulceração

- Estudo de fase III falhou em confirmar esses resultados

- bochechos 6 x/dia (prevenção e tratamento)

“Miracle ou Magic Moutwash” - Agentes topicos anestesicos combinados (lidocaina 2%, Maalox, Benadryl xarope, com ou sem nistatina - Sem evidência apenas sintomático

Mucosite

Epstein JB et al; Cancer. 2001;92(4):875

- Fator de crescimento de queratinócitos – acelera a reepitelização

Mucosite - Palifermina

Henke M et al; J Clin Oncol. 2011;29(20):2815.

Le QT et al; J Clin Oncol. 2011;29(20):2808.

Mucosite - Laserterapia

Mucosite G3 e 4 (29% x 89%) Uso de opióide (7% x 21%) NPT (30% x 39%)

• Candidiase pode, precipitar ou exacerbar a mucosite oral • Tratamento com antifúngicos tópicos ou sistêmicos (nistatina, fluconazol) Imersão de próteses em solução com nistatina • Colonização por bacilos gram negativos relacionado com as condições de higiene oral e presença de infecção periodontal

• Mucosites mais severas

• Adequação do meio bucal antes da RDT, higiene oral

• AB sistêmico se necessário

Infecções Candida e Bactérias Gram negativa

Xerostomia

30%

65% 5%

• Redução quantitativa e qualitativa do fluxo salivar, com modificação do conteúdo proteico e deficiência da capacidade tampão • Inicia-se após 2 semanas de tratamento • Redução com dose cumulativa de 15Gy na parótida • Doses médias >24-26Gy na parótida resulta em dano permanente com redução da função em até 75%. • avaliação de dose nas outras glândulas, além da parótida é o caminho para a prevenção no tratamento • dano permanente pode ocasionar outras complicações (dentes, nutrição, etc)

Xerostomia - Amifostina

• tiofosfato orgânico que protege seletivamente os tecidos normais, sem proteger o tecido tumoral contra a citotoxicidade de radiações ionizantes • benefício da amifostina com RDT isolada. Com técnicas modernas (IMRT) esse benefício é incerto. Critério de elegibilidade com o mínimo de 75% das parótidas recebendo > 50Gy • 3 estudos pequenos sugerem redução na frequência e severidade da xerostomia, porém estudo randomizado com resultado negativo quando associado a QT • Inconveniência em relação a custos, infusão diária e efeitos colaterais (hipotensão, náuseas, vômitos e rash cutâneo). Menos efeitos com administração subcutânea

Buentzel J et al; Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64(3):684

Bardet E etal; J Clin Oncol. 2011;29(2):127

Xerostomia – Estimulantes substitutos

Agentes parasimpaticomiméticos:

• Pilocarpina: - afeta somente parênquima da glândula salivar não irradiada requer glândula residual para ser

efetiva (Valdez et al 1993) - Revisão de 9 estudos com benefício em torno de 50% dos pacientes com xerostomia - Muito efeito colateral, sem papel em prevenção

• Cevilemine: - Análogo de acetilcolina seletivo - Menos efeito colateral - Aumento do fluxo salivar não estimulado, sem diferença do fluxo estimulado

Outros: - acupuntura, saliva artificial, estimulantes gustatórios, tátil e não farmacológico

Sciubba JJ et al; SuportCare Cancer 2010

Chambers MS, et al; Red journal 2007

Sciubba JJ et al; Lancet Oncol 2006

Xerostomia – Prevenção IMRT

Nutting CM et al; Lancet Oncol. 2011;12(2):127

Kam MK et al; J Clin Oncol. 2007;25(31):4873

39 x 82%

Xerostomia – Transferência de submandibular

• Transferência da glândula submandibular para o espaço submentoniano fora do campo de radiação em pacientes selecionados • Estudo randomizado com 120 pacientes comparando pilorcapina x transferência, durante e após 3 meses do tratamento com ganho significativo no fluxo salivar e qualidade de vida

RTOG 0244

Jha N et al; Head Neck. 2009;31(2):234

Alteração dentária

• Câncer de cabeça e pescoço - associação com dentes em mal estado de conservação Risco de complicação : infecções e osteradionecrose

• doses baixas - 25Gy alteração da polpa com atrofia da camada odontoblástica e incapacidade de fabricar dentina • alteração da flora oral com significativo aumento na população de Streptococcus mutans, Actinomyces, Lactobacillus. • extração esta indicada em locais com dose ≥ 50Gy ou dentes sintomáticos e em mal estado • paciente sem dentes deve ser avaliado para pontas de raízes retidas, hiperplasia alveolar, manutenção da higiene.

• Uso de fluoreto e enxagues bucais a base de clorexidina, seguimento regular

Radiodermite

• RDT provoca dano na camada basal da epiderme→ resposta inflamatória com eritema e edema. Melanócitos migram para a superfície • Processo gradativo: hiperpigmentação → descamação seca → úmida → necrose

• Inicio após 2 a 3 semanas do tratamento com resolução em torno de 4 semanas Após o término • Agravado com tratamento concomitante (cisplatina , cetuximab)

Bonner JA et al; N Eng J Med 2006

Radiodermite

• Evitar exposição solar, produtos irritantes. • Lubrificação e proteção da pele – loções a base de água e aloe vera – promove alivio sintomático, não melhora a radiodermite. • Efeitos tardios: telangectasia, epilação, hipo/hiperpigmentação

Disgeusia

• Importante fator relacionado com o déficit nutricional e perda de peso • Fatores como mas condições de higiene oral, infecção, mucosite e xerostomia podem piorar o sintoma • Revisão sistemática demonstrou que pacientes tratados com QT, RDT ou QT/RDT apresentam disgeusia em 56%, 67% e 76% respectivamente • início a partir da 2ª semana RDT

• Recuperação do paladar 2 a 4 semanas após a reepitelização, retorno ao normal em torno de 1 ano após o tratamento • Estudos utilizando complemento com Zinco ou amifostina não demonstram benefício consistente.

Trismo

• Secundário à fibrose da musculatura mastigatória

• Incidência após 3 - 6 meses pós RDT

• Abertura da boca reduzida em 18% ( Dijkstra, 2004)

• A severidade é maior quando tratamento RT+QT ou maxilectomia

• Redução do trismo com IMRT (Hsinug et al, 2008)

• Abridores de boca dinâmicos: forma mais efetiva de tratamento com sessões de 30 minutos 3 x ao dia

Disfagia/Aspiração

• Causas: efeitos da irradiação, xerostomia, cirurgia, QT concomitante e efeito destrutivo do tumor primário • Metánalise (RTOG 9111, 9703, 9914) demonstrou dependência de SNG por mais de dois anos após o tratamento em > 10% dos pacientes e 27% de disfunção faringea. Idade e estádio T avançado, laringe/hipofaringe e esvaziamento cervical após RDT foram fatores preditivos • Uso de 2° via alimentar em casos muito sintomáticos. Gastrostomia profilática está relacionada a maior dependência por 1 ano e maior taxa de estenose esofágica.

Machtay et al; Jclin Oncol 2008

Chen AM et al; Red Journal2010

Disfagia/Aspiração

• Técnica e dose de RDT tem papel importante na incidência e severidade da disfagia

• Doses médias > 50Gy na laringe e musculatura constritora da faringe – relação com estenose e aspiração. • Proteção desses orgãos com IMRT melhoram a recuperação da disfagia e aspiração após o tratamento

Caglar HB; Red Journal 2008

Feng FY; J Clin Oncol 2010

Eisbruch A et al; Red journal 2004

Alteração carotídea

• AVC isquêmico pode ser uma complicação tardia da irradiação do pescoço • RR de 5,6 em pacientes <60 anos irradiados quando comparado a população geral, com risco acumulado em 15 anos de 12%. • Análise retrospectiva com USG doppler de 282 carótidas após 1 ano de tratamento em pacientes assintomáticos (>90% IMRT) - Risco estimado de estenose – 5% (1ano); 10% (2 anos); 24% (3 anos) - Risco de estenose de 21% com dose de 50Gy no pescoço, e 15% para 1 fator de Framingham

Dorresteijn LD; Jclin Oncol 2002

ASTRO 2011, abstract 149, oct 04

Conclusões

MUITO MELHOR QUE TRATAR É PREVENIR!!! IMRT em câncer de cabeça e pescoço é fundamental:

- Redução de xerostomia - Possibilidade de proteção da musculatura constritora da faringe - Proteção da tireoide – diminui a chance de hipotiroidismo - Melhora na qualidade de vida - Tratamento multidisciplinar

Qualidade de vida Xerostomia

Samson DJ, et al. Comparative Effectiveness and Safety of Radiotherapy Treatments for Head and Neck Cancer, Comparative Effectiveness Review No. 20